La AI es una causa importante de morbimortalidad en pacientes con leucemia aguda, síndrome mielodisplásico (SMD) y receptores de TPH, siendo la EFI más frecuente en TPH alogénico (alo-TPH)13,14.

Se consideran pacientes de alto riesgo de desarrollo de AI aquellos con una neutropenia esperable mayor de 14 días, pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) en tratamiento de inducción o en tratamiento de rescate por recaída o refractariedad, y los receptores de alo-TPH con enfermedad injerto contra huésped (EICH) grave. El uso de esteroides a dosis altas (≥ 2mg/kg) y prolongado (> 2 semanas), de análogos de purinas o alemtuzumab, la selección de CD34 y la depleción de células T son factores de riesgo añadidos.

Para el desarrollo de estas guías se han tenido en cuenta las guías publicadas por distintas sociedades: Infectious Diseases Society of América (IDSA) para aspergilosis13, la guías ECIL-314, las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)15, y las guías de la Sociedad Española de Quimioterapia y la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia (SEQ-AEHH) para el tratamiento de las infecciones fúngicas16 y para la profilaxis antifúngica17.

La profilaxis primaria se refiere a la prevención de la adquisición de la infección, la profilaxis secundaria al tratamiento antifúngico instaurado durante períodos de riesgo subsecuentes a un diagnóstico de AI. El tratamiento antifúngico empírico en pacientes oncohematológicos se debe reservar para el tratamiento de la neutropenia febril persistente y refractaria al tratamiento antibacteriano de amplio espectro. El tratamiento específico o dirigido se refiere al tratamiento una vez establecido el diagnóstico de AI en sus distintos grados de certeza. Dentro de este último se ha acuñado el término tratamiento anticipado que sensu estricto se debería reservar al de la infección establecida sin evidencia de enfermedad clínica. Este concepto creemos que se debería reservar al tratamiento de cuadros clínicos en pacientes susceptibles diagnosticados por marcadores biológicos (galactomanano) sin evidencia de lesión radiológica.

La incidencia de AI se sitúa, de forma global, entre el 1 y el 15% de los receptores de un TOS, con una mortalidad que oscila entre el 65 y el 92%1,5,71–91, Un estudio realizado en el grupo RESITRA (Red Estudio de la Infección en el Trasplante) mostró una incidencia entre el 0,2 y el 3,9% dependiendo del tipo del trasplante y una mortalidad superior al 60%. Históricamente, la AI se ha considerado una complicación del periodo inmediatamente posterior al trasplante. Sin embargo, distintos estudios han puesto de manifiesto que la incidencia de la AI persiste elevada una vez superado ese periodo5,74,92. Diferentes estudios han demostrado que la AI se concentra en subpoblaciones específicas dentro de los receptores de TOS. Estos pacientes de alto riesgo son diferentes para cada uno de los órganos trasplantados (tabla 7). Sin embargo, existen una serie de factores comunes. Un postoperatorio complicado, la enfermedad por CMV y la hemodiálisis aumentan significativamente el riesgo en lo que se considera una AI precoz o diagnosticada los primeros tres meses tras el trasplante. Para la aspergilosis tardía (> 3 meses postrasplante) los factores de riesgo serían la insuficiencia renal o un mayor grado de inmunosupresión5,74.

En los receptores de un trasplante hepático la incidencia de AI se estima entre el 1 y el 9%1,73,74,82,83,86,88,89,92. En esta población se han caracterizado una serie de factores específicos que elevan significativamente el riesgo de padecer una AI. Tanto el retrasplante como la insuficiencia renal se colocan entre los factores de riesgo más importantes74,92–95. Otros factores asociados a la aparición de una AI son la necesidad de trasplante por insuficiencia hepática fulminante, la infección por CMV y una estancia prolongada en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)74,76,92–95. La mortalidad por AI en el trasplante hepático oscila entre el 80 y el 90% de los estudios de la década de los noventa5,71,74,85,92,94 al 33 a 65% de los estudios más recientes96,97, probablemente en relación con la aparición de los casos de AI en el periodo tardío, ya que en los casos diagnosticados tras un retrasplante la mortalidad es cercana al 100%97,98. La incidencia de la AI en el trasplante pulmonar es la más elevada entre los receptores de trasplante de órgano sólido y se sitúa entre el 4 y el 23,3%83,86,99–103. No obstante, un estudio realizado en RESITRA (Red Estudio de la Infección en el Trasplante), confirmó una incidencia, con profilaxis, del 3% entre los años 2003-200599. En la década de los noventa la mediana de aparición de la AI se situaba en los 120 días; actualmente, más de la mitad de los episodios suceden pasados los primeros 6 meses del trasplante90,99,100,103. La colonización de la vía aérea por Aspergillus spp. durante los 6 primeros meses tras el trasplante aumenta en 11 veces el riesgo de padecer la enfermedad. Otros factores que confieren un mayor riesgo a esta población son la isquemia de la anastomosis bronquial, el trasplante unipulmonar, la hipogammaglobulinemia, la colocación de una prótesis bronquial y la infección por CMV99,102,104–106. La mortalidad de la AI en el trasplante pulmonar depende de la presentación clínica. Los pacientes que padecen una traqueobronquitis tienen una mortalidad alrededor del 25% mientras que en los que sufren una enfermedad pulmonar invasiva es del 67 al 82%86,89,99,100.

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  En el tratamiento primario de la AI, voriconazol (4mg/kg/12h, con dosis de carga de 6mg/kg/12h) (A-III) o anfotericina liposomal (3mg/kg/d) (A-III) constituyen el tratamiento recomendado en la mayoría de los pacientes (tabla 8). Si se utiliza voriconazol en pacientes graves, la formulación parenteral sería lo aconsejable para garantizar su biodisponibilidad. Si existe deterioro de la función renal o estabilidad clínica se aconseja pasar a v.o. (200mg/12h). Siempre que se utilice voriconazol deberían monitorizarse sus concentraciones plasmáticas para que se mantengan en el intervalo entre 2 y 5μg/ml (B-III). En los pacientes sometidos a TOS la utilización de azoles debe ser individualizada y cuestionada en algunos casos, especialmente en trasplantados hepáticos. En los pacientes en los que la administración de voriconazol sea problemática (riesgo de hepatotoxicidad, interacción farmacológica grave, intolerancia o alergia a los azoles), se recomienda la utilización de AmB liposomal (A-III). El inicio precoz del tratamiento antifúngico en pacientes con alta sospecha de AI debe ser iniciado lo antes posible y mientras se desarrolla toda la evaluación diagnóstica con el objetivo de confirmar una AI (A-II).

  Tabla 8.

  Tratamiento de aspergilosis invasiva en trasplante de órgano sólido

  - Inicio precoz, si sospecha clínica, en espera de pruebas diagnósticas (A-II)

  - El tratamiento debe ser individualizado en virtud de la enfermedad de base, el tipo de trasplante, el tipo de infección y la inmunosupresión utilizada (A-III)

  Tratamiento de primera línea

  Voriconazol (A-III)

  En pacientes graves recomendable vía intravenosa

  Pasar a vía oral en presencia de insuficiencia renal

  Confirmar niveles séricos entre 2-5 (g/ml (B-III)

  Anfotericina liposomal (A-III) si:

  Riesgo de hepatotoxicidad incrementada con voriconazol

  Interacción farmacológica asociada a voriconazol

  Intolerancia o alergia a los azoles

  Tratamiento de rescate

  Anfotericina B complejo lipídico (B-II)

  Posaconazol (B-III)

  Itraconazol (B-III)

  Caspofungin (B-III)

  Micafungina (B-III)

  Combinación (B-III)
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  La monitorización de la respuesta terapéutica debe realizarse mediante el seguimiento clínico y la realización de una TAC de alta resolución de forma periódica. Debe tenerse en cuenta que la cavitación de las lesiones, que indica necrosis, no indica mala evolución. Asimismo, tampoco es indicativo de mala evolución un aumento discreto del volumen de las lesiones, sobre todo en el contexto de una recuperación después de una neutropenia absoluta (A-III).

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  El tratamiento de rescate, en el caso de AI, se refiere al tratamiento de pacientes infectados que son refractarios o no toleran el tratamiento inicial. El tiempo que debe transcurrir para considerarse fracaso terapéutico no está bien definido. Los siguientes hallazgos se asocian con mala evolución y pudieran ser considerados como fracaso terapéutico en ausencia de mejoría clínica: a) si aparece clínica de diseminación durante el tratamiento, b) si en la TAC realizada a los 7-10 días se evidencia nuevas lesiones o un aumento de las previas en ausencia de recuperación de una neutropenia absoluta, o c) si en la TAC a los 15-21 días, las lesiones no han disminuido de tamaño. Ante la presencia de estos hallazgos es recomendable cambiar a un antifúngico de otra clase al utilizado en el tratamiento inicial (A-III). Los antifúngicos que han confirmado respuesta clínica para el tratamiento de rescate son las anfotericina B complejo lipídico (B-II), posaconazol (B-III), itraconazol (B-III), caspofungin (B-III) y micafungina (B-III).

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  El papel del tratamiento combinado para la AI no está definido de forma definitiva. Hasta la actualidad, no hay suficiente evidencia para su utilización en primera línea y se recomienda su aplicación en tratamiento de rescate (B-III).

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  En el receptor de un trasplante de pulmón con enfermedad traqueobronquial es recomendable la realización de una broncoscopia completa para evaluar la extensión de la enfermedad y para limpiar los residuos necróticos y los nódulos o bolas fúngicas. Asimismo debe realizarse una TAC de alta resolución para descartar la extensión parenquimatosa.

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  Se recomienda la resección quirúrgica en los casos de hemoptisis, cuando sea masiva o secundaria a una lesión que se localice cerca de los grandes vasos, en la enfermedad sinusal, en la infiltración del pericardio, grandes vasos, hueso, tejido subcutáneo o SNC durante el tratamiento (B-III). En los casos de endocarditis, dado el mal pronóstico del tratamiento médico en solitario, se hace recomendable la cirugía y sustitución valvular o de los tejidos afectos para el manejo de esta forma de enfermedad. Las indicaciones y el tipo de cirugía se resumen en la tabla 9.

  Tabla 9.

  Situaciones clínicas y procedimiento quirúrgico indicado en la aspergilosis invasiva y otros hongos filamentosos

  Situaciones clínicas	Procedimiento indicado
  Lesiones próximas a grandes vasos y/o pericardio	Resección de la lesión
  Afectación del pericardio	Pericardiectomía
  Invasión de pared torácica por lesión pulmonar	Resección lesión torácica pulmonar y de pared (posibilidad de reconstrucción posterior)
  Empiema	Drenaje mediante tubo torácico, o incluso drenaje quirúrgico y toracotomía (si organizado o infiltrativo)
  Hemoptisis secundaria a lesión cavitada pulmonar única	Resección de la cavidad versus embolizacióna
  Piel y tejidos blandos	Desbridamiento y resección con márgenes amplios
  Catéteres vasculares infectados y prótesis	Retirada de los dispositivos
  Endocarditis	Resección y extirpación de la vegetación y de la válvula infectada
  Osteomielitis	Desbridamiento y limpieza del tejido afecto, con posibilidad de reconstrucción posterior (injertos musculoesqueléticos, injertos óseos)
  Sinusitis	Limpieza, curetaje y resección del tejido afecto
  Afectación del sistema nervioso central	Resección y extirpación del tejido afecto y de las lesiones ocupantes de espacio
  Endoftalmitis/panoftalmitis	Vitrectomía, evisceración o enucleación, según los casos
  Obstrucción de la vía biliar extrahepática o perihepática	Resección, extirpación y desobstrucción, o bien colocación de drenajes o de stents intraluminales

  a

  Mayor porcentaje de recurrencias.
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  Es importante la reducción de la inmunosupresión como coadyuvante al tratamiento antifúngico pero sin poner en riesgo la viabilidad del injerto. Probablemente, lo más relevante es la disminución de la dosis de corticoides Puede existir mayor riesgo de miopatía esteroidea con voriconazol y metil-prednisolona a dosis superiores a 20mg/día (B-III).

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  La duración del tratamiento no está bien establecida, pero debe mantenerse hasta la desaparición de los signos radiológicos, habitualmente con un mínimo de 6 a 12 semanas. Puede ser recomendable prolongar el tratamiento con voriconazol oral durante semanas para tratar la existencia de posibles microfocos residuales de aspergilosis.

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  Se deben considerar las posibles toxicidades inherentes a cada uno de los antifúngicos a la hora de prescribirlos. De esta manera, se ha de tener en cuenta la nefrotoxicidad de las anfotericinas B lipídicas o la hepatotoxicidad de los nuevos azoles (voriconazol y posaconazol, con mayor riesgo en el trasplante hepático). Deben valorarse las interacciones farmacológicas de los nuevos azoles (itraconazol, voriconazol, posaconazol) con la mayoría de los inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Las tablas 10 y 11 recogen interacciones y recomendaciones para el uso de azoles en estos pacientes.

  Tabla 10.

  Interacciones de los azoles

  	Fluconazo	Itraconazol	Voriconazol	Posaconazol
  Ciclosporina	++	++	+++	++
  Tacrolimus	++	++	+++	++
  Sirolimus	++	++	++++	++
  Estatinas	++	+++	+++	++
  Fenitoína	+++	+++	+++	+++
  IBP	++	++	+++	++
  Rifampicina	+++	+++	+++	+++
  Warfarina	++	+++	+++	++

  IBP: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, etc.).

  +: leve; ++: moderada; +++: alta; ++++: muy alta.
  Tabla 11.

  Principales recomendaciones para el uso de azoles

  	Itraconazol	Voriconazol	Posaconazol
  Ciclosporina	Reducir dosis de ciclosporina un 50%	Reducir dosis de ciclosporina un 66%	Reducir dosis de ciclosporina un 75%
  Tacrolimus	Reducir dosis de tacrolimus un 50%	Reducir dosis de tacrolimus un 66%	Reducir dosis de tacrolimus un 50%
  Sirolimus		Evitar combinación	Evitar combinación
  Vincristina	Evitar combinación	Evitar combinación	Evitar combinación
  Ciclofosfamida	Evitar combinación	Evitar combinación

  Finalmente, se debe considerar el riesgo de selección de hongos emergentes asociado al uso prolongado de algunos antifúngicos, como voriconazol o caspofungina.

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  El tratamiento de la zigomicosis descansa en tres pilares básicos: precocidad en el diagnóstico y tratamiento, corrección de factores predisponentes y tratamiento combinado médico-quirúrgico (A-II). El tratamiento antifúngico de elección es la AmB-L a dosis igual o superiores a 5mg/kg/d (B-II) y la alternativa es posaconazol (B-III).

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  Para el tratamiento de Fusarium spp. se recomiendan dosis altas de anfotericinas lipídicas (B-III) o voriconazol (B-III), junto con la retirada de catéteres infectados y la resección del material necrótico. El manejo de las infecciones por Scedosporium spp. también se basa en la corrección de factores de base y la resección quirúrgica de material necrótico. El antifúngico recomendado es voriconazol, sobre todo en las infecciones por S. apiospermum (B-II).

La escasez de grandes estudios y las diferencias epidemiológicas de estas infecciones en los distintos centros hacen que no haya unas recomendaciones bien establecidas para la prevención de EFI en los pacientes que reciben TOS.

La eficacia en la reducción de este tipo de infecciones no debe ser atribuida únicamente a la utilización de antifúngicos en profilaxis. Esta debe ser analizada junto con otro tipo de medidas, posiblemente más importantes, como son la optimización de los procedimientos quirúrgicos, el manejo adecuado de la inmunosupresión, el control ambiental de determinados hongos, el correcto manejo de la infección hospitalaria y la adecuada cumplimentación y seguimiento de las medidas por parte de los pacientes. Muchas de estas medidas están incluidas en las últimas recomendaciones para la prevención de IFI por hongos filamentosos SEIMC-MICOMED recientemente publicadas143. La IDSA en sus últimas recomendaciones para el manejo de candidiasis hace una referencia a la profilaxis con antifúngicos para la prevención de estas infecciones en TOS144. En estas guías se recomienda fluconazol a dosis de 200-400mg (3-6mg/kg/d) o AmB-L (1-2mg/kg/d), durante 7-14 días en trasplante hepático de alto riesgo (A-I), trasplante de páncreas (B-II), y trasplante intestinal (B-II). Sin embargo, aunque las infecciones por Candida spp. son las más frecuentes, son las infecciones por Aspergillus spp. y otros hongos filamentosos las que se asocian con una mayor morbimortalidad y, dado que comparten factores de riesgo, su prevención debe de hacerse de forma combinada y, al menos en algunos trasplantes, reservarla a pacientes de alto riesgo.

Dos metaanálisis han analizado en los últimos años la eficacia de la profilaxis universal en los trasplantados hepáticos145,146. Estos estudios confirman que la profilaxis con fluconazol reduce significativamente la colonización, la infección fúngica superficial e invasiva y la mortalidad atribuible a infección fúngica, pero no modifica la mortalidad global, ni el uso de antifúngicos empíricos. Los estudios que analizan AmB e itraconazol también demuestran una reducción, aunque no significativa, de los mismos parámetros, y en todos ellos el beneficio se consigue fundamentalmente reduciendo las infecciones por Candida albicans, pero no se observa un beneficio significativo en la reducción de infecciones por Aspergillus spp. Algunos autores han sido críticos y han afirmado que las profilaxis universales en estos pacientes se asocian a un incremento de toxicidad, no son coste-eficaces y pueden tener un impacto negativo sobre el desarrollo de resistencias147. Las profilaxis selectivas se basan en el análisis de factores de riesgo. En ausencia de factores de riesgo la frecuencia de IFI es <3%148,149. La profilaxis selectiva ha utilizado mayoritariamente anfotericinas lipídicas. Estas se han utilizado en al menos 6 estudios, fundamentalmente administrada a pacientes en diálisis, y/o retrasplante, consiguiendo en ellos una reducción significativa de la AI, aunque el reducido número de pacientes incluidos no confirmó una reducción de la mortalidad en estos estudios94,95,150–153. Las formulaciones lipídicas de AmB tienen un amplio espectro, incluyendo la cobertura de hongos filamentosos diferentes a Aspergillus spp., lo cual puede ser ventajoso. Sin embargo, la insuficiencia renal es uno de los principales factores de riesgo de EFI, especialmente de AI, y la nefrotoxicidad asociada al uso de AmB, incluso en sus forma lipídicas, puede ser una limitación a la utilización profiláctica de esta. Es muy limitada la experiencia con la administración profiláctica de voriconazol o posaconazol en estos pacientes, aunque se ha documentado un incremento significativo de transaminasas en trasplantados pulmonares que reciben voriconazol en profilaxis154,155. Las equinocandinas no son nefrotóxicas. Recientemente, el grupo de Estudio de infecciones en pacientes trasplantados (GESITRA, SEIMC) ha llevado a cabo un estudio prospectivo, multicéntrico y no comparativo con caspofungina en 71 trasplantados hepáticos de alto riesgo156. El análisis por intención de tratar demostró una eficacia para caspofungina del 88,7%. En la actualidad hay en marcha un ensayo clínico internacional con micafungina en la misma indicación y se prevé iniciar otro estudio a nivel nacional con anidulafungina. La duración de la profilaxis no está establecida, si bien duraciones ≤ 1 semana se han asociado con desarrollo de AI. No existe un acuerdo sobre las estrategias de prevención de EFI tardías (> 90 días postrasplante), sobre todo en lo que se refiere a la AI. Este es un problema relevante, porque en algunos centros la mitad de las AI ocurren de forma tardía.

La profilaxis antifúngica frente Aspergillus se aplica prácticamente de forma universal, si bien la estrategia empleada varía ampliamente de unos centros a otros157. Un estudio español ya comunicó la eficacia en la reducción de la AI en los trasplantados pulmonares mediante la utilización de anfotericina B convencional nebulizada158. Posteriormente se demostró en un modelo experimental las ventajas de utilizar formulaciones lipídicas de AmB en este tipo de profilaxis159, y se ratificó en otros trasplantados pulmonares160. Existen dos estudios aleatorizados que confirman su eficacia161,162. No está bien establecida la duración. Esta suele limitarse a los primeros 3-6 meses postrasplante, pero algunos grupos recomiendan proseguirla sobre todo si persisten los factores de riesgo o reiniciar el protocolo si se evidencia rechazo agudo o aumento de la inmunosupresión161–163. La aplicación de este protocolo de profilaxis se ha asociado a una frecuencia global de infección de 4,8% (2% traqueobronquitis y 2,8% de AI)163. Las principales ventajas de las profilaxis nebulizadas son la ausencia de interacciones medicamentosas al evitar su administración sistémica, la relación coste-eficacia, y la posibilidad de conseguir altas concentraciones de antifúngico local sin efectos sistémicos. Los inconvenientes más significativos son los efectos irritativos locales (presentes en menos del 10% de los pacientes, que pueden mejorar con la administración de salbutamol o disminuyendo a la mitad la concentración del fármaco), la necesidad de personal familiarizado con el proceso y de equipamiento adecuado, la distribución irregular de los depósitos pulmonares de AmB, y la incógnita sobre la duración recomendable del procedimiento. Otra alternativa de profilaxis en estos pacientes es la utilización sistémica de azoles, como itraconazol, voriconazol y posaconazol. Con posaconazol no existe experiencia en la utilización profiláctica en trasplantados pulmonares, ni en otros TOS. Recientemente, Husain et al han estudiado la eficacia y perfil de toxicidad de la profilaxis universal con voriconazol154. La incidencia global de AI descendió al año a un 1,5% en el grupo de voriconazol, comparándola con el 23,5% en el grupo de profilaxis dirigida. Con relación a la seguridad, en este estudio se observo un incremento (×3) de enzimas hepáticas en el 37-60% (ALT 37%, AST 45%, GGT 60%) de los pacientes que recibieron voriconazol, y que requirieron la suspensión en el 14%.

El riesgo de EFI asociado al trasplante de páncreas en solitario, trasplante simultáneo páncreas-riñón y trasplante de páncreas diferido respecto al trasplante renal suele ser superior al del trasplante hepático, al menos en lo referente a164–166. Dado el protagonismo periquirúrgico de Candida spp. en estos trasplantes y la repercusión sobre el injerto, la mayoría de los grupos suelen optar por una profilaxis universal, habitualmente con fluconazol. La duración de esta dependerá de la persistencia de factores de riesgo, pero es recomendable durante 1 o 2 semanas, ampliable en casos de rechazo persistente o pobre función del injerto, no normalización de la anastomosis, comorbilidad médica, laparotomías repetidas e infección concomitante (bacteriana o por CMV).

La utilización de profilaxis antifúngica universal es una práctica habitual en estos pacientes, si bien no existe ningún estudio que analice esta estrategia. La frecuencia estimada de EFI en estos pacientes está próxima al 60%, ocurriendo fundamentalmente en las primera 8 semanas164, aunque hay infecciones fúngicas tardías (> 6 meses) en relación con rechazo o infección por CMV.

En ausencia de estudios específicos, la mayoría de los centros utiliza profilaxis universal con fluconazol o formulaciones lipídicas de AmB al menos durante las primeras 4 semanas, hasta la curación de la anastomosis y ausencia de rechazo.

La incidencia de EFI en trasplantados cardiacos oscila en las series publicadas entre el 2 y el 15%, aunque se ha reducido considerablemente en los últimos años167–169. Aspergillus spp. es el causante de la mayoría de las infecciones y son más precoces que las infecciones por Candida spp. Se han descrito brotes nosocomiales en relación con la contaminación de los sistemas de ventilación y con la realización de obras cerca del hospital que seguramente han justificado las diferencias de incidencia en las distintas series. Dada la ausencia de estudios clínicos, no existe un claro acuerdo entre los diferentes grupos para la recomendación de una profilaxis antifúngica en este tipo de pacientes y la mayoría de ellos optan por aplicarla exclusivamente a pacientes de riesgo. Un estudio español reciente confirmó que la frecuencia de AI se asociaba de forma independiente con la necesidad de reintervención quirúrgica, la enfermedad por CMV, el requerimiento de hemodiálisis y la presencia de otro caso de AI en el centro en los 2 meses previos. Por el contrario, la utilización de itraconazol fue un factor protector para el desarrollo de EFI168.

El riesgo de EFI en trasplantados renales es bajo, siendo en la mayoría de las series inferior al 3%170,171. El agente más común es Candida spp. Aunque algunas experiencias relacionan a Candida con pielonefritis ascendentes y obstrucciones ureterales y algunos recomiendan el tratamiento en las candidurias de repetición164, un estudio retrospectivo mostró similar riesgo de infección ascendente secundaria a candiduria en pacientes trasplantados y no trasplantados172. La diabetes es el principal factor de riesgo de EFI en el trasplantado renal. No suele recomendarse ninguna pauta de profilaxis antifúngica en estos pacientes.

La tabla 12 recoge las recomendaciones de profilaxis según el tipo de trasplante.

Diversos estudios han documentado un aumento de la incidencia de AI en pacientes críticos sin hemopatía o neutropenia ingresados en UCI173–175. La incidencia de AI en pacientes ingresados en UCI varía del 0,3% hasta el 5,8%176–179 y la infección se asocia a una mortalidad global que puede exceder el 80%, con una mortalidad atribuible del 20%180,181. En contraste, las infecciones invasivas producidas por otros hongos filamentosos como zigomicetos, Fusarium spp. y Scedosporium spp. son raras en los pacientes en UCI182–184.

Garnacho-Montero et al176, en un estudio prospectivo multicéntrico llevado a cabo en 73 UCI en España confirmaron el aislamiento de Aspergillus spp. en 36 (2%) de 1.756 pacientes, con confirmación de invasión en el 55% de aquellos. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el tratamiento con corticosteroides se identificaron mediante un análisis multivariante como los únicos factores asociados con el aislamiento de Aspergillus spp. La mortalidad fue del 50% en los pacientes colonizados y alcanzó el 80% en el grupo de pacientes con AI.

Un estudio retrospectivo, realizado en Bélgica documentó evidencia microbiológica o histológica de Aspergillus spp. en 127 (6,9%) de 1.850 pacientes durante su estancia en UCI (probada: 30, probable: 37). Un 30% tenía cáncer, en su mayoría hematológico, y un 70%, otras enfermedades de base, la mitad de ellos EPOC. La mortalidad global fue del 80%177. Uno de los aspectos interesantes de este estudio es la presencia en algunos pacientes de cirrosis hepática grado C de Child-Pugh como único factor de riesgo aparente de AI177. Otros investigadores también han descrito esta asociación7,185. En estos casos el diagnóstico es particularmente complejo y tardío179. Como se desprende de diversos estudios6,176,177,179,186,187, el núcleo más importante de los pacientes no hematológicos con AI ingresados en UCI lo constituyen aquellos con EPOC o neumonía estructural como enfermedad de base y fundamentalmente pacientes que reciben corticoides187.

Bulpa et al6 recogieron los casos de 56 pacientes con EPOC y AI descritos en la literatura. Un total de 43 pacientes (77%) estaba recibiendo corticosteroides en el momento del ingreso (40 por vía sistémica y 3 inhalados). La detección de galactomanano en suero fue positiva en 12 de los 25 casos (48%) en que se estudió. Se trató a la mayoría de los pacientes con anfotericina B (n= 41) y la mortalidad fue del 95%.

En un estudio realizado en pacientes ingresados en la UCI (el 90% en ventilación mecánica y solo un 38% con neutropenia), la determinación de galactomanano en el LBA tuvo una sensibilidad y especificidad para diagnóstico de AI del 88 y 87% respectivamente188. Los pacientes con EPOC evolucionada que requieren ingreso en UCI con frecuencia presentan distintos factores de riesgo para desarrollar AI, pero la administración de corticosteroides sistémicos, y en menor grado por vía inhalada, son los factores de riesgo más importantes189–191.

Por otro lado, algunos autores han sugerido la posibilidad de que el estado de inmunoparálisis presente en el paciente crítico pueda ser considerado como un factor de riesgo de adquisición de infecciones oportunistas. Se han descrito casos de AI en pacientes con síndrome de disfunción orgánica de larga evolución, sin existencia de criterios clásicos de inmunodeficiencia192,193.

El diagnóstico de certeza de AI en los pacientes críticos no neutropénicos es difícil, ya que no existe ningún signo clínico o radiológico patognomónicos y es de escasa utilidad la determinación sérica de galactomanano11,173. Por tanto, el inicio del tratamiento antifúngico debe realizarse de forma precoz y con frecuencia de forma empírica. Desde un punto de vista práctico, es importante tener un alto índice de sospecha y considerar la instauración inmediata de tratamiento antifúngico en los pacientes con factores de riesgo, incluidos aquellos con EPOC tratados con corticosteroides, que presentan signos de infección respiratoria que no responden a un tratamiento antibacteriano de amplio espectro, y en los que se aísla Aspergillus spp. en muestras respiratorias11,173,194. Aunque en el estudio de Herbrescht et al32 no se hace un análisis específico de los pacientes e UCI, el tratamiento recomendado de la AI en estos pacientes es voriconazol en una dosis i.v. de 6mg/kg/12h seguido de 4mg/kg/12h a partir del segundo día. Deben tenerse en cuenta las posibles interacciones farmacológicas del voriconazol como inhibidor del metabolismo del citocromo P-450, el potencial riesgo de su utilización i.v. en aquellos pacientes con un aclaramiento de la creatinina inferior a 50ml/min y la conveniencia de medir los niveles séricos a fin de asegurarnos una concentración sérica en el valle superior a 1μg/ml20,195.

Tampoco, en el estudio Ambiload se hace una valoración específica en pacientes ingresados en UCI37. En cuanto a la utilidad de otras anfotericinas lipídicas, otros estudios no comparativos, que incluyeron principalmente pacientes refractarios o que habían desarrollado toxicidad a la AmB desoxicolato, demostraron que la eficacia de la formulación de complejo lipídico en 132 casos de AI fue del 42%196.

Posaconazol ha mostrado eficacia como terapia de rescate en diversas EFI, en casos de intolerancia o fracaso del tratamiento previo con itraconazol o con formulaciones lipídicas de AmB42,64. Sin embargo, el posaconazol solo esta disponible en formulación oral, lo que limita su uso en los pacientes críticos que con frecuencia tienen alterada la capacidad de absorción de fármacos en el tracto digestivo.

En España, en la actualidad, de las 3 candinas disponibles, solo caspofungina está aprobada para el tratamiento de AI40,197. Con excepción de pacientes oncohematológicos38,39,198 no hay estudios en pacientes críticos con caspofungina en primera línea. En la actualidad no hay suficiente evidencia para recomendar el uso de tratamiento combinado en todos los casos de AI, por lo que son necesarios ensayos clínicos, prospectivos y aleatorizados. Por el momento, la asociación de voriconazol o una formulación lipídica de AmB con caspofungina se debería reservar para los siguientes escenarios: afectación del SNC, infección pulmonar con insuficiencia respiratoria y/o imagen radiológica bilateral, extensa y cavitada, infección diseminada con criterios de sepsis grave, e inmunodepresión grave no corregible. Finalmente, en el tratamiento de los pacientes con cualquier EFI es recomendable, siempre que sea posible, suprimir o reducir el tratamiento con corticosteroides, y en los pacientes con neutropenia profunda persistente se debe considerar la administración de factores estimulantes de las colonias de granulocitos.

Voriconazol es el tratamiento primario de elección de la AI (A-III), si bien esta recomendación, como las siguientes, se basa principalmente en la evidencia obtenida a partir de estudios realizados en pacientes con enfermedades hematológicas malignas. Alternativamente se puede utilizar una formulación lipídica de AmB, como la AmB-L liposómica (3-5mg/kg/d) (A-III). No se recomienda emplear ninguna candina en monoterapia como tratamiento primario de la AI (D-III). No hay evidencia suficiente para recomendar la utilización de tratamiento antifúngico combinado en primera línea. Se puede considerar la administración de tratamiento combinado en caso de afectación del SNC y en los pacientes graves con infección diseminada, aunque no existen evidencias actualmente que permitan recomendar una asociación de antifúngicos concreta (C-III). Siempre que sea posible se debe suprimir o reducir el tratamiento con corticosteroides. En los pacientes con neutropenia persistente se debe considerar la administración de factor estimulante de las colonias de granulocitos.

El número de estudios clínicos bien controlados en el tratamiento de infecciones por hongos filamentosos en pediatría es reducido. Se dispone de guías para algunas EFI en los adultos que comentan el tratamiento de estas infecciones en niños. Sobre la base de estas recomendaciones, la epidemiología de las EFI en niños y los datos farmacocinéticos pediátricos actualmente disponibles, se pueden hacer algunas consideraciones y sugerencias en el tratamiento de las EFI por hongos filamentosos en pediatría. Los niños, especialmente los neonatos, toleran mejor que los adultos la AmB convencional (deoxicolato), y la elección entre esta (allí donde aún se distribuye) y las formulaciones lipídicas disponibles en nuestro medio (complejo lipídico o liposomal) depende de la edad del paciente y de la tolerancia de la infusión inicial. Las formulaciones lipídicas de anfotericina B son preferidas en niños más mayores y cuando es previsible un periodo prolongado de tratamiento.

La cinética del metabolismo de voriconazol es lineal en los niños, a diferencia del adulto, precisándose dosis más altas en niños para conseguir niveles terapéuticos, si bien los niveles plasmáticos son muy variables. Recientes evidencias sugieren que la biodisponibilidad del voriconazol administrado por vía oral se sitúa entre el 45 y el 81% en pacientes menores a 12 años, lo cual se aleja mucho del 96% estimado en adultos218. Los datos actuales sobre el uso de posaconazol y otros nuevos azoles en niños menores de 13 años de edad son limitados, pero parecen indicar que la farmacodinamia y el perfil de toxicidad son bastante similares a los observados en adultos219.

Entre las tres candinas disponibles, solo caspofungina está aceptada para el tratamiento de aspergilosis, aunque hay también datos con micafungina. Existen datos relevantes sobre el uso de la caspofungina en niños menores de 3 meses de edad, y su tolerancia y eficacia parecen muy similares a la de los adultos cuando se dosifica ajustada a la superficie del área corporal del niño220–222.

Aunque no se dispone de ensayos clínicos aleatorizados comparando antifúngicos en pediatría para la AI, los estudios abiertos prospectivos han mostrado tasas de respuesta con voriconazol en el tratamiento de casos pediátricos223 similares a las de los adultos tratados con voriconazol o AmB-L32,37.

En un estudio multicéntrico, no comparativo, que evaluó la eficacia de caspofungina en 49 niños con EFI, entre los que se encontraban 10 casos de aspergilosis probada o probable (con refractariedad o intolerancia a voriconazol, itraconazol o anfotericinas lipídicas) se confirmó una respuesta completa o parcial en el 50% de los niños, con ausencia de efectos secundarios que obligaran a la suspensión224. Otro estudio multicéntrico, prospectivo y abierto utilizó anfotericina B en complejo lipídico en un gran número de niños oncohematológicos o TOS que habían desarrollado EFI. En los 69 casos de AI, se obtuvo una respuesta completa en el 9% y mejoría en el 30%. No se observaron incrementos significativos de los niveles séricos de creatinina, excepto en los niños mayores de 12 años225.

Recientemente se ha publicado un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y doble ciego que compara AmB-L y caspofungina como tratamiento empírico (ratio 1:2) en niños de 2 a 17 años con neutropenia febril prolongada226. El diseño de este estudio fue similar al de Walsh et al, realizado en adultos55. Se incluyeron 84 niños y el objetivo primario combinado del estudio se consiguió de forma favorable en 46,4% para caspofungina y 32% para AmB-L. El análisis de seguridad también demostró similitud (no inferioridad) entre los dos brazos.

Aunque no se dispone de ensayos controlados aleatorizados, las formulaciones de AmB son consideradas el tratamiento principal de las zigomicosis pediátricas basándose en los estudios de sensibilidad in vitro y en la comunicación de series de casos más o menos amplias. En entornos con alta frecuencia de zigomicosis, voriconazol no sería una elección apropiada como terapia precoz o anticipada216. Sin embargo, voriconazol es recomendado en el tratamiento de la AI con afectación cerebral basándose en datos preclínicos, en su buena penetración en el LCR y en limitados estudios clínicos. Aunque posaconazol es actualmente la única alternativa en el tratamiento de las zigomicosis, solo disponemos de dosis estandarizadas en pacientes con edades superiores a 13 años, aunque se ha utilizado en casos aislados por debajo de esta edad. En una breve serie de 8 niños con EGC y AI o EFI por otros hongos filamentosos que presentaron fracaso o intolerancia a la terapia antifúngica inicial, el tratamiento de rescate con posaconazol fue efectivo y seguro en la mayoría, conduciendo hacia respuestas completas en 7 pacientes227.

Los azoles como voriconazol y posaconazol tienen un importante papel en el caso de las infecciones por Fusarium spp. y Scedosporium spp., pese a los datos limitados y los estudios no controlados223. La frecuente expresión de resistencia a múltiples antifúngicos por algunas especies de estos dos géneros hace necesario el uso de tratamientos combinados con dos o más fármacos (voriconazol y AmB, voriconazol y terbinafina)70,216.

En la tabla 13 se resumen las características farmacológicas, espectro de actividad, propiedades e indicaciones de los principales agentes antifúngicos disponibles para el tratamiento de las EFI por hongos filamentosos en pacientes pediátricos, haciendo especial mención al manejo de la AI. Existen excelentes revisiones en la literatura durante los últimos tiempos con relación a los fármacos antifúngicos utilizados en Pediatría228,229.