El Panel está formado por un grupo de clínicos expertos en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH y en el uso de los FAR. Estos profesionales han sido designados por la Junta Directiva de Gesida y la Secretaría del PNS y aceptado voluntariamente. Los miembros se han dividido en grupos formados por un redactor y dos consultores para actualizar cada capítulo de las recomendaciones. Tres miembros del panel actúan como coordinadores y uno como redactor general.

Para la actualización de estas guías cada redactor ha revisado los datos más relevantes de las publicaciones científicas (PubMed y Embase; idiomas: español, inglés y francés) o las comunicaciones de los congresos recientes de la materia. Con esta recopilación el redactor de cada grupo actualiza su capítulo y somete sus aportaciones a los consultores consensuándolas. Cada capítulo se remite a los coordinadores y finalmente se ensamblan en el documento en el que se resaltan en amarillo las novedades. El documento se consensúa en una reunión presencial de los coordinadores y redactores. Tras ello se expone durante un periodo de tiempo en la web de las entidades promotoras, para que los profesionales a los que va dirigido y quien esté interesado pueda sugerir matices o cambios que el Panel puede o no aceptar a posteriori.

La jerarquización de la evidencia está ligada a la solidez del diseño de cada estudio, y es esencial si sus resultados van a matizar una recomendación de práctica clínica. En este consenso la gradación de la evidencia se ha efectuado según una modificación de las recomendaciones de la IDSA5: nivel A, estudios aleatorizados y controlados; nivel B, estudios de cohortes o de casos y controles; y nivel C, estudios descriptivos u opinión de expertos.

Se debe recordar que los datos sobre TAR cambian frecuentemente, por lo que los lectores deben consultar con regularidad otras fuentes de información.

El número de linfocitos CD4 es el marcador principal de riesgo de progresión clínica de la infección VIH y necesidad de TAR. Un objetivo del TAR es la restauración inmunológica, y la forma más práctica de valorarlo es midiendo el incremento de los CD4, que es evidente en las primeras semanas de tratamiento12,20,21. Además del número de linfocitos CD4 se restaura la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria, pudiendo retirar las profilaxis de infecciones oportunistas20–23. Paralelamente al aumento de los linfocitos CD4 hay una disminución de los CD8 y otros marcadores de activación del sistema inmune20,22.

El aumento de la cifra de CD4 es lento, pero constante en el tiempo. No hay datos que definan cuál es la respuesta inmunológica adecuada. Se admite, según estudios de cinética celular, que durante el primer año debería existir un aumento mínimo de 50-100 CD4/μl24. No es raro observar una discordancia entre respuesta virológica e inmunológica: pacientes que mantienen una cifra de CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no detectable25–28. En esta situación puede existir carga viral detectable en tejido linfático por un TAR subóptimo27. Sin embargo, esta linfopenia puede deberse a otras causas como hipertensión portal, toxicidad farmacológica, etc. En este sentido se ha sugerido que en cirróticos se pueda usar el porcentaje de CD4 para la toma de decisiones29,30, aunque también en estos pacientes el número de CD4ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo31. Por otra parte, se ha comunicado la posibilidad de suspender la profilaxis frente a P. jiroveci en pacientes con < 200 CD4/μl si la CVP está suprimida, lo que orienta a que la supresión viral continuada debe ser necesaria para la reconstitución de la función inmune32.

En los pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3-6 meses y ante un hallazgo que oriente a tomar una decisión terapéutica, debe repetirse en 3-4 semanas33,34. Se aconseja la repetición del recuento de linfocitos CD4 antes de tomar la decisión de iniciar el TAR.

El objetivo del TAR es suprimir la replicación viral de modo rápido y duradero. La CVP desciende rápidamente (1-2 log10) al inicio del TAR y el nadir, que se alcanza a las 4-8 semanas, se correlaciona con la duración de la respuesta35–38. Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles < 50 copias/ ml39.

El objetivo de supresión de la CVP es llegar a una cifra inferior a 50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutaciones40,41, y la duración de la respuesta virológica es mucho mayor (frente a los que mantienen CVP entre 50 y 500 copias/ ml)36. En los pacientes con CVP controlada se ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel (blips)42 que vuelve espontáneamente a ser indetectable sin ningún cambio en el tratamiento. La patogenia de los blips no está clara, y se ha sugerido que la activación inmune por infecciones intercurrentes estimularía las células crónicamente infectadas (reservorios) con aparición transitoria de CVP43. La mayoría de estudios no relacionan los blips con fracaso virológico44–47, aunque un pequeño porcentaje pueden desarrollar fracaso virológico con aparición de mutaciones de resistencia48,49.

Los criterios de respuesta y fracaso virológicos son:

• 1.

  Respuesta virológica: descenso de la CVP >1 log a las 4 semanas de TAR y CVP <5 0 copias/ml a las 16-24 semanas.

• 2.

  Fracaso virológico: cualquiera de las siguientes situaciones: a) CVP detectable a las 24 semanas de TAR; o b) si tras alcanzar una CVP indetectable (< 50 copias/ ml), esta vuelve a ser detectable en dos determinaciones consecutivas.

Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TAR para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente la determinación se hará cada 3-6 meses. Si la medida de la CVP se efectúa tras un proceso viral intercurrente o vacunación puede haber brotes transitorios de la CVP50.

Las concentraciones plasmáticas de algunos FAR se correlacionan con su eficacia o toxicidad, por lo que se ha sugerido que la determinación de los niveles plasmáticos podría ser útil para optimizar su uso51.

Se conocen determinadas situaciones clínicas o factores que pueden inducir variaciones importantes en los niveles plasmáticos de los FAR, lo que justificaría su determinación52. Entre ellos están el sexo, edad, peso y superficie corporal, los niveles de alfa1-glucoproteína y variaciones en las isoformas del citocromo P450, las interacciones medicamentosas, el embarazo, la insuficiencia hepática o renal.

La monitorización de los niveles plasmáticos se limita a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos (NN) e inhibidores de la proteasa (IP), ya que la determinación de la forma activa de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (AN) (intracelular) presentan una variabilidad inter e intrapaciente tan amplia que dificulta su uso clínico.

El valor de los niveles de IP con respecto a su eficacia ha perdido vigencia desde que se utilizan potenciados, aunque ha aumentado su valor para reducir toxicidad. Los datos que relacionaban niveles plasmáticos de IP y eficacia se obtuvieron en los estudios de desarrollo donde se utilizaron en monoterapia53. Los estudios en regímenes de combinación han mostrado resultados dispares, variando según la línea de tratamiento (sin terapia previa frente a pretratados), fármacos acompañantes (otros IP o NN) o potenciación con ritonavir (RTV)54-60. En cuanto a toxicidad, se ha demostrado una relación entre niveles plasmáticos y algunos efectos secundarios, como alteraciones gastrointestinales, hipertrigliceridemia y parestesias (RTV), alteraciones renales (indinavir [IDV]), hepatotoxicidad (neviparina [NVP]), colesterol total y triglicéridos (lopinavir potenciado con ritonavir [LPV/r])61–65. Igualmente hay datos que sugieren que los pacientes que alcanzan concentraciones más elevadas de efavirenz (EFV) tienen mayor riesgo de síntomas neuropsiquiátricos66,67.

Las limitaciones del uso rutinario de niveles plasmáticos en la clínica diaria son múltiples, por una parte no existen estudios prospectivos que demuestren su utilidad en mejorar la eficacia y por otra, la ausencia de rangos terapéuticos asociados a respuesta terapéutica o la posibilidad de reducir reacciones adversas. Otra limitación es la no disponibilidad de la técnica en la mayoría de los laboratorios.

La tasa de mutación espontánea de los retrovirus se estima en un nucleótido por cada 104 o 105 nucleótidos y copia de la cadena del ARN68–70. Por otro lado, la vida media de los linfocitos CD4 infectados que replican activamente es de un día, y se estima que la vida media del virus en plasma es de 6 horas71-74. La conjunción de esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa y de la rápida renovación de la población viral produce un cúmulo de gran cantidad de variantes virales, que reciben el nombre de cuasi especies. El número de variantes genéticas distintas presentes en un momento dado en un individuo infectado se estima entre 5 x105 y 5 x1010.

Las mutaciones que confieren resistencia pueden existir en estas cuasi especies, pero representan una proporción mínima de la población viral hasta que se ve sometida a la presión selectiva del TAR73. Así pues, el tratamiento conllevará que las variantes resistentes se conviertan en población dominante al cabo de semanas o meses si no se suprime la replicación viral75-77.

No todas las mutaciones tienen la misma importancia. Para cada FAR existen unas llamadas “principales”, cuya presencia está estrechamente ligada a la aparición de resistencia y que reducen la eficiencia biológica del virus (fitness) y otras “secundarias” que, en menor medida, también contribuyen a la resistencia y que, en general, actúan modificando la capacidad replicativa viral.

Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas78. Las genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los distintos fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es < 20% de la población viral o la CVP es < 1.000 copias/ ml78, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. Las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TAR79 activo, ya que la población viral resistente será sustituida por otra sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presente los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia.

Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí78. Las técnicas genotípicas son más sencillas, rápidas y accesibles para la mayor parte de laboratorios y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenotípicas. Su mayor limitación estriba en la dificultad de establecer una correlación genotípica-fenotípica y, sobre todo, en las dificultades de interpretación para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del clínico de la influencia que tiene cada mutación detectada en la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, hayan sido utilizados o no. Existe una buena correlación entre las dos técnicas existentes en la actualidad, Virologic Phenosense y Virco Antivirogram80. Sus mayores desventajas son el coste, la disponibilidad limitada y la demora en la obtención de resultados. Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual81, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas técnicas. Ante un determinado genotipo el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación posterior (VircoType®) se añade información de predicción de la respuesta: proporción de pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de respuesta (puntos de corte clínicos). Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos80,81, sobre todo con los NN y menos con los AN. La correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados.

Numerosos trabajos han estudiado, en países desarrollados, la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda o crónica. Se sabe que la mayoría de las mutaciones puede detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado, llegando a superar el 10%82-84. En España en un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente se encontró que el 14% de las cepas tenía mutaciones primarias85, pero datos más recientes muestran una reducción de la prevalencia en los diagnósticos nuevos al 10%86,87. Y aún más recientemente, la prevalencia de transmisión de mutaciones de resistencia en población no tratada, en el periodo 2004-2008 en los nuevos diagnósticos de la cohorte prospectiva de adultos de la red de Sida (CoRIS), se ha estimado en el 8,4%88. Por ello se debe realizar una prueba genotípica en el momento del diagnóstico. Un estudio coste-eficacia relativo a la ventaja de efectuar la prueba genotípica a todos los pacientes con infección crónica antes de iniciar el TAR, ha demostrado que la misma es coste-eficaz a la hora de preservar fármacos y que, por tanto, debería incluirse en la práctica habitual89,90. Se debería considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TAR en caso de diferir este por la posibilidad de haber sufrido una reinfección.

En España una de las actividades de la plataforma de resistencias de la Red de SIDA ha sido el establecimiento de una base de datos de secuencias de pacientes en fracaso virológico, atendidos en numerosos centros hospitalarios españoles. Expertos de esta plataforma han elaborado un algoritmo de interpretación, que se actualiza anualmente, y que permite la predicción de la resistencia on line. Se puede acceder a dicho algoritmo a través de la página web de la Red de Investigación en sida.

Una de las principales limitaciones de los estudios de resistencias consiste en que, por el momento, no son capaces de detectar mutaciones que no representan más del 15-20% de la población viral. Aunque se han desarrollado algunas tecnologías (PCR alelo específica, secuenciación de genomas individuales, o secuenciación masiva de genomas únicos -UDS-) que permiten detectar mutaciones de resistencia en niveles de hasta el 0,1-1%, en la actualidad no están disponibles para su uso de rutina, y no se conoce con precisión la utilidad de la detección de estas poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genotípico convencional91-98.

Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por el VIH se ha evidenciado la relación entre aparición de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo, este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que es muy claro en los AN y NN, pero existen datos contradictorios con los IP con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de resistencias99. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular, ya que se han detectado la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras células. Se han descrito el MDRP-1 (glucoproteína-P) para los IP y la MDRP-4 para los AN100. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

Los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico comparan la eficacia del cambio de TAR cuando se realiza según las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual) con o sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa y/o la experiencia clínica de los médicos101-109. Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TAR de rescate frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico) se asociaba con un control virológico significativamente mayor a los 3 y 6 meses110. Estas diferencias no se observaron en los estudios que compararon los métodos fenotípicos frente al manejo estándar110. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real108,109. Se requieren pues más datos para aclarar el papel de las pruebas fenotípicas para guiar el TAR.

La reacción de hipersensibilidad (RHS) a abacavir (ABC) es un síndrome multiorgánico que se manifiesta con una combinación variable de fiebre, mialgias, síntomas respiratorios y gastrointestinales y un exantema de intensidad creciente, pudiendo ser fatal en caso de continuar con el fármaco o reintroducirlo. Suele aparecer durante las primeras 6 semanas de tratamiento, se presenta en el 5-8% de los pacientes que toman ABC y es la causa más frecuente de su discontinuación111. Se sabe que la RHS es más frecuente en la población blanca y se dispone de una prueba cutánea (parche) para su confirmación.

Estudios farmacogenéticos han identificado que la RHS ocurre en las personas portadoras del alelo HLA B*5701. En un ensayo (PREDICT) en el que los pacientes se aleatorizaron a comenzar TAR con ABC o comenzarlo sólo si el HLA*5701 era negativo, se valoró la RHS por datos clínicos que se confirmaron con una prueba cutánea (confirmación inmunológica). La prevalencia del HLA B*5701 en esta cohorte era del 5,6%. La genotipificación del HLA B*5701 redujo la incidencia de sospecha clínica de RHS (3,4 frente 7,8%) y la inmunológica (0 frente a 2,7%), siendo el valor predictivo negativo de esta prueba del 100%112. Se ha validado esta prueba en población negra confirmando los resultados113.

El ABC no debe utilizarse en personas portadoras del alelo HLA B*5701. Si el HLA B*5701 es negativo no se descarta la posibilidad de RHS y debe informarse y controlar a estos pacientes respecto a la RHS cuando se inicia tratamiento con ABC.

El VIH entra en la célula diana por un mecanismo que incluye el reconocimiento del receptor CD4, seguido de la unión a uno de los correceptores CCR5 o CXCR4 y a continuación se produce la fusión de las membranas con paso del ARN del VIH a la célula invadida. Los inhibidores del CCR5 (maraviroc [MVC], vicriviroc) son fármacos que bloquean este receptor impidiendo la entrada del VIH en la célula114.

Tras la infección por el VIH la mayoría de los pacientes albergan virus que usan el correceptor CCR5 (R5). Si no se inicia un tratamiento el virus evoluciona a cepas que, en mayor o menor proporción, utilizan el correceptor CXCR4 (X4), pudiendo encontrar igualmente cepas duales o mixtas (D/M) que pueden usar ambos correceptores. Este cambio se relaciona con un descenso de CD4 y aumento de la inmunodepresión, ya que se consideran más patogénicas115. En los pacientes multitratados con CVP detectable las cepas X4 o D/M son más prevalentes, pudiendo llegar a superar el 50% en caso de CD4 < 100 células/μl116,117.

Actualmente existe una técnica fenotípica para la detección del tropismo (TrofileTM, Monogram Biosciences, USA) que se realiza en un solo centro (California, EE.UU.) y que llega a detectar la población X4 o D/M cuya proporción supere el 0,3% en una CVP ≥ 1.000 copias/ ml (prueba ultrasensible)118. Este ensayo presenta limitaciones técnicas y logísticas que dificultan su utilización en la práctica clínica. Los ensayos genotípicos (secuenciación de la región V3) se presentan como una alternativa más económica, rápida y factible de desarrollar en cualquier laboratorio especializado de VIH que cuente con tecnología para realizar estudios genotípicos. Los primeros estudios de correlación entre métodos genotípicos y TrofileTM mostraron, en general, una baja sensibilidad de los primeros para la detección de variantes X4-trópicas119. Posteriormente, la introducción de mejoras en la interpretación de algunos algoritmos genotípicos y de estrategias de combinación de los mismos119–122, ha conseguido mejorar notablemente la sensibilidad de estos para detectar variantes X4-trópicas en comparación con el ensayo de TrofileTM. Recientemente, en un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos con MVC, MOTIVATE y MERIT, en pacientes pretratados y sin tratamiento previo respectivamente, se ha demostrado que las herramientas genotípicas y el ensayo de TrofileTM son comparables en la predicción de respuesta virológica a MVC123,124. Estos datos ponen de manifiesto la viabilidad de la utilización de métodos genotípicos para la determinación del tropismo viral en la práctica clínica, aunque el método genotípico no está homologado. En marzo de 2010 un grupo de investigadores nacionales, con experiencia en la determinación de tropismo viral, iniciaron una serie de reuniones que han culminado en la publicación de una revisión, en la que se detallan las recomendaciones que este grupo estima adecuadas para la determinación genotípica del tropismo en la práctica clínica125. Este grupo recomienda la determinación del tropismo del VIH en todos los pacientes que hayan fracasado a cualquier línea de tratamiento y vayan a iniciar un tratamiento de rescate. La información del tropismo (tropismo R5/ tropismo X4) debe de estar disponible rutinariamente junto con el estudio de resistencias a todos los antiretrovirales, con el fin de facilitar la selección del tratamiento de rescate más adecuado. En pacientes sin tratamiento previo sólo se recomienda valorar la determinación del tropismo cuando se va a iniciar el TAR en determinadas situaciones clínicas (resistencias primarias, toxicidad a fármacos de primera línea) en las que un fármaco antagonista del receptor CCR5 pueda considerarse una buena opción terapéutica. Entre las recomendaciones metodológicas se aconseja partir de un volumen de plasma ≥ 500μl, la realización de 3 RT-PCR o la realización de una única PCR si se incrementa posteriormente la sensibilidad de los algoritmos de interpretación. Geno2pheno y PSSM son considerados los algoritmos de interpretación más adecuados. En muestras con carga viral indetectable o inferior a 500 copias/ ml, la determinación del tropismo viral se puede realizar a partir de ADN proviral. En subtipos no-B la sensibilidad para detectar variantes X4-trópicas es menor que en subtipos B.

Se dispone de combinaciones de FAR que bloquean de forma duradera la replicación viral en plasma y tejido linfático permitiendo la restauración, al menos parcial, del sistema inmunológico6,11,188. En ediciones previas de estas guías se hacía énfasis en la influencia en el balance riesgo/ beneficio del TAR sobre la toxicidad a medio-largo plazo de los FAR, los problemas de adherencia, la aparición de resistencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida8. Aunque todos estos factores siguen siendo muy importantes, es justo reconocer que el número de opciones terapéuticas, la eficacia, la seguridad y la simplicidad de las combinaciones de antirretrovirales han aumentado marcadamente durante los últimos 5 años189. Además, debido fundamentalmente al uso de IP/ r, el riesgo de desarrollo de multirresistencia ha disminuido considerablemente.

Gracias al TAR se ha reducido drásticamente el riesgo de progresión y muerte de los pacientes con infección por el VIH. A pesar de todos estos avances la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH que recibe TAR está acortada con respecto a la de la población general190,191. Se ha comunicado que sólo los pacientes que han recibido TAR durante al menos 6 años y han alcanzado una cifra de CD4 > 500 células/ μl tienen una mortalidad similar a la población general192.

El aumento de la eficacia, seguridad y simplicidad del TAR, junto con el reconocimiento de que aún existe margen de mejora en el aumento de la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH ha vuelto a plantear el debate sobre un inicio más temprano del TAR.

La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH193,194.

Existe evidencia, basada en ensayos clínicos y estudios observacionales, que apoya el inicio del TAR en pacientes con linfocitos CD4 < 350 células/ μl. Sin embargo, y a pesar de sus limitaciones, existen estudios de cohortes observacionales, de pacientes tratados o no, que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TAR en personas con infección por el VIH asintomáticas.

El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TAR con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350 células/ μl. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 previa al inicio del TAR. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.

Hay datos muy limitados sobre la comparación de la mortalidad y/ o progresión a sida en pacientes que empiezan el TAR por encima o por debajo de 350 CD4/ μl.

En un análisis conjunto de varias cohortes que incluyó más de 21.000 pacientes, la progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TAR entre 251-350 CD4/μL (HR, 1,28, IC 95% entre 1,04 y 1,57) que los que lo empezaron entre 351-450. Igualmente en el primer grupo se observó una mayor mortalidad y aún mayor diferencia cuando se analizaba conjuntamente sida o muerte (HR 1,13; IC 95% entre 0,80 y 1,60)9

En la cohorte PISCIS de Cataluña y Baleares el riesgo de progresión a sida o muerte tras el inicio del TAR fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de CD4 ≥ 350 células/ μl que en los que empezaron entre 200-350 CD4/ μl (HR: 1,85; IC 95%: 1,03 a 3,33), o < 200 CD4/ μl (HR: 2,97; IC 95%: 1,91 a 4,63)10.

En un subanálisis de los pacientes con > 350 CD4/ μl del ensayo SMART, que no estaban recibiendo TAR al inicio del estudio, los aleatorizados a demorar el TAR hasta alcanzar la cifra de 250 CD4 /μl tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas y/ o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron el TAR inmediatamente con cifras de CD4 ≥ 350 células/ μl195.

Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con infección por el VIH asintomática en EE.UU. y Canadá (estudio NA-ACCORD), se estratificaron dichos pacientes en función del recuento de linfocitos CD4 (> 351 a 500 células/ μl o > 500 células/ μl) en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral. En cada grupo se comparó el riesgo relativo de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando el recuento de CD4 era superior a cualquiera de los dos puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que el recuento de CD4 cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó 8.362 pacientes, 2.084 (25%) que iniciaron el tratamiento entre 351 y 500 células/ μl y 6.278 (75%) que difirieron el tratamiento. Tras un ajuste por año de tratamiento, cohorte y características clínicas y demográficas se halló un incremento del riesgo de muerte del 69% comparando el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TAR diferido: 1,69; IC 95%: 1,26 a 2,26; p < 0,001). En un segundo análisis con 9.155 pacientes, 2.220 (24%) iniciaron TAR precozmente (> 500 células/ μl) y 6.935 (76%) difirieron el TAR. Se halló un incremento del riesgo relativo de muerte en el grupo de TAR diferido del 94% (RR: 1,94; IC 95%: 1,37 a 2,79; p <0,001)196.

Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, abierto, llevado a cabo en Haití, se incluyeron 816 pacientes mayores de 18 años a iniciar TAR (AZT + 3TC + EFV) entre 200 y 350 células CD4/ μl o diferirlo hasta dos semanas después del diagnóstico clínico de sida, o que su recuento de CD4 descendiera por debajo de 200 células/ ml. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino planeado, que mostró 6 muertes en el grupo de 200 a 350 células/ μl frente a 23 en el grupo de pacientes que difirieron el TAR. Además, en el grupo de TAR diferido se diagnosticaron el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato197.

En resumen, los estudios de cohortes sugieren que existe una relación progresiva entre la inmunodeficiencia y el riesgo de muerte y/ o progresión a sida. Comparado con los pacientes que empiezan el TAR con > 350 CD4/ μl, el riesgo de progresión está claramente aumentado en los pacientes que lo empiezan por debajo.

Recientemente los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmunosupresión y, por lo tanto, no prevenibles con el empleo de TAR. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida (todo tipo excepto sarcoma de Kaposi, linfoma no hodgkiniano y carcinoma cervical invasor).

Hay que resaltar que para los pacientes que empiezan TAR con más de 200 CD4/ μl la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH es tan frecuente como las definitorias de sida198. Por lo tanto, es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los dos tipos de complicaciones, y no sólo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TAR podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no-sida mediante el control del estado pro inflamatorio y la activación inmune que se asocian a la replicación viral persistente.

En la cohorte DAD199 y en la cohorte CASCADE200 se ha comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH a medida que aumenta la cifra de células CD4. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de CD4 mayor de 350 células/ μl.

En el ensayo clínico SMART201 la incidencia de enfermedades no relacionadas con sida aumentó significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TAR, cuando la cifra de CD4 era menor de 350 células/ μl. En el ensayo clínico FIRST198 también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida, siendo menor el riesgo en aquellos pacientes que mantuvieron la cifra de CD4 por encima de 350 células/ μl.

Varios estudios10,202,203 han demostrado que diversos subgrupos de pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad y/ o progresión a sida independientemente de la cifra de CD4 antes de iniciar el TAR. El uso de drogas por vía parenteral, la coinfección por virus de la hepatitis C, el sexo masculino y la edad avanzada se asocian a un mayor riesgo de progresión. Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar TAR, los estudios de cohortes sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55-60 años de edad204.

Se ha estudiado la relación de la proporción de CD4 al inicio del TAR en la supervivencia en un grupo de pacientes cuyos CD4 estaban entre 200 y 350 células/ μl. La supervivencia era más corta si la proporción era < 5% (HR: 4,46) o entre 5-14% (HR: 2,43) que si era ≥ 15% (p<0,01)205. Sin embargo, en la cohorte PISCIS la proporción de CD4 no fue un factor independiente asociado con el riesgo de progresión10.

Hay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TAR. La cohorte del Hospital Johns Hopkins y la cohorte ATHENA205,206, con un seguimiento de hasta 7 años después del inicio del TAR, sugieren que la posibilidad de alcanzar recuentos de CD4 normales depende del número inicial. En estas dos cohortes sólo los pacientes que iniciaron TAR con > 350 CD4 se aproximaron a la normalización cuantitativa; sin embargo los datos de Eurosida207 sugieren que se puede normalizar el número de CD4, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50 copias/ ml de forma prolongada.

Un argumento para diferir el TAR es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovirales. Hay pocos estudios actuales que hayan evaluado la incidencia de efectos adversos en función de la cifra de CD4 antes del inicio del TAR. Un estudio reciente sugiere que la incidencia de neuropatía periférica, anemia e insuficiencia renal no está aumentada en los pacientes que inician TAR con cifras de CD4 mayores de 350 células/ μl208. De hecho, la incidencia de neuropatía periférica, anemia, insuficiencia renal y lipodistrofia fue menor en los pacientes que iniciaron el TAR por encima de 350 CD4/ μl que en quienes empezaron entre 200 y 350 CD4/ μl.

Algunos expertos han sugerido que en parejas serodiscordantes que mantienen relaciones sexuales no protegidas, el tratamiento del miembro infectado, a fin de controlar la replicación viral (carga viral indetectable), puede constituir una indicación de TAR. En un metaanálisis reciente que incluyó 5.021 parejas heterosexuales y 461 eventos de trasmisión, la tasa global de transmisión para pacientes en TAR fue de 0,46 (IC 95%: 0,19 a 1,09) por 100 pacientes-año. La tasa de trasmisión desde un sujeto en TAR con CVP < 400 copias/ ml fue de 0 con un IC 97,5% superior de 1,27 por 100 personas-año, lo que equivale en estas parejas a un episodio de transmisión por 79 personas-año. Si el sujeto no tomaba TAR la tasa de transmisión era del 0,16 (IC 95%: 0,02 a 1,13) por 100 personas-año. No había suficientes datos para estratificar el riesgo de transmisión en función de la presencia de enfermedades de transmisión sexual (ETS), uso de condón o coito vaginal o anal209.

El tratamiento de elección de la infección por VIH en el momento actual consiste en una combinación de al menos tres fármacos que incluyan dos AN y un IP/ r o un NN (tabla 4). Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir CVP < 50 copias/ ml en > 70% de casos a las 48 semanas210.

Se consideran “pautas preferentes” las combinaciones avaladas por el mayor número de ensayos clínicos con eficacia y durabilidad óptimas, tolerancias aceptables y fáciles de usar. Otras pautas que han demostrado eficacia, pero con menor número de pacientes, menor duración de los estudios, mayor toxicidad o complejidad en su posología se han considerado “pautas alternativas”. Se dispone de múltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar. En este contexto este comité quiere destacar la importancia creciente del coste-efectividad de los FAR para establecer las pautas preferentes.

La elección de una u otra familia ofrece ciertas ventajas sobre otras: a) menos interacciones farmacocinéticas y mejor perfil metabólico con NN o inhibidor de la integrasa (IInt); b) mayor barrera genética de los IP/ r para el desarrollo de resistencias; y c) menor coste de los NN. El momento idóneo del uso de los NN es el primer tratamiento, ya que en pautas de rescate tienen menos actividad que otros componentes del régimen.

La ventaja principal de los IInt es su favorable perfil de seguridad, y sus desventajas son la menor experiencia y el precio.

En España están comercializados 6 AN: ZDV, didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, emtricitabina (FTC) y ABC. También se dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). A efectos prácticos, la abreviatura AN incluye también al TDF en esta guía. Las principales características de los AN se describen en tabla 54,211,212. Las combinaciones TDF + FTC, ABC + 3TC y ddI + 3TC pueden administrarse una vez al día; de ellas las dos primeras se presentan en un solo comprimido.

En una revisión de múltiples ensayos de ABC (9.639 pacientes, 7.485 personas-año de seguimiento) no se ha encontrado una asociación entre uso de este AN y riesgo de infarto de miocardio232.

La pauta TDF+FTC es más eficaz y tiene menos riesgo de lipoatrofia que la combinación ZDV+3TC. La combinación ABC+3TC tiene una eficacia similar a ZDV+3TC con menor riesgo de lipoatrofia, y ha demostrado la no inferioridad frente a la pauta TDF+3TC cuando ambas se administran con LPV/ r. Es posible que el riesgo de fracaso virológico sea mayor con la pauta ABC+3TC que con la pauta TDF+3TC en pacientes con CVP elevadas cuando ABC+3TC se administra con EFV o ATV/r. No se han realizado grandes estudios de la combinación TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero sí de TDF+FTC (con ATV/ r, fosamprenavir (FPV)/ r, LPV/ r, DRV/ r y SQV/ r). No existe experiencia de ensayos clínicos de la combinación ABC+3TC con NVP, pero sí con ATV/ r, LPV/ r, FPV/ r233–235.

La combinación ddI+3TC asociada a EFV no es inferior a ZDV+3TC+EFV221. No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia de la combinación ddI+3TC medida por DEXA. No existe experiencia de las combinaciones ddI+FTC con NVP ni con IP. La combinación d4T+3TC ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, pero produce más alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipodistrofia y neuropatía periférica que la combinación TDF+3TC.

En resumen, la elección final de la combinación de AN deberá individualizarse teniendo en cuenta las características del fármaco, la situación clínica y preferencias del paciente. Las pautas sencillas facilitan la adherencia. Estas incluyen FAR que se administran una vez al día (ABC, ddI, FTC, 3TC y TDF) con especial preferencia por las coformuladas en dosis fijas (TDF/ FTC o ABC/ 3TC).

Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios.

Existe una coformulación con la asociación ZDV+3TC+ABC que permite su administración en forma de un comprimido BID, pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia. Otros estudios comparan esta combinación con pautas que contienen IP o NN.

En España hay 3 NN comercializados: NVP, EFV y etravirina (ETR). Sus principales características se describen en la tabla 6211,212. Son inductores de algunas isoenzimas del citocromo P450, pudiendo interaccionar con otros fármacos. EFV se administra en pauta QD (1 comprimido de 600mg/día) y NVP se puede administrar tanto en pauta BID (200mg/ 12 horas) o QD (400 md/ d); durante los primeros 14 días se administra un comprimido al día. ETR se administra en BID (200mg/ 12 horas) o QD (400mg/ 24 horas). ETR no está aprobada por la European Medicines Agency (EMA) para tratamiento de inicio.

Se ha demostrado que pautas con EFV o NVP son más eficaces que pautas con 3 AN. Igualmente se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que con algunos IP (IDV, NFV, SQV/ r, APV/ r, LPV/ r). ATV/ r es no inferior a EFV. Sin embargo, no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que NVP sea más eficaz que un IP, pero sí no inferior a ATV/ r. Por último, la comparación entre los dos NN no ha permitido obtener conclusiones definitivas.

• 1.

  EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP >100.000 copias/ ml o muy inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4/ μl)259,260 y es capaz de suprimir la carga viral en el tejido linfático de forma similar a regímenes con IP261.

• 2.

  EFV está contraindicado en embarazadas (riesgo de teratogenicidad) y debería evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticonceptivos seguros. EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos síntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar máquinas pesadas. Asimismo, debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves.

• 3.

  EFV está disponible para su uso en coformulación junto a TDF + FTC en un único comprimido de administración una vez al día.

• 4.

  La NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre y síntomas pseudogripales. Se han descrito eventos hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas (contraindicada si las transaminasas están por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad). Los eventos hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento de mujeres con CD4 > 250 células/ μl (11 frente a 0,9%) o de hombres con CD4 > 400 células/ μl (6,3 frente a 1,2%). En pacientes que reciben metadona debe tenerse especial cuidado ya que, tanto EFV como NVP, suelen inducir su metabolismo y producir síndrome de abstinencia.

• 5.

  La NVP ha demostrado no inferioridad con respecto a ATV/ r, incluso con pacientes con CVP > 100.000 copias/ ml.

• 6.

  Existe muy escasa experiencia en cuanto a eficacia y tolerancia de la combinación ABC + 3TC + NVP. Tanto ABC como NVP pueden presentar reacción de hipersensibilidad.

En España se han comercializado 9 IP: SQV, IDV, RTV, NFV, FPV, LPV, ATV, tipranavir (TPV) y darunavir (DRV). TPV/ r está aprobado por la EMA solamente en pacientes pretratados. Sus principales características se muestran en la tabla 7. Los IP son inductores e inhibidores del citocromo P450 y frecuentemente pueden originar interacciones farmacocinéticas. La elección final del IP se basará en datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología y farmacocinética. LPV/ r se administra en comprimidos coformulados que no precisan refrigeración. Para el resto de IP/ r se recomienda mantener las cápsulas de RTV refrigeradas (la ficha técnica informa de que pueden permanecer hasta 30 días a temperatura no superior a 25°C).

Se entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV. El RTV tiene un potente efecto inhibidor del citocromo P450 que inhibe el metabolismo del segundo IP, mejorando su perfil farmacocinético y el cociente Cmín/CI50, reduciendo el riesgo de aparición de resistencias. Además al potenciar un IP se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de dosis y las restricciones dietéticas, lo que favorece la adherencia. La formulación de RTV disponible en España requiere condiciones especiales de conservación (nevera). Se ha aprobado la comercialización de RTV en una nueva presentación (comprimidos recubiertos con película) que no requiere las precauciones mencionadas. En la tabla 7 están las combinaciones más importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocinéticos.

Los estudios han demostrado que la administración de un IP (LPV, SQV, FPV, ATV, DRV) potenciado tiene ventajas de eficacia y barrera genética respecto a los IP no potenciados, y el principal inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos adversos.

Los inhibidores del correceptor CCR5 actúan bloqueando la entrada de VIH en la célula diana. Estos fármacos son activos solamente si el virus tiene tropismo R5.

MVC es el inhibidor del correceptor CCR5 que ha sido aprobado para tratamientos en pacientes pretratados con tropismo R5 (tabla 8).

Los inhibidores de la integrasa actúan alterando la integrasa viral que no pueden unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular (tabla 8).

La toxicidad inherente a los diversos AN ha llevado a la implementación de pautas que intenten ahorrar al paciente dicha toxicidad. Aunque en épocas anteriores algunos ensayos como el DMP 006 incluyeron pautas de TAR que incluían sólo un IP potenciado con un NN, e incluso ensayos recientes como el ACTG 5142 han incluido una pauta de LPV/ r+EFV. Dichas pautas presentaban una eficacia aceptable, pero en general se acompañaban de un exceso de toxicidad metabólica que las hacía desaconsejables. La aparición de los IInt, fármacos con una actividad metabólica prácticamente neutra, ha permitido retomar el diseño de pautas basadas en un IP/ r+IInt. Existen resultados preliminares de un estudio que ha evaluado la factibilidad de dicha combinación.

El estudio PROGRESS es un ensayo clínico, aleatorizado, multicéntrico e internacional que compara LPV/ r+RAL con LPV/ r+TDF/ FTC en 206 pacientes sin TAR previo. El objetivo primario de eficacia fue la consecución de una CVP < 50 copias/ ml a la semana 48 por ITT TLOVR. El margen de no inferioridad se estableció en el -20% y se estableció también que si se demostraba a ese respecto, se evaluaría la no inferioridad con respecto a un margen del -12%. El objetivo primario del estudio se consiguió en un 83,2% de los pacientes del grupo de LPV/ r+RAL y en el 84,8% del grupo de LPV/ r (diferencia -1,6%; IC 95%: -12,0 a -8,8). El grupo con RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo con TDF/ FTC (p<0,001). Los efectos adversos relacionados con el TAR que obligaron a interrumpirlo fueron del 2,0% en la rama de LPV/ r+RAL y del 1,9% en la de LPV/ r+TDF/ FTC278.

Varios ensayos clínicos han estudiado el momento idóneo de iniciar del TAR en pacientes con infecciones oportunistas diagnósticas de sida. El ACTG A5164279 incluyó a pacientes con infecciones oportunistas diferentes de la tuberculosis y demostró que el TAR precoz (administrado antes de las dos semanas del inicio del tratamiento del evento oportunista) redujo de forma significativa (49%) el riesgo de progresión clínica (nueva infección oportunista o muerte) con respecto a diferir el tratamiento antirretroviral (entre 30 y 270 días). Con respecto a la tuberculosis se conocen los resultados de dos ensayos clínicos efectuados en África. El ensayo clínico SAPIT280 demostró que el TAR debe iniciarse durante el tratamiento de la tuberculosis, ya que los pacientes que lo iniciaron después de haberlo finalizado tuvieron una mayor mortalidad (12,1 frente a 5,4 muertes por 100 pacientes-año). El ensayo clínico CAMELIA281 demostró en pacientes con tuberculosis que estaban muy inmunodeprimidos (mediana de linfocitos CD4 de 25 células/ μl) que el TAR precoz (administrado antes de las dos semanas del inicio del tratamiento de la tuberculosis) también redujo de forma significativa la mortalidad (8,3% frente a 13,8%) con respecto al inicio del TAR a partir de las 8 semanas de iniciado el tratamiento antituberculoso. En todos estos ensayos clínicos el TAR precoz se acompañó de una mayor incidencia del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI), pero sin mortalidad. Estos excelentes resultados del TAR precoz en pacientes con infecciones oportunistas no se han podido confirmar en la meningitis tuberculosa y criptocócica. Dos ensayos clínicos efectuados respectivamente en Vietnam y en Uganda demostraron que el TAR precoz no redujo la mortalidad de la meningitis tuberculosa282 y la aumentó en la meningitis criptocócica283. Se desconocen las causas, pero probablemente el peor manejo clínico de estas dos infecciones oportunistas en países pobres y el SIRI en un compartimento cerrado como el sistema nervioso central (SNC) podrían justificarlo.

Con respecto a las neoplasias asociadas al sida (SK, linfoma y carcinoma de cérvix) el TAR debe iniciarse de forma precoz evitando en lo posible en los pacientes que reciban quimioterapia la utilización de pautas con IP debido a que aumentan su toxicidad.

El fracaso del TAR se puede entender desde tres puntos de vista: virológico, inmunológico y clínico.

La incidencia de fracaso virológico, sus causas y el perfil de mutaciones de resistencia seleccionadas han cambiado desde el inicio de TAR paralelamente a los regímenes de TAR utilizados. Tras la introducción de los NN y los IP/ r, y la sustitución de los AN timidínicos se ha reducido sustancialmente no sólo la incidencia del fracaso al primer TAR, sino también el tipo de mutaciones emergentes con reducción de las TAM y las mutaciones en el gen de la proteasa189. La toxicidad fue inicialmente la causa más frecuente de fracaso terapéutico por retirada del tratamiento. Con los regímenes usados actualmente se ha reducido drásticamente la frecuencia de fracaso terapéutico y las tasas de fracaso virológico (definido como > 50 copias/ ml) en primeras líneas de tratamiento están entre el 20-40%, aunque al menos en una cuarta parte de ellos no se consigue amplificar el estudio de resistencias genotípico debido a la presencia de cargas virales bajas (< 500 copias/ ml)254,284.

En la época moderna se recomienda el uso de pautas de gran eficacia, sencillas y con escasa toxicidad, que combinan AN coformulados no timidínicos y NN, IP/ r o RAL.

Los sucesivos fracasos terapéuticos con acumulación de mutaciones de resistencias frente a diferentes familias de fármacos antirretrovirales limitan las posibilidades de éxito del TAR, obligan al uso de regímenes más caros y complejos y se asocian con y mayor incidencia de sida y muerte285.

Estos pueden clasificarse en 3 grupos según dependan del paciente, de los fármacos o del virus.

Entre los primeros el más importante es la adherencia al tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta terapéutica286-288. Si se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de resistencia debe valorarse la falta de adherencia como causa más probable. La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no detectables por las pruebas de detección de resistencia genotípicas convencionales, especialmente frente a fármacos de baja barrera genética (3TC/ FTC, NN de primera generación e inhibidores de la integrasa).

Entre los factores que dependen del fármaco se considera en primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de niveles en sangre por malabsorción o interacciones medicamentosas y los errores de dosificación.

Entre los factores que dependen del VIH el más importante es la resistencia a los FAR, que resulta de la interacción de la capacidad replicativa y diversidad del virus y la presión farmacológica. La resistencia a los FAR puede ser transmitida a otras personas, es variable según el área o colectivo de pacientes estudiados y método empleado. Las cifras de infección reciente por virus resistentes varían entre en un 7,7 y 19,2%289,290. Se estima que en nuestro medio entre el 9-12% de las infecciones recientes por VIH tienen mutaciones de resistencia85,88,291-293. Las mutaciones únicas que confieren con resistencia a NN, algunas de las que confieren resistencia a los IInt o determinadas mutaciones frente a AN comprometen la eficacia de los tratamientos de primera línea293. El uso de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las técnicas convencionales (véase más adelante) podría explicar algunos de los fracasos virológicos en pacientes que inician un TAR potencialmente eficaz94,95. Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP < 50 copias/ ml en el primer TAR el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad, y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción45,294.

El fenómeno de la inmigración obliga a valorar el origen de los pacientes con infección por el VIH en situación de fracaso virológico. El uso de NVP en dosis única como profilaxis de transmisión materno-infantil, el TAR poco potente, la escasa monitorización o problemas de distribución y almacenaje de los fármacos explican el aumento de incidencia de fracaso virológico en determinados países desfavorecidos295–297. Una elevada proporción de estos pacientes son portadores de VIH diferentes al subtipo B, y por lo tanto con patrones de mutaciones de resistencia potencialmente distintos. Existe una mayor predisposición a seleccionar la mutación K65R en el subtipo C298, y en general hay menos experiencia con FAR en subtipos no B299,300. Por otra parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infección por VIH-2 o infección dual por VIH-1 y VIH-2. EL VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposición a AN301.

La definición de fracaso virológico se ha indicado previamente. Ante un fracaso virológico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TAR lo antes posible para evitar el cúmulo de mutaciones y la elevación de la CVP, facilitando de este modo la respuesta al nuevo tratamiento.

Los blips son rebrotes o elevaciones transitorias de la CVP cerca del umbral de detección en pacientes en TAR y con CVP suprimida. En la mayoría de estudios los blips aislados no se asocian a mayor riesgo de fracaso44,46,47,302,303, aunque otros estudios sí que han relacionado los blips con riesgo de fracaso virológico42,49, e incluso se ha observado evolución genética y selección de resistencias en los blips frecuentes46,302. En un paciente con blips frecuentes debe evaluarse la potencia del TAR y la adherencia al tratamiento.

El fracaso inmunológico puede ir precedido de un fracaso virológico. Algunos pacientes con CVP indetectable presentan permanentemente un número bajo de CD, con mayor riesgo de morbimortalidad secundaria a sida304 y otros procesos. Esta situación, conocida como discordancia inmunológica, no está relacionada con insuficiente potencia del TAR. En estos casos no existe ninguna prueba que demuestre que un cambio de tratamiento consiga una mayor recuperación de células CD4, por lo que no se recomienda cambiar el TAR, salvo cuando incluya combinaciones que se asocian a descenso de CD4 (por ejemplo ZDV o TDF + ddI).

El fracaso clínico en un paciente en TAR, es decir, la aparición de eventos clínicos B o C, no siempre se asocia a fracaso virológico. Puede aparecer en los primeros meses de instauración del TAR en pacientes muy inmunodeprimidos, o relacionarse con fenómenos de restauración inmunológica pudiendo obligar a modificar el TAR305.

El objetivo terapéutico es conseguir de nuevo la supresión viral mantenida (< 50 copias/ ml). Para ello se debe instaurar un nuevo régimen con tres fármacos plenamente activos siempre que esto sea posible. No hay ningún dato respecto a pautas con sólo dos fármacos activos en TAR de rescate, a pesar de que potencialmente podrían ser suficientes en algunos escenarios de rescate precoz con escasa resistencia y siempre que incluyan un IP/ r activo. Cuando no pueda disponerse de tres fármacos activos se contará con otros que conserven la mayor actividad residual (estudio de resistencias) y con la mejor tolerancia posible.

No se debe retrasar el cambio de tratamiento. A partir de datos de los estudios TORO se han establecido 4 factores asociados a eficacia virológica del TAR de rescate: recuento de linfocitos CD4 ≥ 100 células/ μl (OR: 2,1; IC 95%: 1,5 a 3,1), CVP basal < 5 log10 (OR: 1,8; IC 95%: 1,2 a 2,6), haber recibido ≤ 10 FAR (OR: 2,4; IC 95%: 1,6 a 3,4) y disponer ≥ 2 fármacos activos en el nuevo TAR (OR: 2,3; IC 95%: 1,6 a 3,3)306. En todos los estudios de rescate se han identificado como factores de mala respuesta la CVP elevada (habitualmente definida como > 100.000 copias/ml) y las cifras bajas de células CD4307-316.

Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser útiles algunas estrategias como:

• 1.

  Facilitar la adherencia al TAR. La mala adherencia suele ser la causa de la mayoría de los fracasos virológicos. Antes de iniciar el TAR de rescate hay que identificar las causas de mala adherencia y se deben tomar medidas para corregirlas, pues en caso contrario se reproducirán tras el nuevo TAR de rescate. El nuevo tratamiento debe ser lo más cómodo y bien tolerado posible. En algunos grupos de pacientes con mala adherencia al TAR se debe procurar que el tratamiento sea directamente observado y basado en pautas QD317,318. Sin embargo, no hay datos que confirmen que la adherencia sea mejor con pautas de rescate QD que con pautas BID, por lo que nunca debe escogerse una pauta QD, si no es la óptima para esa situación de rescate, sólo para facilitar la adherencia.

• 2.

  Pruebas de resistencia. La realización de una prueba de resistencia genotípica o fenotípica en cada fracaso optimiza el nuevo tratamiento, aumenta su eficacia y mejora el pronóstico de los pacientes284,319,320. Los resultados más útiles se obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente se encuentra con el tratamiento que ha fracasado. En España se usa habitualmente el genotipo. En su interpretación debe tenerse en cuenta que las mutaciones detectadas están presentes con seguridad. Sin embargo, las no detectadas pueden encontrarse en poblaciones minoritarias (menores al 15% de la población viral total) y pueden no detectarse en el genotipo poblacional. Cuanto más tiempo transcurra desde la suspensión del TAR y la realización del genotipo más fácil es que desaparezcan las mutaciones, especialmente las que causan mayor deterioro en la fitness viral. En aquellos casos en los que se disponga de estudios genotípicos previos es muy importante valorar la suma de todos los genotipos (genotipo acumulado), que ha demostrado mejorar la eficacia en la elección del nuevo régimen antirretroviral88. En pacientes multitratados puede establecerse el índice de susceptibilidad fenotípica/genotípica (ISF/G) (número de fármacos activos según la prueba de resistencias genotípica o fenotípica) como predictor de respuesta al tratamiento321. Existen ciertas discordancias según el sistema en el que se realiza la interpretación de resistencias, lo que puede suponer una limitación en el uso del ISG en la práctica clínica. La concordancia mayor se observa en los NN (93%) y en los IP (84%), en cambio para los AN sólo es del 76%322.

• 3.

  Tropismo. Debe determinarse sistemáticamente el tropismo del VIH-1 en cada fracaso virológico, exceptuando los casos en que previamente ya se haya documentado la existencia de tropismo no R5. La determinación debe realizarse simultáneamente al genotipo estándar de la transcriptasa inversa, proteasa (e integrasa si procede).

• 4.

  Índice ponderado (score) de resistencia genotípica a IP. La interpretación de las pruebas genotípicas a IP depende del número, tipo y patrón de mutaciones seleccionadas. En la actualidad se han desarrollado índices ponderados (scores) que definen la sensibilidad a determinados IP (ATV/ r323, SQV/ r324, LPV/ r325, DRV/ r326 y TPV/ r327) y a la ETR (véase más adelante) basados en datos extraídos de estudios realizados en la vida real. Algunos algoritmos de interpretación, como el español de la RIS (véase más abajo) o el de REGA(http://regaweb.med.kuleuven.be/software/rega_algorithm), ponderan el peso de las mutaciones para todos los antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la integrasa. Estos scores marcan el “peso” de cada una de las mutaciones según el grado de resistencia (valores negativos) o de susceptibilidad o hipersusceptibilidad (valores positivos). Los scores puntúan cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un resultado de mayor o menor susceptibilidad al fármaco.

• 5.

  Cociente inhibitorio genotípico. El cociente inhibitorio genotípico (CIG) es la razón entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y el número de mutaciones relevantes en el gen de la proteasa. Se considera un marcador predictivo de respuesta a un IP a pesar de que todas las mutaciones cuentan por igual328-330. Otra aproximación es el coeficiente inhibitorio normalizado, que calcula la relación entre las concentraciones mínimas plasmáticas del fármaco y el número de veces por encima de la IC50 obtenido en el fenotipo viral331.

• 6.

  Pruebas de resistencia genotípicas con mayor sensibilidad. PCR alelo-específica, ensayo de ligación de oligonucleótidos, Ultradeep-sequencing o secuenciación de genomas individuales (SGI) (Single genome sequencing analysis). Son metodologías actualmente en investigación que permiten conocer el papel que desempeñan en el fracaso virológico las variantes virales minoritarias con mutaciones de resistencia (especialmente NN) y que están presentes antes del inicio del tratamiento, pero que no son detectadas por los genotipos poblacionales convencionales96,98. Las técnicas basadas en PCR tienen la mayor sensibilidad teórica para detectar variantes minoritarias puntuales, pero presentan bastantes limitaciones. Las técnicas ultrasensibles basadas en la secuenciación aumentan la sensibilidad de detección de mutaciones minoritarias y, al disponer de secuencias completas independientes, permite establecer nítidamente su asociación, realizar estudios filogenéticos más completos y estudiar la evolución en el tiempo de las diferentes poblaciones. Está bien establecido actualmente que las mutaciones minoritarias condicionan la respuesta a un TAR basado en NN de primera generación (NVP o EFV). Esto es debido a que la presencia de una sola mutación produce resistencia de alto nivel al fármaco. Es la única situación en que hasta ahora se ha podido demostrar el impacto clínico de las mutaciones minoritarias91-98,332. Es de esperar que acabe confirmándose asimismo el impacto de las mutaciones minoritarias frente a otros fármacos de baja barrera genética, especialmente los inhibidores de la integrasa y 3TC/ FTC. Asimismo, es posible que sean determinantes respecto a fármacos con mayor barrera genética en aquellas situaciones en que, existiendo ya alguna mutación que comporte una resistencia de nivel bajo/ intermedio, la detección de otras mutaciones (aunque por debajo del 15-20%) pueda comportar un incremento significativo de la resistencia, por ejemplo frente a ETR333. Contrariamente, la presencia de mutaciones minoritarias no tiene impacto en la respuesta a pautas basadas con IP/ r en pacientes sin tratamiento previo334.

• 7.

  Monitorización plasmática de fármacos. Poco útil en la actualidad en la optimización de un TAR de rescate debido a la existencia de datos clínicos muy sólidos con las pautas actuales de rescate, la variabilidad interindividual. En casos seleccionados puede ayudar a optimizar el tratamiento, mejorando así su eficacia (véase el apartado de farmacocinética)317,335,336.

Los ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (CVP < 50 copias/ ml). Los cambios precoces evitan la acumulación de mutaciones y permiten secuenciar FAR incluso dentro de cada familia. Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TAR de rescate, aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias y tropismo del VIH.

En el caso de pacientes que iniciarán el tratamiento con tres AN, la mutación más frecuente es la M184V241 con TAM si el esquema incluía AN timidínicos o la K65R (TDF) o L74V y Y115F (ABC) si el TAR incluía AN no timidínicos337–339.

Si el fracaso es con una pauta con 2AN y 1NN una única mutación (por ejemplo K103N) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP340. El patrón de mutaciones es ligeramente distinto según la pauta incluyera NVP (Y181C, K103N, G190A, K101E, A98G) o EFV (K103N, L100I, Y188L, G190A, K101E)341. El fracaso virológico se acompaña de otras mutaciones a AN (M184V, L74V o K65R) con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2 AN y 1 IP/ r342. Un cambio precoz evitaría la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometiera la eficacia de los NN de nueva generación. En este escenario la utilización de ETR puede estar comprometida según el patrón de mutaciones seleccionado, especialmente si existen ≥ 3 mutaciones frente a NN (véase más adelante)343. Aunque ha existido debate sobre si los fracasos a NVP seleccionan mayor resistencia frente a ETR que los fracasos a EFV, en el análisis con mayor poder estadístico realizado sobre un estudio aleatorizado (estudios DUET, con 599 pacientes tratados) los fracasos previos a NVP no se asociaron con peor respuesta a ETR que los fracasos a EFV307.

El uso de IP/ r en el primer TAR ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP y los fármacos acompañantes. Todos los IP/ r tienen una barrera genética elevada y, de hecho, sólo excepcionalmente aparecen mutaciones primarias o secundarias frente al IP en un primer fracaso virológico344. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere el cúmulo de varias mutaciones en el gen de la proteasa76. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no potenciado) que no presentan resistencias cruzadas (se consideran mutaciones específicas, signature mutations, de cada IP): D30N (NFV)106, I47A y L76V (LPV)345,346, G48V (SQV)347, I50L (ATV)348 o I50V (FPV y DRV349) y alguna de ellas puede, por el contrario, producir hipersusceptibilidad a otros IP: la 47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (> 100 veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV345; la 50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP, excepto ATV350, o la 50V causa resistencia a LPV, FPV y DRV e hipersusceptibilidad a TPV. La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado (Los Álamos [http://resdb.lanl.gov/Resist_DB/default.htm], Universidad de Stanford [http://hivdb6.stanford.edu/asi/deployed/hiv_central.pl?program=hivdb∾tion=showMutationForm] o la Plataforma de Resistencias de la RIS [http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2]). El rescate de un tratamiento a dos AN más un IP/ r debe realizarse con tres fármacos activos que pueden incluir NN, AN, IP/ r y otros de las nuevas familias. Si se pretende utilizar un IP, DRV/ r ha demostrado ser más eficaz que LPV/ r cuando existen mutaciones de resistencia frente a IP o no existen suficientes fármacos activos (ensayo TITAN, véase más adelante).

Con frecuencia, el fracaso virológico del primer tratamiento antirretroviral selecciona mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.)337 que obliga utilizar otros AN (AZT o d4T) en los tratamientos de segunda línea que inducen toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). En la práctica clínica lo usual es evitar el uso de estos análogos y utilizar fármacos de las nuevas familias en su lugar.

El tratamiento tras el fracaso de al menos dos líneas de TAR se ha denominado terapia de rescate avanzado. En esta situación la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las tres familias de FAR más utilizados: AN, NN e IP. Sin embargo, en los estudios genotípicos todavía existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH.

Existen numerosos ensayos clínicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos se han utilizado IP/ r o fármacos nuevos. Son estudios difícilmente comparables entre sí por la heterogeneidad de la población, tratamientos previos, criterios de eficacia, tiempo de seguimiento y tipo de terapia optimizada utilizada dependiendo de los fármacos disponibles comercialmente en la época de realización del estudio.

Con los fármacos disponibles actualmente debe perseguirse siempre la supresión virológica completa y duradera (< 50 copias/ ml) en todos los pacientes con fracaso virológico, por avanzado que sea. El fracaso virológico en el paciente multitratado no siempre conduce de forma rápida al fracaso inmunológico y progresión clínica25,385,386. De hecho, muchos pacientes continúan con recuentos de CD4 relativamente estables, y aproximadamente sólo un tercio experimenta un descenso387. Este último hecho se observa más frecuentemente cuando la CVP es elevada, habitualmente > 10.000-20.000 copias/ ml.

En un paciente en el que resulte imposible construir un TAR potencialmente eficaz con al menos dos fármacos activos más otros fármacos activos por problemas de resistencia, toxicidad, comorbilidad grave o problemas de adherencia o tolerancia, pueden plantearse otras opciones diferentes al tratamiento de rescate si la situación inmunitaria del paciente lo permite.

Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de mantener un tratamiento no supresor en caso infección avanzada multirresistente sin opciones de iniciar una pauta supresora388. En pacientes con un recuento de linfocitos CD4 < 50/ μl, el riesgo de desarrollar una enfermedad oportunista tipo sida era un 22% inferior si el paciente continuaba con el TAR, a pesar de presentar fracaso virológico respecto a los que lo suspendieron389. Esto se relaciona con la persistencia de una población viral VIH-1 con baja capacidad replicativa y probablemente menos lesiva.

El tratamiento de un paciente con escasas opciones terapéuticas puede ser un tratamiento no supresor. Deben ser tratamientos cómodos, poco tóxicos y que disminuyan la capacidad replicativa viral. No se recomienda continuar con pautas no supresoras que contengan IP, NN o IInt, ya que la acumulación de resistencias frente a estos fármacos dificultaría la eficacia de futuros fármacos de estas familias. Pautas con 2 o 3 AN, que incluyan 3TC o FTC, podrían resultar parcialmente eficaces en algunos pacientes, aunque obligaría a una monitorización frecuente del recuento de linfocitos CD4, y deben reemplazarse por un régimen de rescate supresor con tres fármacos activos en cuanto sea posible390.

La mutación M184V compromete la capacidad replicativa del VIH. Un ensayo que incluía pacientes multirresistentes con esta mutación, aleatorizados a continuar sólo con 3TC o a suspender el tratamiento, mostró en la semana 48 que el 69% (IC 95%: 51 a 83%) del grupo que interrumpió frente al 41% (IC 95%: 26 a 59%) de los que continuaron con 3TC presentaron un evento clínico o fracaso inmunológico. En los que recibían 3TC el fracaso fue más tardío (p=0,01) y el descenso de CD4, rebrote de CVP y aumento de capacidad replicativa fueron menores391. En función de estos estudios se propone que el tratamiento de pacientes con múltiples fracasos contenga 3TC o FTC para mantener en la población viral la mutación M184V y reducir su capacidad replicativa392. Sin embargo, este dato no se ha confirmado cuando se usan pautas de rescate supresoras que consiguen CVP indetectables.

Con las recomendaciones actuales sobre tratamiento antirretroviral, dos determinaciones sucesivas de CVP > 50 copias/ ml tras 6 meses de iniciado el TAR, o tras haber conseguido previamente una CVP < 50 copias/ ml, se considera fracaso virológico. En los ensayos clínicos realizados en pacientes sin tratamiento previo, como en los realizados en pacientes con fracasos virológicos, un número no desdeñable de pacientes consiguen un descenso significativo importante de la CVP (< 400 copias/ ml), pero no alcanzan la máxima supresión viral. Esta proporción se incrementa en pacientes con fracasos previos y acumulación de mutaciones de resistencia frente a diferentes FAR. Con frecuencia, los pacientes con replicación viral baja (RVB) y persistente del VIH, y que podemos definir como una CVP entre 50-500/ 1.000 copias/ ml, mantienen el número de linfocitos CD4. A pesar de que el tratamiento de elección es un régimen que consiga nuevamente la supresión mantenida por debajo de 50 copias/ ml, la ausencia o complejidad de otras alternativas terapéuticas, la conservación de la inmunidad y la dificultad de obtener resultados válidos con pruebas de resistencia genotípicas o determinación del tropismo viral por la baja viremia plasmática dificultan el manejo de estos pacientes. Si la pauta presenta una barrera genética elevada y el riesgo de selección de resistencias es muy bajo, puede en determinados casos mantenerse al paciente con el mismo tratamiento. En este escenario se han propuesto diferentes estrategias terapéuticas, aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en estudios prospectivos longitudinales y comparativos. Algunos autores han demostrado que la intensificación de la terapia podría conseguir de nuevo valores de CVP < 50 copias /ml393, aunque podría constituir un tratamiento subóptimo al añadir un solo fármaco activo nuevo, especialmente si se utilizan fármacos con barrera genética baja. Otra posibilidad consistiría en realizar pruebas más sensibles de resistencias genotípicas, que permiten detectar mutaciones a pesar de la CVP baja394,395. Si la pauta de tratamiento antirretroviral presenta una baja barrera genética es más prudente sustituirla, bajo criterio clínico, por otra con barrera genética elevada basada en un IP/ r, independientemente de que no se consiga demostrar la presencia de mutaciones. No está bien establecida cuál es la mejor actitud en pacientes con RVB, aunque se conoce que los pacientes con RVB pueden seleccionar nuevas mutaciones de resistencia, fracasos394,395 y contribuir a la diseminación de la infección a otras personas396. La tolerancia al tratamiento, la posibilidad de realizar pruebas de resistencia o tropismo viral, las alternativas disponibles y, sobre todo, la posibilidad de cambiar el TAR a un régimen que incluya al menos dos fármacos antirretrovirales plenamente activos, condicionan la actitud del clínico en este escenario clínico.

La interrupción del tratamiento en pacientes multirresistentes se planteó ante la hipótesis de que la reaparición de la cepa silvestre permitiría una mejor respuesta tras la reintroducción del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados para evaluar esta estrategia han evidenciado un descenso importante del número de CD4 durante la interrupción frente a los que continúan con TAR397,398.

Se entiende por simplificación del TAR el cambio de un esquema terapéutico que ha conseguido la supresión de la replicación viral por otro más sencillo que sigue manteniendo dicha supresión. Sus objetivos son mejorar la calidad de vida, facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos adversos.

Con la simplificación se consigue reducir el número de comprimidos o la frecuencia de tomas, aprovechar la comodidad de las coformulaciones, eliminar las restricciones alimentarias, mejorar los efectos secundarios y reducir o eliminar las interacciones.

Esta estrategia empezó a utilizarse con la aparición de los NN. La mayoría de los estudios de simplificación iniciales se efectuaron a partir de pautas con IP no potenciados. La potenciación con RTV de los IP fue el primer paso para elaborar regímenes terapéuticos que no presentan los problemas de complejidad y tolerancia de los IP iniciales. Los IP de segunda generación y las nuevas formulaciones de los antiguos, así como las coformulaciones y los fármacos de nuevas clases, han contribuido también a construir tratamientos sencillos.

En la actualidad la mayoría de pacientes inician tratamiento con combinaciones sencillas y con posterioridad, cuando estas fracasan, pasan a tratamientos más complejos. La simplificación ha sido una estrategia muy utilizada durante un periodo largo de tiempo, pero en la actualidad las pautas con tratamientos sencillos desde el principio son la práctica habitual, quedando pocos para simplificar.

Se puede simplificar el TAR reduciendo el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de tomas.

Los primeros estudios de simplificación del TAR tuvieron como objetivo la reducción del número de fármacos en lo que se denominó estrategia de inducción-mantenimiento, consistente en una primera fase de inducción con tres o cuatro antirretrovirales seguida del mantenimiento con menos de tres fármacos.

Esta estrategia se cuestionó por el fracaso de algunos ensayos iniciales. Algún estudio posterior no encontró diferencias en la proporción de pacientes con < 50 copias/ ml (79 frente a 77%) a las 48 semanas entre la rama de simplificación y la de mantenimiento del TAR inicial, las reacciones adversas fueron menos frecuentes en el grupo de simplificación (15 frente a 6%) y mejoró el perfil lipídico y la adherencia399.

Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV/ r tras un tiempo de inducción con triple terapia que incluye a este fármaco. El estudio OK04 incluyó a 205 pacientes con CVP indetectable durante al menos 6 meses (mediana de 28) que estaban tomando un TAR que incluía LPV/ r asociado a dos AN. Es un estudio aleatorizado, abierto, de no inferioridad que comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV/ r, considerando válida la reinducción con 2 AN si aparecía rebrote viral. A las 48 semanas el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y 94% respectivamente (diferencia: -4%; límite superior del IC 95% para la diferencia: 3,4%, cumpliendo el criterio de no inferioridad de la monoterapia con o sin reintroducción de los AN frente al tratamiento triple). El porcentaje de pacientes con CVP < 50 copias/ ml a las 48 semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p=0,31). Los episodios de viremia de bajo nivel, entre 50 y 500 copias/ ml, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia (4 frente a ninguno)400.

Con los pacientes de estos dos estudios se efectuó un análisis multivariante de los factores predictores de pérdida de respuesta virológica del grupo tratado con LPV/ r en monoterapia. El fracaso virológico se relacionó con falta de adherencia, niveles bajos de hemoglobina y nadir de CD4 < 100 células/ μl401.

En otro estudio de simplificación a monoterapia con LPV/ r la estrategia fue algo distinta. Se incluyeron 155 pacientes sin tratamiento previo a los que se aleatorizó 2:1 a iniciar tratamiento con ZDV/ 3TC junto con LPV/ r (n=104) o con EFV (n=51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento, y tras al menos 3 controles con CVP < 50 copias/ ml, los pacientes que tomaban LPV/ r pasaron a mantenimiento con LPV/ r en monoterapia. Considerando fracaso a cualquier viremia positiva, a las 96 semanas de seguimiento un 48% de los pacientes en tratamiento con LPV/ r y un 61% con EFV presentaban CVP < 50 copias/ ml (IC 95% de la diferencia: -29% a 4%; p=0,17). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos AN consiguieron de nuevo CVP < 50 copias/ ml, el 60% de pacientes en tratamiento con LPV/ r y el 63% con EFV respondieron al tratamiento (IC 95%: -19% a 13%; p=0,73). Se objetivaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia. En cuanto a la seguridad se observó lipoatrofia en el 5% del brazo de monoterapia, frente a un 34% del grupo de EFV. No se observaron diferencias en cuanto a la lipohipertrofia. Las alteraciones lipídicas grado 3-4 fueron más frecuentes en el grupo del LPV/ r402.

En estos dos estudios se pone de manifiesto la importancia del periodo durante el cual la CVP permanece indetectable previo al paso a monoterapia. Otros estudios como el KalMo confirman estos resultados403, pero en el caso del MOST404 tuvo que detenerse precozmente. Se trataba de un ensayo clínico en el que se incluía a pacientes con carga viral indetectable que se aleatorizaban a continuar con el mismo tratamiento o a pasar a monoterapia con LPV/ r. El objetivo primario era el fallo virológico en el SNC y/ o tracto genital. El fallo virológico a nivel sanguíneo se definió como la presencia de dos cargas virales consecutivas superiores a 400 células/ μl. Se incluyeron 60 pacientes; 6 pacientes de la rama de monoterapia presentaron fallo virológico, todos ellos con nadir de CD4 < 200 células/ μl y en las primeras 24 semanas de tratamiento. Además, 5 de ellos tenían CV elevada en el LCR y 4 sintomatología neurológica. Los autores concluyeron que esta es una estrategia que no se puede recomendar de forma general, y que hay que seleccionar a los pacientes de forma adecuada.

Esta misma estrategia se está explorando con ATV/ r405 y DRV/ r406–412.

Se han publicado los resultados a 48 semanas de un estudio piloto, abierto de un solo brazo de simplificación a ATV/ r, el ACTG 5201405. Se incluyeron en el mismo a 34 pacientes que habían iniciado tratamiento con 2 AN e IP, que estaban con carga viral indetectable (< 50 copias/ml) durante al menos 48 semanas, no habían sido tratados con NN ni presentaban fallo virológico previo, y eran HBsAg negativos. En el momento de entrar en el estudio se sustituía el IP que estaban tomando por ATV/ r y 6 semanas después se suspendían los AN. El objetivo primario del estudio era el tiempo hasta el fallo virológico. A las 48 semanas 30 pacientes (88%) seguían con carga viral indetectable. En los que presentaron fallo virológico no se detectaron mutaciones de resistencia. Además, en el análisis de la viremia residual se observó que no se modificaba en los pacientes en los que no hubo fallo virológico, pero aumentaba progresivamente en los que lo tuvieron, detectándose desde 4-12 semanas antes de que se confirmara el fracaso. Más recientemente se han comunicado datos del estudio OREY. Se trata de un estudio piloto, abierto, multicéntrico de brazo único y de 96 semanas de seguimiento que evalúa la monoterapia con ATV/ r. Se incluyeron 61 pacientes que estaban recibiendo TAR, que no habían tenido ningún fracaso previo (CVP < 50 copias/ ml al menos 24 semanas) y en tratamiento con ATV/ r y 2 AN al menos las 8 semanas antes de su inclusión. En el análisis a las 48 semanas la mayoría de los pacientes mantuvieron la supresión virológica (79% < 400 copias/ ml) tras cambiar a monoterapia; la reintroducción de la triple terapia fue generalmente satisfactoria (7 de 9 pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro413.

En cuanto al DRV/ r se han comunicado dos ensayos clínicos que exploran dos escenarios distintos en los que se evalúa la eficacia y la seguridad de la administración de DRV/ r en monoterapia. El estudio MONET406 tiene un diseño similar al OK. En él se incluyeron 256 pacientes en tratamiento antirretroviral con 2 AN y un NN o un IP/ r sin experiencia previa a DRV/ r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (< 50 copias/ml) durante al menos 6 meses. Se les aleatorizó a tomar bien DRV/ r (800/100 QD) (n=129) en monoterapia, bien junto a 2 AN optimizados (n=127). Se trata de un estudio de no inferioridad en el que el objetivo primario es el tiempo hasta la pérdida de la respuesta virológica (TLOVR). Se definió fracaso terapéutico a la presencia de dos determinaciones consecutivas de cargas virales superiores a 50 copias/ ml antes de la semana 48, o por la suspensión del tratamiento en estudio. En el análisis a la semana 48 se confirmaba la no inferioridad de la rama de DRV/ r en monoterapia. En el análisis por ITT, considerando cambio de tratamiento como un fracaso, el 85,3% de los pacientes que tomaban DRV/ r, frente al 84,3% de los que tomaban además 2 AN, presentaban CVP indetectable (-1; límite del IC 95%: -9,9). En cuanto a la aparición de resistencias se ha detectado un paciente por rama con evidencia de resistencia genotípica, pero no fenotípica a DRV. Recientemente se han comunicado los resultados a la semana 96. No se ha podido demostrar la no inferioridad de la rama de monoterapia. En el análisis primario de eficacia se ha observado una tasa de blips y discontinuaciones ligeramente superior en la rama de monoterapia, si bien en la mayoría de los casos se observó una resupresión posterior con el mismo tratamiento o tras intensificación407. En un análisis multivariante de los factores relacionados con la pérdida de respuesta al tratamiento, el único factor encontrado ha sido la coinfección VIH-VHC.

En el estudio MONOI410 el diseño es distinto. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado abierto en el que se incluyó a pacientes que habían recibido tratamiento antirretroviral durante al menos 18 meses, que presentaban CVP < 400 copias/ ml durante los 18 meses previos y CVP < 50 copias/ ml en el momento de la inclusión, que no habían presentado fallo virológico a IP y no habían recibido nunca DRV/ r. Consta de dos fases, en la primera se introduce en el tratamiento DRV/ r en la semana -8 y en la segunda en la que se aleatoriza 1:1 a DRV/ r (600/ 100mg BID) o a DRV/ r (600/ 100 BID) + 2 AN. Es un estudio de no inferioridad de la pauta de monoterapia frente a la triterapia, y el objetivo primario es el porcentaje de pacientes que mantienen respuesta virológica en la semana 48, aunque el seguimiento programado es más prolongado. En la fase inicial se incluyeron 242 pacientes y se aleatorizaron 226. Se han comunicado los datos a la semana 48 (110 pacientes en triple terapia y 109 con DRV/ r). En los resultados por protocolo DRV/ r en monoterapia muestra no inferioridad frente a la triple terapia (94,1 frente a 99,0% de CVP < 50 copias/ ml); en el análisis por ITT se obtienen resultados similares (87,5 frente a 92%): se objetivaron tres fracasos virológicos (> 400 copias/ ml) en pacientes con DRV/ r en monoterapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con posterior resupresión viral tras la reintroducción de los AN. Si bien 2 pacientes con CVP indetectable presentaron síntomas neurológicos (cefalea y crisis convulsiva en un paciente con epilepsia no tratada), el análisis citobioquímico del LCR era normal, pero la carga viral era detectable en el LCR. Este hallazgo cuestiona la capacidad de la monoterapia para mantener la supresión del VIH en el SNC. Recientemente se han presentado los datos de redistribución de la grasa corporal, observándose un menor índice de la misma en la rama que no llevaba AN, al igual que en otros estudios410.

Igualmente se han presentado datos de varios estudios en los que se explora la posibilidad de realizar otro tipo de inducción-mantenimiento, que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/ r y posteriormente suspender el RTV. Esta estrategia se ha planteado para evitar los efectos secundarios que produce el RTV incluso a dosis bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El INDUMA414 es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de no inferioridad, en el que se incluyeron 252 pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de inducción con 2AN + ATV/ r y que en la semana 26-30 los que tenían CVP <50 copias/ ml y seguían con el tratamiento (172) se aleatorizan 1:1 a continuar con el mismo tratamiento o a tomar 2 AN + ATV 400mg QD, con un seguimiento de 48 semanas. El objetivo primario era la proporción de pacientes que mantenían CVP < 50 copias/ ml a las 48 semanas. Objetivos secundarios eran el porcentaje de pacientes con CVP < 400 copias/ ml, la cifra de CD4 y los datos de seguridad. La mitad de los pacientes llevaban como pareja de AN, ABC/3TC. En la semana 48 la rama de ATV demostró no inferioridad con respecto a la de ATV/ r (la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml es del 75% en la rama de ATV/ r [n= 85] y del 78% en la rama de ATV [n = 87]; con una diferencia de 2,9 y un IC 95%: -9,8 a 15,5). En cuanto al perfil de seguridad se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV. Los autores concluyen que esta es una opción en pacientes que no toman tenofovir. No se detectaron resistencias frente a IP en ninguno de los brazos entre los pacientes que presentaron fracaso virológico. El estudio ARIES415,416 es un estudio similar. Se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de no inferioridad en el que se incluye a pacientes sin tratamiento previo a los que se pauta ABC/ 3TC + ATV/ r y, posteriormente, en la semana 36, se aleatorizan (1:1) a seguir con el mismo tratamiento o a suspender el RTV durante 48 semanas si su CVP es < 50 copias/ ml y no han presentado fallo virológico previo. Se aleatorizaron 419 pacientes, incluyéndose en el análisis a los 379 (90%) que completaron las 84 semanas de seguimiento. El objetivo primario era la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ml en la semana 84 (TLOVR). Los autores observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar y sostenida, independientemente de la CVP basal, siendo infrecuente el fallo virológico (2%) que se mantiene a las 120 semanas417.

La reducción del número de comprimidos y/o de dosis se consigue sustituyendo el IP por un fármaco de otro grupo, o incluso utilizando fármacos que se presentan coformulados en un número único o reducido de comprimidos. La primera estrategia, ampliamente estudiada, se ha evaluado sustituyendo el IP/ r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/ r que se pueda administrar en QD.

Se han realizado múltiples estudios al respecto, pero pocos de ellos son comparativos.

En los estudios DMP-049 y -027 se aleatorizaron a pacientes que estaban tomando un TAR con IP a seguir con el mismo o sustituirlo por EFV. En los dos el fracaso virológico fue menor en el grupo de EFV418,419.

En otro estudio se comparó el cambio de IP por EFV (n=25), NVP (n=26) o continuar con el IP (n=26) en pacientes en TAR con IP con CD4 > 300 células/ μl y CVP < 80 copias/ ml mantenida más de 9 meses. A las 48 semanas (ITT) no hubo diferencia en la proporción de pacientes con CVP indetectable con EFV (80%) o IP (77%)420.

En un estudio con diseño combinado (caso-control y aleatorizado) se comparó la evolución de 167 pacientes (a los que tras suspender el IP se aleatorizaron a EFV o ABC), con otros 167 pacientes que continuaron con IP (control). A las 48 semanas (ITT) el 70% de los tratados con EFV y el 54% con IP presentaban CVP < 500 copias/ ml (p<0,05)421.

En un estudio que incluyó 262 pacientes en TAR basado en IP/ r y con CVP < 50 copias/ ml, se cambió el TAR a EFV en una pauta QD (EFV+ddI+3TC) o BID (EFV con los AN de base). El estudio era abierto, aleatorizado y de no inferioridad y su objetivo primario era el mantenimiento de supresión virológica en la semana 48. La pauta QD no era inferior a la BID. En general, ambas pautas se asociaban con baja tasa de fallo virológico y con una mejora importante en la satisfacción de los pacientes, en la adherencia y la calidad de vida. Los autores concluyen que el cambio de un IP/ r a EFV es seguro y bien tolerado422.

Existen varios estudios aleatorizados y un estudio con diseño caso-control en los que se compara seguir con un IP con cambiar a NVP.

En varios estudios aleatorizados a seguir con el mismo tratamiento o simplificar a IP, la eficacia terapéutica a las 24-48 semanas fue similar en las dos ramas y se observó una mejoría del perfil lipídico423–425. En uno de los estudios se observó una mayor eficacia virológica en el grupo de simplificación426.

En un estudio caso-control de una cohorte de pacientes que recibieron un IP en su primer TAR, y que sustituyeron por NVP (n=125) o por otro IP (cambio a nueva formulación de SQV o IP/ r (n=321), se encontró a las 48 semanas que el riesgo relativo de fracasar por cambio de tratamiento fue 5 veces superior con el IP que con NVP, sin que existieran diferencias en el riesgo de fracaso virológico427.

Con un diseño distinto, en otro estudio español (MULTINEKA) se aleatorizó a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP < 50 copias durante al menos 6 meses a recibir LPV/ r con NVP o con dos AN. A las 48 semanas de tratamiento no se detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial, en los pacientes con NVP428.

La NVP está contraindicada en mujeres con CD4 > 250 células/ μl y en varones con > 400 por riesgo de hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios independientes429–435 coinciden en señalar que no se ha objetivado un incremento de la hepatotoxicidad o del exantema en pacientes en los que se introduce NVP como estrategia de simplificación o sustitución por toxicidad, independientemente del número de CD4. Estos resultados son muy consistentes por el número de pacientes, por lo que se ha modificado la ficha técnica en el sentido de que no importa el número de CD4 cuando se simplifica un TAR a NVP (véase ficha técnica).

Se han realizado múltiples estudios aleatorizados y un estudio caso-control prospectivo que analizan esta estrategia. Los resultados son dispares.

En uno de ellos la eficacia terapéutica fue superior en la rama del ABC. En los otros, incluido el estudio TRIZAL y el COLA30305, la eficacia fue similar, pero se observó una mayor incidencia de fracasos en aquellos pacientes que habían pasado a tomar ABC y previamente habían tomado tratamientos subóptimos421,436–438.

En el estudio de diseño combinado (caso-control y aleatorizado) que comparaba IP con EFV o ABC, el 65% de los pacientes tratados con ABC y el 54% de los que continuaron con IP presentaron CVP < 500 copias/ ml (p<0,05) a las 48 semanas439.

En otro estudio 209 pacientes fueron aleatorizados a recibir ZDV/ 3TC/ ABC en combinación fija con EFV o LPV/ r durante 24-36 semanas. Los pacientes que tuvieron CVP < 50 copias ml en ambos brazos continuaron con ZDV/ 3TC/ ABC. A las 72 semanas por ITT un 31 y un 43% mantuvieron la CVP indetectable, pero el 34 y 25% de ellos cambiaron la pauta por toxicidad440.

En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y desarrollo de mutaciones a AN cuando se utilizan pautas de simplificación con 3TC/ ABC+TDF441 y 3TC+ddI+TDF, por lo que se desaconsejan como estrategia de simplificación pese a su sencillez.

El NEFA es un estudio prospectivo en el que se aleatorizaron 460 pacientes en tratamiento con dos AN más un IP, con CVP < 200 copias/ml durante ≥ 6 meses442. Se sustituía el IP por NVP (n=155), EFV (n=156) o ABC (n=149). El 50, 58 y 46% de pacientes respectivamente habían recibido tratamientos previos subóptimos con uno o dos AN. La eficacia terapéutica (ITT) a las 48 semanas (CVP < 200 copias/ ml) fue similar en los tres grupos (77, 72 y 77%; p=NS). El fracaso virológico fue superior en el grupo de ABC (6, 4 y 12%; p<0,05) y ocurría en los pacientes que habían recibido tratamiento subóptimo. Estos resultados se han confirmado a los tres años443. El análisis genotípico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico evidenció un número mayor de mutaciones de resistencias a AN en los que recibieron ABC444. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC (17, 17 y 6%; p<0,01). La simplificación a cualquiera de los NN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el perfil lipídico, con reducción de colesterol-no-HDL con ABC. Los niveles de triglicéridos se redujeron en los tres brazos. Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejoría. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la distribución de la grasa445,446.

Un estudio de cohortes con los datos de la French Hospital Database on HIV trata de reproducir los datos del estudio NEFA pero en la vida real. Se incluyeron 2.462 pacientes seguidos durante 12 meses y en los que el primer tratamiento incluyera un IP; se cambió el IP por EFV, NVP o ABC. Los factores predictivos de rebrote de la CVP fueron: sexo femenino, menor edad, exposición subóptima previa a antirretrovirales, CPV elevada, uso de ddI/ d4T tras el cambio y cambio a NVP o ABC (si se habían recibido tratamientos subóptimos). Las diferencias respecto al NEFA probablemente se deban a diferencias metodológicas447.

Comparando la simplificación a tres AN (ZDV/ 3TC/ ABC coformulados) frente a la combinación de dos AN (ZDV/ 3TC coformulados) más NVP, en el análisis (ITT) a las 48 semanas no hubo diferencias significativas en cuanto CVP indetectable448.

El ATV es un IP de dosificación QD, bien tolerado, con buen perfil metabólico y pocos comprimidos que ha permitido una nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.

El SWAN es un estudio abierto en fase IIIb, en el que 419 pacientes en tratamiento estable con IP (potenciado o no) y con CVP indetectable se aleatorizaron (2:1) a ATV 400mg QD (en caso de tomar TDF se pautó ATV/ r 300/ 100mg) (n=278) o continuar con el IP (n=141). A la semana 48 el fracaso virológico fue menor en los que simplificaron (7 frente a 16%; p<0,01). La eficacia virológica fue superior en los pacientes que pasaron de tomar un IP no potenciado a ATV (22 frente a 5%; p<0,001); no hubo diferencias entre los que siguieron con IP/ r y los que pasaron de IP/ r a ATV (11 frente a 8%; p=NS)449. En cuanto a la seguridad, la suspensión de tratamiento fue mayor en los pacientes del grupo control (21 frente a 34%; p<0,01) y el perfil lipídico fue mejor en el grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y eficacia de esta estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/ r por ATV/ r450,451.

El estudio REAL, del que se han presentado datos a las 48 semanas, es un ensayo clínico en el que se incluye a pacientes en TAR estable al menos durante 12 semanas que contiene un IP administrado BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los que se aleatoriza a continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV/ r 300/ 100mg. El control inmuno-virológico se mantuvo, se observó una mejoría del perfil lipídico en la rama de ATV, pero no se objetivaron diferencias en cuanto a la composición corporal452.

Otra estrategia es la desarrollada en el ensayo clínico AI424-067 a 48 semanas453. Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, prospectivo, en el que se incluyeron 246 pacientes en tratamiento con IP/ r y con hiperlipidemia y CVP < 50 copias/ ml. Se aleatorizaron los pacientes a cambiar a ATV (400mg) en el día 1 (cambio inmediato) o mantener su tratamiento y cambiar a ATV (400mg) a las 24 semanas (cambio retrasado). A las 12 semanas ambos grupos mantenían un control virológico similar, y aquellos pacientes que tomaban ATV mostraron una mejoría significativa de las cifras de LDL-colesterol (-15 y +1%; p<0,0001). Los autores concluyen que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado o no a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipemia se asocia con mejoría en los parámetros lipídicos sin pérdida de supresión virológica.

El cambio a un régimen QD es otra forma de simplificación en pacientes que estén bien controlados. Varios ensayos han comprobado la validez de esta estrategia.

En un ensayo clínico se aleatorizaron 355 pacientes a seguir con su TAR o cambiar a una terapia QD (ddI+FTC+EFV). A la semana 48 seguían con CVP indetectable el 87% de la rama QD y el 79% de los que no habían cambiado (p<0,05)454. En otro estudio no aleatorizado en el que se incluyeron 169 pacientes, 84 siguieron su TAR y 85 se cambiaron a ddI+TDF+NVP QD; la eficacia virológica fue buena (76 frente a 86%, ITT) pero los linfocitos CD4 disminuyeron en la rama QD con un decremento medio de 95 células/ μl455.

La combinación ddI+TDF ha demostrado eficacia virológica, pero pobre recuperación de linfocitos CD4 o incluso descenso de su número, aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más patente cuando se administraban las dosis estándar (plenas) de ddI456. Los regímenes de administración QD que contengan la combinación ddI+TDF deben evitarse. De hacerlo se debe reducir la dosis de ddI a 250mg/ día en pacientes con más de 60kg de peso y a 200mg/ día en pacientes por debajo de dicho peso.

Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de AN administrados QD se ha simplificado aún más la situación. Está cada vez más claro su papel en la terapia de inicio, y ya se han puesto en marcha ensayos para valorar su uso en regímenes más sencillos. El SWEET es un ensayo clínico en el que 234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con ZDV+3TC (coformulados)+EFV y con CVP<50 copias/ ml se aleatorizaron a TDF+FTC (coformulados)+EFV o a seguir con el mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejoría en las cifras de hemoglobina y en el perfil lipídico en la rama TDF+FTC, manteniéndose la respuesta al tratamiento (CVP < 50 copias/ ml, 93 frente a 88%; p=0,26). Recientemente se han publicado los resultados a 48 semanas457 a las que han llegado 206 pacientes. Un 5% de los pacientes que continuaron con el mismo tratamiento y un 3% de los que lo cambiaron, discontinuaron el estudio por efectos adversos. No se objetivaron diferencias significativas entre las dos ramas (85% de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88% de los que cambiaron tenían CVP < 50 copias/ ml, ITT). En el subestudio de 100 pacientes a los que se ha realizado DEXA del tejido graso, se observa que la grasa se mantiene o aumenta en los pacientes que cambian el tratamiento, pero disminuye en el grupo que continúa (diferencia media de 448g; IC 95%: 57 a 839g; p=0,025). Al igual que en otros estudios, el incremento de grasa es menor en aquellos pacientes que tomaban ZDV y en los que presentaban menor cantidad de grasa periférica. No se observaron diferencias entre grupos en cuanto a la toxicidad renal. Los investigadores concluyen que el cambio de ZDV/ 3TC por TDF/ FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de vista virológico, y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejoría de los parámetros lipídicos y de la distribución de la grasa corporal.

En otro ensayo clínico aleatorizado, abierto que incluye a 80 pacientes con CVP < 50 copias/ ml y que están en tratamiento con ZDV/ 3TC (+ IP oNN), a los que se aleatoriza a seguir con ZDV/ 3TC o cambiar a TDF/ FTC (RECOMB), en la semana 24 el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF-FTC presentaban CVP < 50 copias/ ml, frente a un 80% con ZDV/ 3TC (p = 0,77)458. Se observó además un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa era < 7,2kg basalmente. Por último, mejoraron las cifras de colesterol-LDL en la rama de TDF/ FTC. En los datos a 72 semanas459 no se ha observado ningún fallo virológico; el 90% de la rama de TDF/ FTC frente a un 83% de la rama de AZT/ 3TC presentan CVP < 50 copias/ ml (p = 0,52); la mediana de incremento de la cifra de CD4 fue similar. Además, en estos pacientes se objetiva una mejoría significativa, incremento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el IMC basal es > 25kg/m2 y llevan más de 5 años con AZT/ 3TC. El análisis se realiza dependiendo de si el IMC basal es superior o no a 25kg/m2 y el número de años en tratamiento con AZT/3TC, y en todos los escenarios la mejoría de grasa periférica es estadísticamente significativa en la rama de TDF/ FTC. Los autores concluyen que esta es una estrategia segura desde el punto de vista inmuno-virológico y de efectos adversos, que mejora la lipoatrofia y distintos parámetros bioquímicos (hemoglobina, hematocrito y colesterol-LDL). Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluye a 91 pacientes con CVP < 400 copias/ ml y dislipemia, a los que se aleatoriza a seguir con el mismo tratamiento o cambiar a TDF/ FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejoría significativa en el perfil lipídico a las 12 semanas460. Se conoce igualmente los resultados del BICOMBO, estudio aleatorizado y abierto que incluyó a 335 pacientes que recibían tratamiento con un régimen que incluía 3TC, con supresión virológica durante ≥ 6 meses y que fueron aleatorizados a sustituir los AN por las combinaciones coformuladas ABC + 3TC (n = 167) o TDF + FTC (n = 168)461. El estudio se diseñó para evaluar la no inferioridad de ambas combinaciones respecto a fracaso terapéutico o virológico. En el grupo de TDF + FTC el fracaso terapéutico fue del 13,3 frente a 19,2% en el de ABC + 3TC, no demostrándose la no inferioridad de ABC + 3TC frente a TDF + FTC (IC 95%: -2 a 14%). Sin embargo, ABC + 3TC demostró la no inferioridad frente a TDF+FTC en el objetivo de fracaso virológico (2,4 frente a 0%; IC 95%: 0,05 a 6%). Las suspensiones por eventos adversos fueron del 10% en el grupo de ABC+3TC, frente al 5% del grupo TDF + FTC (p=0,004). En cuanto al perfil lipídico las reducciones el colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos fueron mayores en la rama TDF+FTC. El incremento en la grasa periférica y las alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos. Por el contrario, la respuesta inmunológica fue mejor en el grupo de ABC+3TC. La determinación previa del HLA B*5701 podría haber modificado estos resultados.

Existe otro estudio aleatorizado, abierto, programado para 96 semanas, en el que se ha realizado el HLA B*5701, en el que se incluyeron pacientes HLAB5701 negativos con CVP < 50 copias/ ml, a los que se aleatoriza a sustituir la base de análogos por los combos ABC/ 3TC o TDF/ FTC. El objetivo primario es el fallo virológico (dos determinaciones consecutivas < 400 copias/ ml en ITT). Los objetivos secundarios incluían sida, muerte, efectos adversos, eventos serios no sida, alteraciones metabólicas y composición corporal. En este caso se incluye a 357 pacientes, el fallo virológico es poco frecuente (5,6% en pacientes con ABC/ 3TC y 3,9% con TDF/ FTC; p=ns). La combinación con ABC/ 3TC se asoció con eventos no sida más serios, sobre todo cardiovasculares462.

En otro ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico, se incluye pacientes en tratamiento con CVP indetectable a los que se aleatoriza a seguir con el mismo tratamiento o tomar TDF/ FTC/ EFV coformulados con un seguimiento a 48 semanas463, demostrando la misma eficacia en las dos ramas. Se incluyó a 300 pacientes que presentaban CVP < 200 copias/ ml durante ≥3 meses y sin ningún cambio de tratamiento. Se estatificaron según estuvieran tomando NN o IP y se aleatorizaron 2:1 a simplificar el tratamiento (tomar la tableta única) o seguir con su mismo tratamiento. Se evaluó la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las semanas 4, 12, 24, 36 y 48. Además a los pacientes se les realizó una valoración de la calidad de vida, así como de sus preferencias en cuanto a los fármacos. De los 300 pacientes incluidos 97 continuaron con el mismo tratamiento. A las 48 semanas el 89% de los pacientes con TDF/ FTC/ EFV, frente al 88% con el mismo tratamiento, presentaban CVP < 200 copias/ ml (TLOVR; IC 95%) con una diferencia entre ramas de 1,1% (-6,7 a 8,8%), indicando no inferioridad de la rama de TDF/ FTC/ EFV. El 87% de los pacientes que cambiaron a TDF/ FTC/ EFV frente al 85% de los que no cambiaron el tratamiento presentaban CVP < 50 copias/ ml analizados de la misma manera: diferencia entre las dos ramas de 2,6% (IC 95%, -5,9 a 11,1%). Las tasas de discontinuación fueron similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue superior en la rama de TDF/ FTC/ EFV (5 frente a 1%), sobre todo por sintomatología relacionada con el SNC. No se objetivaron diferencias en cuanto a la tasa de filtrado glomerular ni en la adherencia. Sí se observó una mejoría en la cifra de triglicéridos en la rama de TDF/ FTC/ EFV (-20 frente a -3mg/ dl; p=0,035). En cuanto a los datos de calidad de vida464, los pacientes que simplificaron referían mejoría en muchos de los síntomas relacionados con el VIH, encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y seguir y lo preferían frente a los tratamientos previos. El estudio ADONE confirma estos resultados465.

Desde la publicación del estudio NODY466 disponemos de una nueva opción para simplificar a una terapia QD, ya que ha demostrado la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP administrada dos veces al día a una vez al día. Se trata de un estudio con una duración de 48 semanas, abierto, aleatorizado, multicéntrico, en el que se incluyeron 298 pacientes estables que estaban tomando NVP dos veces al día durante al menos 12-18 semanas y presentaban CVP < 50 copias/ ml. Estos pacientes se aleatorizaron a continuar con el mismo tratamiento o a tomar NVP QD. El objetivo primario del estudio era valorar la seguridad hepática del tratamiento QD, analizando la proporción de pacientes con ALT/ AST grado 3-4; y los objetivos secundarios eran el desarrollo de hepatitis clínica y la eficacia inmuno-virológica y clínica. El estudio demostró no inferioridad por protocolo frente a mantener la pauta inicial, habiéndose predefinido la no inferioridad como un margen del 10% para hepatotoxicidad, que era el objetivo primario.

Una de las grandes cuestiones por resolver es si el impacto de no tomar una dosis de medicación por olvido o incumplimiento puede ser mayor en un régimen QD que en un régimen de varias dosis diarias en cuanto a la aparición de mutaciones de resistencia467. En la actualidad disponemos de múltiples fármacos que se pueden administrar una vez al día, con una vida media suficientemente larga como para evitar este problema.

Con la aparición de nuevos fármacos de nuevas familias se ha podido simplificar el tratamiento administrado a pacientes multitratados. Esta simplificación no radica en el número de comprimidos, sino en la forma de administración de los fármacos. Así se han presentado ya estudios en los que se sustituye el ENF por RAL, manteniéndose la eficacia del tratamiento468-473. Aunque la mayoría de trabajos son observacionales, ya se ha realizado un ensayo clínico470 en el que se incluyó a 170 pacientes con VIH resistente a los tres grupos de fármacos y CVP < 400 copias/ ml durante al menos tres meses en tratamiento con ENF. Se les aleatorizó 1:1 a seguir con ENF o cambiar a RAL. El objetivo primario era la proporción acumulada de pacientes con fallo virológico definido como CVP ≥ 400 copias/ml hasta la semana 24. Se observó fallo virológico en un paciente por rama. La conclusión de los autores es que el cambio a raltegravir es eficaz y bien tolerado a las 24 semanas del mismo, que ofrece la ventaja de la simplicidad, un mismo perfil de seguridad y que se necesita un seguimiento más a largo plazo. No se podría utilizar MVC en el contexto de la simplificación en estudios similares a los ya realizados, ya que en estas circunstancias no se puede realizar el test de tropismo.

También se ha explorado con éxito la sustitución de ENF por otros fármacos como la ETR474.

Pero la simplificación a veces no es tan sencilla y no debe realizarse si puede comprometer la eficacia del tratamiento. Como ejemplo destacan dos ensayos clínicos presentados recientemente, SWITCHMRK 1 y 2475. Se trata de dos ensayos clínicos paralelos, multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, en los que se incluyó a pacientes virológicamente controlados en tratamiento del que formaba parte LPV/ r de forma estable; no se excluyó a pacientes que habían fracasado a otros regímenes terapéuticos, siempre que en el momento de la inclusión presentaran CVP < 50 copias/ ml durante al menos tres meses. Los pacientes se aleatorizaron 1:1 a mantener LPV/ r o cambiar a RAL con la misma base de análogos. Los objetivos primarios eran: porcentaje de cambio en las cifras de lípidos en la semana 12, proporción de pacientes con CVP < 50 copias/ ml en la semana 24, así como eficacia y seguridad a las 24 semanas. En el SWITCHMRK 2 se aleatorizaron 355 pacientes y se trató a 354 (176 con RAL y 178 con LPV/ r). Tras el cambio el RAL se confirmó como bien tolerado y se produjo una mejoría significativa de los parámetros lipídicos, pero no demostró no inferioridad desde el punto de vista virológico en la semana 24: 154 de 175 pacientes (88%) frente a 167 de 178 (93,8%) tenían CVP < 50 copias/ ml en los grupos de RAL y LPV/ r respectivamente; la diferencia observada entre los dos tratamientos es de -5,8% (IC 95%: -12,2 a 0,22; ITT). Probablemente estos resultados son debidos a los criterios de inclusión de los pacientes, y más en concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir el LPV/ r por RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación a seguir.

En el estudio SPIRAL los resultados son muy distintos476. En este caso se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico a 48 semanas, en el que se incluye a 273 pacientes en tratamiento con un régimen que contiene IP/ r con carga viral < 50 copias/ ml durante al menos 6 meses, a los que se aleatoriza 1:1 a seguir con el mismo tratamiento o cambiar el IP/ r a raltegravir. El objetivo primario fue la proporción de pacientes sin fallo virológico a las 48 semanas. Es un estudio de no inferioridad con un margen de -12,5%. En este caso sí que se cumplió el criterio de no inferioridad: a las 48 semanas el 89,2% de pacientes con RAL y el 86,6% de pacientes con IP/ r no habían fracasado (diferencia 2,6%; IC 95%: -5,2 a 10,6). Además el cambio a RAL supuso una mejoría significativa del perfil lipídico. La diferencia entre los resultados de ambos estudios se relaciona con el diseño, y sobre todo con la duración de la supresión virológica previa al cambio de tratamiento.

También se ha explorado la posibilidad de utilizar el RAL sólo una vez al día como simplificación. Se ha presentado el estudio ODIS477, en el que se incluye a 222 pacientes en tratamiento con IP/ r + TDF/ FTC o ABC/ 3TC con CVP < 50 copias/ ml al menos 24 semanas, a los que se aleatoriza en proporción 1:2 a sustituir el IP/ r por RAL 400mg BID (n = 73) o RAL 800mg QD (n = 149). Además, a la semana 12, si no existían diferencias entre las dos ramas en cuanto a eficacia, los pacientes incluidos en la rama BID podían ser de nuevo aleatorizados a seguir BID (n = 35) o pasar a QD (n = 38). Los datos presentados corresponden a las 24 semanas. Las conclusiones de los autores son que en pacientes estables en tratamiento con IP la sustitución del IP por RAL se asocia con bajo riesgo de fallo virológico en la semana 24 si no existe historia previa de resistencia a AN. La eficacia y la seguridad de las dos ramas son similares. Existe mayor riesgo de fallo virológico en la rama QD, aunque las diferencias no son estadísticamente significativas. Estos resultados ponen de nuevo de manifiesto la importancia de elegir adecuadamente los pacientes a los que se va a simplificar. Este mismo análisis es discutido en un editorial que acompaña la publicación del estudio SWITCHMRK478.

Sin embargo, el estudio fase III que comparaba la eficacia y seguridad de la dosificación RAL 800mg QD frente a RAL 400mg BID (ambos combinados con TDF/ FTC) en pacientes sin tratamiento previo ha sido interrumpido, ya que RAL QD no ha podido demostrar la no inferioridad frente a la dosificación BID (identificador de ClinicalTrials.gov NCT00745823; nota de prensa de MERCK).

En la tabla 11 se exponen los posibles efectos adversos debidos al daño mitocondrial producido por la inhibición de la enzima ADN-polimerasa mitocondrial. El más grave de ellos, una combinación de acidosis láctica y esteatosis hepática (ALEH), es inducido por d4T y, en menor medida, por ZDV y ddI. Su incidencia es baja, pero si no se diagnostica a tiempo puede ser mortal515. Las manifestaciones clínicas, subagudas e inespecíficas (astenia, disnea e insuficiencia hepática), o la acidosis aparecen cuando el lactato es > 5-10 mmol/ l. Debe tenerse un alto grado de sospecha y realizar el diagnóstico antes de que aparezca acidosis, pues en esta fase (hiperlactatemia asintomática) la mortalidad es muy inferior a la de la ALEH. Su tratamiento consiste en retirar los AN responsables y monitorizar los niveles plasmáticos de lactato.

La lipoatrofia, aunque también es secundaria a toxicidad mitocondrial, se comenta en el apartado de anomalías de la distribución de la grasa corporal516.

Aunque todos los FAR pueden provocar RHS, son mucho más frecuentes con ABC y los NN (la RHS a ABC se ha descrito más arriba)111,517.

Las RHS frente a los NN suelen presentarse con un exantema cutáneo y rara vez con un cuadro sistémico grave o con síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (tabla 12).

Es, junto al exantema, el efecto adverso específico de grupo más importante de los NN, si bien su intensidad suele ser leve o moderada, y son raros los casos de hepatitis sintomática. NVP provoca elevación de transaminasas con mayor frecuencia y se desaconseja su uso en mujeres con > 250 CD4/ μl y varones con > 400 CD4/ μl debido a un mayor riesgo de hepatotoxicidad grave433,435. No obstante, parece ser que los pacientes pre-tratados, especialmente en el contexto de una simplificación del TAR, tienen un riesgo similar al de los pacientes que nunca llevaron TAR con inmunodepresión más profunda432,518, lo que ha llevado a un cambio en la ficha técnica de NVP. Los IP potenciados que se usan actualmente y los FAR de otras familias tienen unas tasas de hepatotoxicidad más reducidas que los NN519–521 (tabla 12).

EFV produce diversos síntomas neuropsiquiátricos (mareo, somnolencia, insomnio, sueños vívidos, confusión, ansiedad, despersonalización, etc.) en más del 50% de los casos, los cuales, aunque suelen remitir en las primeras 2-4 semanas, obligan a interrumpir el tratamiento en un pequeño porcentaje de los casos522,523 (tabla 12). Se aconseja evitar este fármaco en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores, aunque en un estudio aleatorizado el riesgo de depresión fue similar con EFV que con los IP524. Aunque otros FAR, como ZDV, pueden provocar síntomas neurológicos, estos son mucho menos frecuentes y predecibles que los de EFV.

TDF puede inducir toxicidad renal en una pequeña proporción de pacientes. Su incidencia en estudios de cohorte525,526 es mayor que la observada en ensayos clínicos, en los que solamente se ha encontrado una reducción discreta (≈ 10%) y no progresiva del filtrado glomerular216,527. Esta complicación consiste en una disfunción tubular y se manifiesta como un síndrome de Fanconi acompañado de una disminución del filtrado glomerular528. Es más frecuente cuando coincide con otros factores de riesgo (insuficiencia renal previa o concomitante, diabetes, hipertensión arterial, fármacos nefrotóxicos, edad avanzada, bajo peso corporal y cifras bajas de CD4)214,216,219,528,529. La nefrotoxicidad por TDF suele revertir al retirar el fármaco, aunque la reversión puede no ser completa530. IDV y ATV, este último con mucha menor frecuencia, producen nefrolitiasis por depósito tubular de cristales (tabla 12).

Este grupo de trastornos incluye dislipemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus, todos los cuales son más frecuentes con los IP clásicos que con los IP potenciados actualmente utilizados, y con los análogos de timidina que con los demás AN. Asimismo, todas estas anomalías son más comunes en los pacientes con redistribución de la grasa corporal.

La dislipemia caracterizada por aumento de los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol-LDL y, sobre todo, triglicéridos, es la anomalía metabólica que con mayor frecuencia se asocia al TAR. Aunque tradicionalmente se ha relacionado esta dislipemia con los IP, no todos ellos tienen el mismo impacto sobre los lípidos y otros FAR, especialmente los análogos de timidina también inducen dislipemia257,272,531-533. ABC o la formulación a dosis fija ABC/ 3TC aumenta los lípidos plasmáticos, mientras que TDF o la formulación a dosis fija TDF/ FTC los disminuye, aunque el cociente colesterol total/ colesterol-HDL se mantiene por igual con ambos225,461. Respecto a los IP, diversos ensayos clínicos han revelado que ATV y FPV, sobre todo sin potenciar, tienen un mejor perfil lipídico; ATV/ r, SQV/ r (1.500/ 100 BID o 1.500/100 QD) y DRV/ r (600/ 100 BID u 800/ 100 QD) presentan perfiles intermedios; mientras que FPV/ r (1400/100 QD o 700/100 BID), LPV/ r (400/100 BID) y TPV/ r (500/200 BID) tienen perfiles más desfavorables, sobre todo en lo que respecta a los triglicéridos233,269,273,308,313,314,353,449,534–537. El manejo de la dislipemia se comenta en las tablas 13–15538–542.

Los IP pueden disminuir la disponibilidad de la glucosa periférica y la secreción pancreática de insulina de forma aguda, y pueden descompensar o desencadenar una diabetes en pacientes ya diabéticos o en personas predispuestas a serlo. En general, estas alteraciones no se mantienen a medio-largo plazo, por lo que deben existir mecanismos compensadores de las mismas543,544. IDV y RTV a dosis plenas son los que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina545–547, mientras que los demás IP parecen tener poco o ningún efecto clínicamente significativo sobre la homeostasis de la glucosa. La diabetes mellitus es menos común (tabla 14) y su asociación con los IP no es constante en todos los estudios543,545,547. El tratamiento con análogos de la timidina (en particular d4T) y ddI constituye un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus548. Los IInt y los antagonistas del CCR5 tienen un perfil metabólico favorable277,549.

Al igual que en la población general, los factores de riesgo tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los pacientes infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infección por VIH no controlada y ciertos regímenes de TAR incrementan también dicho riesgo, aunque es muy probable que la contribución de estos últimos sea menor que la de los otros factores anteriormente mencionados. Aunque algunos estudios de cohortes han puesto de manifiesto que la duración del tratamiento con IP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopatía isquémica550-552, otros, en su mayoría retrospectivos y con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados contrapuestos552-555. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los IP como familia está mediado, al menos en parte, por la dislipemia asociada con el uso de estos fármacos. Además, un análisis de la cohorte D.A.D. ha revelado que determinados IP (IDV, LPV/ r) están relacionados con un mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede ser exclusivamente justificado por dicha anomalía metabólica556. Este mismo estudio ha mostrado también que el uso reciente (últimos 6 meses) de ABC o ddI se asocia con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular más elevado556. No obstante, la relación entre ABC e infarto de miocardio es un motivo de controversia, pues aunque ha sido constatada también en el estudio SMART231 y en sendos estudios de casos y controles557,558, ni un análisis conjunto de 52 ensayos clínicos aleatorizados que incluían un brazo de tratamiento con ABC232 ni otros ensayos clínicos y estudios de cohorte han observado tal asociación559-561, así como tampoco ninguna relación de ABC con potenciales mecanismos patogénicos que pudieran explicarla562–564. La controversia existente pone de manifiesto que no es posible controlar de forma adecuada posibles sesgos en los estudios que han implicado a ABC o ddI, y ponen en duda la contribución causal de los mencionados AN en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.

El síndrome de lipodistrofia se caracteriza por la presencia, combinada o no, de pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) y de cúmulo de grasa perivisceral y/ o en el abdomen, las mamas y el cuello (lipoacumulación). La lipoatrofia, el efecto adverso más temido por los pacientes, se relaciona particularmente con los análogos de la timidina213,214,216,219,516,531,541,542. Aunque en su aparición pueden influir múltiples factores, las pautas con d4T y ZDV (particularmente junto con IP clásicos y EFV) han evidenciado un mayor riesgo de lipoatrofia, y su sustitución por ABC o TDF o por pautas sin AN se asocia a una mejoría de la misma216,219,527,529,531,536,539-542 (tabla 12). Los resultados de dos estudios comparativos entre EFV y LPV/ r sugieren que el uso de EFV puede asociarse a una mayor pérdida de grasa subcutánea en comparación con LPV/ r cuando el régimen incluye análogos de timidina402,565. Esta diferencia no se observa en el estudio ACTG 5224s (subestudio metabólico del ACTG 5202) que compara EFV con ATV/ r asociado a dos AN (ABC/3TC o FTC/TDF), en el que hay una ganancia global de grasa, pero hasta el 16,3% tiene una pérdida de grasa igual o superior al 10%, pero sin diferencias en función del tratamiento566. El que no se haya observado lipoatrofia en otros ensayos en los que EFV tampoco se asociaba a análogos de timidina216,219,527,536,542 indica que EFV no parece estar directamente implicado en un mayor riesgo de lipoatrofia. En la tabla 15 se comentan la evaluación y opciones terapéuticas para las anomalías de la distribución de la grasa corporal567–570.

La osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes en los pacientes infectados por el VIH, pero se desconoce la importancia relativa de los distintos factores involucrados como favorecedores de la misma, entre los que se incluyen el propio VIH y el TAR. Aunque el TAR podría desempeñar un papel patogénico en el desarrollo de estos trastornos los datos disponibles no son concluyentes571,572. Al iniciar el TAR hay un aumento de la osteopenia que posteriormente se recupera en parte. Se ha comparado el efecto de TDF y ABC sobre la densidad mineral ósea y el TDF produce mayor osteopenia de cadera566,573. La presunta relación entre el TAR y la osteonecrosis es aún más ambigua574.

Por último, EFV es teratogénico, por lo que está contraindicado su uso durante el primer trimestre de la gestación575.

En pacientes coinfectados por VIH y virus hepatotropos la buena situación inmunológica, el control de la replicación viral del VIH y el recibir TAR se asocian con un mejor pronóstico global, menor velocidad de progresión de la enfermedad hepática y menor riesgo de complicaciones y muerte por causa hepática772–779. Se ha descrito la capacidad del VIH para infectar células estrelladas hepáticas y promover su activación con incremento de la síntesis de colágeno, lo que sugiere que la replicación del VIH puede contribuir directamente al mayor desarrollo de la fibrosis hepática en pacientes coinfectados780. Por ello, aun en ausencia de ensayos clínicos o estudios de observación prospectiva que valoren el impacto del TAR en la evolución de la fibrosis hepática en cohortes de pacientes coinfectados, las evidencias anteriormente descritas respaldan el control precoz de la replicación del VIH y el mantenimiento de una buena situación inmunológica en estos pacientes.