En los últimos 10 años se ha descrito un aumento en la incidencia de las infecciones en los servicios de urgencias (SU) de forma muy significativa (p<0,001) en los mayores de 75años (31,7% vs 24,8%)1, y asimismo de la gravedad clínica y de la mortalidad en este subgrupo de pacientes ancianos2. Y en ellos, la sospecha y confirmación de la existencia de bacteriemia adquiere una mayor relevancia por su susceptibilidad y gravedad3, ya que las manifestaciones clínicas de los procesos infecciosos son a menudo inespecíficas y variables, lo que dificulta el reconocimiento precoz de estas situaciones en estos enfermos de edad avanzada4-6. Entre los numerosos eventos que contribuyen a una mayor susceptibilidad de los pacientes ancianos a la infección se encuentra la disminución de la función inmunitaria que acompaña al envejecimiento (inmunosenescencia), producto de un marcado descenso de la función celular inmune y reducción de la humoral4. Sin embargo, los elementos esenciales de la inmunidad innata se conservan bien. La cascada y producción de las citoquinas, quimioquinas y algunos biomarcadores (BM) están alteradas en pacientes de edad avanzada, sin que se relacione con la existencia de infección bacteriana; incluso hasta un 50% de ellos tendrían, a su llegada al SU, concentraciones elevadas o falsos positivos relacionados con otras causas inflamatorias agudas o crónicas5,6.

La meningitis bacteriana (MB), proceso inflamatorio de las leptomeninges que cursa con hallazgos típicos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) —pleocitosis con predominio de polimorfonucleares junto con aumento de proteinorraquia y disminución de glucorraquia7— no representa ninguno de los procesos infecciosos más frecuentes atendidos en pacientes ancianos en los SU, pero sí supone el tipo de infección que con mayor frecuencia cumple criterios de sepsis, sepsis grave y shock séptico8. De ahí la trascendencia de la sospecha de un origen bacteriano, incluso desde el triaje o primera valoración del paciente9, en una meningitis aguda (MA), hecho que continúa siendo un reto, mayor aún en las edades extremas de la vida (ancianos y recién nacidos), hasta que los cultivos y técnicas de confirmación microbiológica nos determinan su origen, viral o bacteriano10. Las manifestaciones clínicas son más inespecíficas en neonatos y cuanto mayor es la edad del paciente; en estos los signos y síntomas habituales no proporcionan una sensibilidad ni especificidad óptimas para distinguir una posible MB de una meningitis viral (MV)7. Por ello se justifica el interés de disponer desde el SU de herramientas útiles para sospechar y distinguir los casos de MB de los de MV y, de esta manera, poder disminuir el tiempo de administración de antibiótico adecuado11,12. En este sentido, algunos BM ya han demostrado su utilidad5,13-17, incluso para reducir la administración inadecuada de antimicrobianos y, por lo tanto, los posibles efectos adversos de los mismos18. Pero pocos estudios fueron orientados específicamente para distinguir entre MB y MV en adultos15,16,19-21, y ninguno analizó específicamente el rendimiento diagnóstico de los BM en los ancianos en el caso de las MA.

La determinación de la proteína C reactiva (PCR) como respuesta a la inflamación e infección bacteriana en la MB resulta menos sensible y específica que la de procalcitonina (PCT)16,19,20; además, su cinética es menos apropiada, ya que puede tardar hasta 12-24h en elevarse tras la agresión bacteriana y mantener sus niveles incluso días después de la curación5. Así se considera que la PCT es el BM analizado en sangre más apropiado para diferenciar MB de MV15,16,19-22.

El objetivo principal del estudio consistió en analizar y comparar la capacidad de la procalcitonina (PCT) y proteína C reactiva (PCR) para detectar MB en los SU en los pacientes ancianos (mayores de 75años). Y secundariamente, explorar la posibilidad de mejorar el rendimiento diagnóstico en ellos eligiendo un punto de corte específico para su grupo de edad.

Durante el periodo de estudio se incluyeron 220 enfermos diagnosticados de MA con una edad media de 30±26años, el 62% varones (136 casos). En la tabla 1 se muestran las características sociodemográficas, comorbilidades, cálculo del índice de Charlson, datos clínicos, de gravedad y de evolución de todos los pacientes, así como la comparación entre los subgruposA (83 casos de 1-14años), B (111 casos de 15-74años) y C (26 pacientes de ≥75años). Dicha comparación se estableció entre el grupo considerado control (adultos) con los gruposA (pediatría) y C (ancianos). Se encontraron diferencias significativas en la mayoría de variables sociodemográficas y comorbilidades, así como en el índice de Charlson, cuando por la muestra se pudo hacer el análisis. En la presentación clínica hubo mayor incidencia de confusión o alteración de la consciencia en el grupoC respecto alB (84,6% vs 33,3%, p<0,001), pero una mayor frecuencia de cefalea en el grupoB respecto alC (83,3% vs 65,4%, p=0,001). Entre los subgruposB y C no hubo diferencias significativas en relación con la existencia de exantema, rigidez de nuca o signos meníngeos. Tampoco existieron diferencias en cuanto a la toma previa de antimicrobianos ni el tiempo de evolución de la sintomatología hasta acudir al SU. Por otro lado, sí hubo diferencias (aunque con p<0,05) en cuanto a la frecuencia de casos con criterios de sepsis, sepsis grave y shock séptico (tabla 1) a favor del grupoC. También el grupo de pacientes ancianos registró una mayor estancia media en el ingreso hospitalario y una mayor mortalidad a corto y medio plazo, variables estas con p<0,05.

Los resultados del análisis comparativo entre los gruposA y B se muestran en la tabla 1.

Desde el punto de vista microbiológico, 66 casos fueron diagnosticados de MB; de ellos, 31 (47%) se acompañaron de bacteriemia. En la tabla 2 se describen los patógenos aislados globalmente y la distribución y diferencias en los grupos según la edad. El diagnóstico de MB con aislamiento en cultivo de LCR es mucho mayor en los ancianos respecto a los adultos (65,4% vs 28,8%, p<0,001), y sobre los pacientes pediátricos (65,4% vs 20,5%, p<0,001).

La comparación de las concentraciones medias de PCR, PCT y del recuento de leucocitos entre las MB confirmadas y el resto de MA (con cultivo negativo del LCR) se muestran en la tabla 2. En los gruposA y B existen diferencias significativas en las concentraciones de PCR, leucocitos y PCT. Pero en los pacientes ancianos solo se mantienen diferencias significativas entre las concentraciones en el caso de la PCT al comparar los casos de MB confirmada y el resto de MA (9,04±6,78 vs 0,46±0,35ng/ml, p<0,007).

En la figura 1 se describen los valores del ABC-ROC obtenidos por la PCT, PCR y recuento de leucocitos para predecir la existencia de MB en el global de pacientes del estudio y en los subgruposA, B y C por separado. La PCT consigue un rendimiento y un ABC-ROC muy importante y similar (>0,94; p<0,01) en el global de los pacientes y en los gruposA, B y C. La PCR obtiene mejor ABC-ROC que el recuento de leucocitos en los pacientes de 1-14años y de 15-74años (p<0,05), pero el rendimiento diagnóstico de la PCR en los pacientes ≥75años es casi nulo (ABC-ROC de 0,514; IC95%: 0,233-0,796; p=0,926).

Figura 1.

Capacidad predictiva de la PCR, PCT y leucocitos de meningitis bacteriana.

(0.62MB).

Los puntos de corte encontrados con mayor capacidad diagnóstica para la predicción de MB para el conjunto de los pacientes (fig. 1) se muestran junto con su S, E, VPP, VPN, CP+ y CP− en la tabla 3.

En la tabla 4 figuran los coeficientes de los modelos de regresión logística de PCR y de PCT. Mientras que la exactitud de la PCR para el diagnóstico de MB depende de la edad, no se puede afirmar lo mismo en el caso de la PCT, pues en su caso el coeficiente de regresión de la edad no alcanza la significación, además de ser mucho menor. En consecuencia de estos resultados, se estimaron valores diferentes de la S y la E de la PCR para los distintos grupos de edad, lo que no se objetivó para la PCT. Así, en la tabla 5 figuran la S y la E de la PCR calculadas a partir de los modelos logísticos con la edad como covariable (se incluyen algunas decilas de edad como muestra en la tabla 5). Como se puede ver, la E de la PCR se reduce al aumentar la edad, y aunque en ningún grupo es suficiente, en los más ancianos (76 a 90años) alcanza valores totalmente inadecuados para la predicción de MB en una MA. En este sentido, en la figura 2 se ilustra cómo el ABC-ROC es cambiante e insuficiente (0,514, p = 0,926) en los pacientes ancianos. En cuanto a la PCT, tanto su S como su E tienen valores altos y compatibles con un valor poblacional superior al 90%, y se mantienen para PCT≥0,52ng/ml y ≥1ng/ml, como se indica en la tabla 5 para los distintos grupos de edad.

Figura 2.

ABC-ROC y sus IC 95% de en cada decila de edad.

(0.13MB).

A fin de cuantificar la asociación entre el resultado de la determinación de cada BM con la presencia de MB, se calcularon los ORD de cada marcador y sus IC95%. Para la PCT>0,52ng/ml se obtiene un ORD de 85,22 (IC95%: 27,14-267,63). El correspondiente a la PCR (ORD: 5,46; IC95%: 1,23-24,22) ha sido calculado ajustando por la edad, pues la exactitud diagnóstica de este BM depende de esta variable, como se indica en las tablas 4 y 5. Como puede observarse, la fuerza de la asociación con MB es muy superior en el caso de la PCT que en el de la PCR. Además, la probabilidad de que esta diferencia se deba al azar es mínima, dada la amplia separación entre los respectivos IC95%.

En la figura 2 se representan las ABC-ROC y sus IC95% para la PCR en cada decila de edad. Como puede verse, en los pacientes con 75 o más años de edad se puede insinuar la falta de utilidad de la PCR, pues su diferencia frente al valor 0,5 no es estadísticamente significativa, pero sí se alcanza la significación frente a valores de 0,8 o superiores, ya que el IC95% engloba el valor 0,5. Algo que sucede también en otros 2 grupos más de edad, aunque con menos magnitud. Este resultado hace poco plausible la posibilidad de conseguir un rendimiento diagnóstico adecuado de la PCR en este grupo de edad mediante la adopción de un punto de corte específico para él, como se ha comprobado en los resultados de las tablas 4 y 5. La situación para la PCT es diferente, pues en todos los grupos de edad los IC95% de las ABC-ROC incluyen valores superiores a 0,9.

Los resultados de nuestro estudio confirman, como ya habían apuntado otros autores en adultos15,16,19-22, que la PCT posee una muy elevada capacidad predictiva de MB cuando se sospecha esta al diagnosticar posibles casos de MA en el SU en todos los subgrupos en relación con la edad. De forma que, incluyendo el subgrupo de ancianos, la ABC conseguida es siempre >0,94 (p<0,01), y con un punto de corte de 0,52ng/ml consigue, en todos los subgrupos de edad, una S: 93%, E: 86%, VPP: 77% y VPN: 96%. Resultados muy similares a los publicados recientemente por distintos autores15,16,19, que encuentran, como también en el caso de los pacientes pediátricos (un mes a 14años)27, que con un punto de corte de 0,5ng/ml de PCT se obtienen unas ABC-ROC de 0,998 y una E mayor del 99%, rendimientos ligeramente superiores a los conseguidos en nuestro estudio16,19,27. Como siempre, la controversia se origina al intentar establecer el punto de corte óptimo, muy variable en función del estudio (sobre todo por el tamaño muestral y la técnica utilizada para la PCT), que va de 0,2 a 5ng/ml (para obtener resultados de S y E mayores del 90% en todos ellos)15,16,19-22.

Posiblemente uno de los estudios más importantes, realizado por Viallon et al.19 sobre 254 pacientes con MA (35MB y 181MV), concluyó que el mayor poder diagnóstico se obtenía con la PCT con un punto de corte ≥0,28ng/ml con una S de 95%, una E del 100%, un VPP del 100% y un VPN del 97%, y definiendo una ABC-ROC de 0,99 (IC95%: 0,99-1), resultados muy superponibles a los de nuestro estudio, salvo que nuestro punto de corte encontrado fue superior (PCT≥0,52ng/ml), para obtener una E y un VPP similares. Por otro lado, y dependiendo del punto de corte adoptado, también aporta un gran poder de predicción de bacteriemia en los casos de MB confirmados5,16. En nuestro estudio, con un punto de corte de 1ng/ml se consigue S: 96%, E: 78% y un VPN del 96%. Por su parte, Lai et al.28 encontraron que los niveles de PCT eran significativamente más altos en pacientes con bacteriemia, situando una PCT>0,38ng/ml como punto de corte con una S del 96%, una E del 68,3% y un VPN del 98,8%, en los pacientes ancianos.

Recientemente, en una revisión sistemática se ha publicado que la precisión de la PCR disminuye según aumenta la edad del paciente, lo que no ocurriría al evaluar los resultados de la PCT5. Pero no hemos encontrado ningún trabajo diseñado específicamente para evaluar y comparar el rendimiento diagnóstico de infección bacteriana de los BM entre las distintas edades de la vida y, en especial, entre los pacientes ancianos17 (más susceptibles y vulnerables) y el resto de casos. También las manifestaciones clínicas son más inespecíficas cuanto mayor es la edad, y aunque en nuestro estudio la mayor proporción de MB en los ancianos y de bacteriemias creemos que condiciona una mayor tasa de sepsis, sepsis graves y shock sépticos que en los pacientes de 1-14 y 15-74años, el número de criterios que definen SRIS en los ancianos es de 2 en su mayoría, mientras que en los grupos A (niños) y B (adultos) en las MB tienen 3,3 y 3,1 criterios de media, respectivamente (los ancianos tienen menor frecuencia de taquicardia, fiebre y leucocitosis al analizar estos criterios de forma individual). Por otro lado, en nuestros pacientes ancianos solo la existencia de confusión o alteración del nivel o contenido de la consciencia fue superior de forma significativa, al igual que la proporción de MB sobre las MV, respecto a los pacientes menores de 75años, y la existencia de cefalea y signos meníngeos fue superior en niños y adultos respecto a los ancianos.

Al comparar las diferencias entre las concentraciones de PCT y PCR en los ancianos, solo con la PCT se encuentran diferencias significativas entre las MB y el resto de las MA (9,04±6,78ng/ml vs 0,46±0,35ng/ml; p=0,007).

Al analizar el rendimiento diagnóstico obtenido para la predicción de MB ajustando el modelo de regresión logística por la edad hemos comprobado que para la PCR (tanto con el punto de corte de normalidad dado por el laboratorio [PCR>8mg/l] como con el encontrado por el índice de Youden como el óptimo [PCR>54,4mg/l]) tanto la ABC-ROC (fig. 2) como la especificidad (tabla 5) van disminuyendo progresivamente, de forma que en el grupo de pacientes ancianos el rendimiento diagnóstico de la PCR es muy limitado o nulo (con especificidades siempre menores al 50%, independientemente del punto de corte elegido) y un ABC-ROC de 0,5. Por lo tanto, se deduce que la PCR no es capaz ni tiene utilidad de discriminar entre MB y el resto de MA en el SU para este subgrupo. Por otra parte, aunque sí puede ser útil en <75años, como se deduce de las ABC-ROC por grupos de edad (ya sea globalmente en <75años o por decilas), el punto de corte debería ajustarse por la edad en cada subgrupo, siendo para el global de los pacientes de 54,4mg/l el más útil, pero inservible este para los ancianos (≥75años). En este mismo sentido podemos valorar el ORD obtenido para la PCT (>0,52ng/ml) de 85,22 (IC95%: 27,14-267,63) y el de PCR (>8mg/l) de 5,46 (IC95%:1,23-24,22) ajustado por la edad.

Por todo lo comentado pensamos que la PCR aporta una limitada información adicional para el diagnóstico de infección bacteriana en los casos de MA y ninguna en el subgrupo de los pacientes ancianos (donde múltiples causas, al margen de la propia edad, originan falsos positivos que nada tienen que ver con la infección bacteriana). Pero esta afirmación contrasta directamente con la realidad en los SU de nuestro país, donde en más del 95% de centros se puede solicitar cuantificación de la PCR, y en alrededor del 50%, de la PCT. Y recientemente se ha comprobado que se solicita PCR en más del 90% de pacientes con fiebre o sospecha de proceso infeccioso29 (mayor proporción aún en los ancianos), sin que, posiblemente, aporte alguna utilidad para su valoración y para la toma de decisiones urgentes (administración de antibióticos, ingreso, extracción de cultivos, etc., según esté o no indicado). Aunque, por otra parte, no se debe olvidar que cada BM tiene sus indicaciones precisas y oportunas5, por lo que resulta importante conocerlas para poder hacer un uso racional y eficiente de ellas. Como podría ser en los pacientes pediátricos, donde su buen rendimiento —mayor aún si se combina con la PCT— podría utilizarse como una ayuda para decidir incluso la indicación de realizar la punción lumbar en el SU5,13,27.

Aunque se han elaborado algunos estudios20-22 para valorar y comparar la utilidad de la PCT en el LCR respecto a las muestras sanguíneas, estos tienen una potencia muy pequeña, y además han mostrado resultados inferiores a los obtenidos por la PCT en sangre en los mismos estudios, por lo que no se recomienda evaluar la PCT en el LCR. Pero sí sería una muy buena opción para los ancianos combinar los resultados de la PCT en suero con los obtenidos por el lactato en el LCR19,30. En este sentido, habría que recordar que resultaría más adecuado reservar una muestra del LCR extraído, por definición escaso, para optimizar los métodos de detección del agente etiológico.

Nuestro estudio tiene distintas limitaciones, como son su carácter unicéntrico y el reducido tamaño de la muestra (no se puede excluir algún error tipo beta), que para algunas comparaciones resultó escasa y seguramente haya podido determinar que los puntos de corte y el rendimiento obtenidos hayan podido maximizarse o minimizarse. En este sentido, el análisis conjunto con los valores de lactato en el LCR podrían también haber dado una orientación con mayor capacidad pronóstica e incluso crear una propuesta de modelo predictivo de MB más fiable, lo que no se ha podido hacer por falta de estos datos. Otra limitación de nuestro estudio es que no contó con un grupo control libre de enfermedad, lo que hubiese conferido un grado de validez interna superior. A pesar de las limitaciones, creemos que nuestro estudio refleja la realidad clínica ante la sospecha y confirmación de MB en nuestro SU y muestra el papel que puede jugar la determinación de la PCT como ayuda para predecir MB en todas las edades de los pacientes que acuden al SU. Y por otro lado, señala la menor capacidad y rendimiento diagnóstico de la PCR en general (salvo en los menores de 15años) y a medida que la edad del paciente aumenta. De forma que en los pacientes mayores de 74años su rendimiento y capacidad diagnóstica y su utilidad clínica no harían adecuada su solicitud y valoración en el SU, contrariamente a lo que ocurre hoy en día en la práctica clínica.

En conclusión, a la espera de los resultados de futuros estudios con una potencia y muestra mayores en este y otros procesos infecciosos, es indudable que la PCT posee una excelente capacidad y un gran rendimiento diagnóstico para predecir la MB en el SU frente a la MV. De esta manera, como ya se ha protocolizado y validado en otros procesos infecciosos como la neumonía grave31 o los pacientes con sepsis y shock séptico32, creemos que en un futuro próximo la PCT se incorporará en los protocolos de diagnóstico de las MB en los SU como otra herramienta de ayuda para el médico de urgencias y el especialista en enfermedades infecciosas.

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.