El virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (FHCC) presenta una amplia distribución a nivel mundial1,2. En 2010 se identificaron en Extremadura garrapatas del género Hyalomma infectadas con virus de la FHCC, cuyo linaje coincidía con cepas del virus procedentes de Mauritania y Senegal3. Sin embargo hasta el diagnóstico de los dos primeros casos de FHCC en agosto de 2016 en España4, no se habían descrito casos humanos de adquisición autóctona en Europa Occidental5.

El virus de la FHCC pertenece a la familia Bunyaviridae, género Nairovirus. Sus principales vectores son las garrapatas del género Hyalomma1. Diferentes animales, tanto domésticos como salvajes, actúan como reservorios del virus (gatos, ovejas, cabras, caballos, burros, cerdos, liebres, erizos, etc.)6. El ganado es uno de los hospedadores más relevantes. El ser humano puede infectarse tanto por la picadura de garrapata como por manipulación directa de carne o fluidos infectados6. La transmisión nosocomial está descrita en personal sanitario que sufre pinchazos accidentales o exposición no protegida a sangre, fluidos corporales o aerosoles de pacientes diagnosticados de FHCC6,7. También se han descrito contagios en trabajadores sanitarios que participaban en la asistencia de enfermos sin haberse identificado la vía exacta de transmisión (en algunos artículos estos contagios sin fuente clara suponen hasta el 10-15% de los casos nosocomiales)7–9.

El espectro de gravedad de la FHCC es muy variable. Estudios de seroprevalencia en zonas endémicas sugieren que hasta un 80% de los casos son asintomáticos6,10. Clásicamente la evolución clínica de la FHCC se ha dividido en cuatro periodos: incubación, fase prehemorrágica, fase hemorrágica y convalecencia6,11. La mortalidad descrita oscila entre el 3 y el 30%, dependiendo del brote estudiado, ocasionada fundamentalmente por hepatitis fulminante, trombocitopenia y sangrado masivo6,10,12. En Turquía desde que se describieron los primeros casos en 2002, se han comunicado más de 9.700 casos con una mortalidad, estable a lo largo de los años, de aproximadamente el 5%13.

El virus de la FHCC se clasifica como patógeno tipo 414con capacidad de transmisión interpersonal. Se recomienda que el manejo de pacientes con sospecha o confirmación diagnóstica de FHCC se realice empleando precauciones estrictas de contacto, aislando al paciente en una habitación individual y preferiblemente con una vía de entrada distinta a la de salida. El aislamiento del virus se realizará en laboratorios de alta contención de nivel 4 de bioseguridad y el manejo de los pacientes con FHCC en Unidades de Aislamiento de Alto Nivel14,15.

Es fundamental el tratamiento de soporte, ya que no existe un tratamiento etiológico específico eficaz. En los casos más graves se recomienda el uso de ribavirina a dosis altas, si bien su empleo es controvertido al no existir estudios concluyentes que hayan demostrado su eficacia. Otros tratamientos, como el suero hiperinmune obtenido de pacientes convalecientes, no han demostrado su utilidad. Tampoco se dispone de vacunas de eficacia y seguridad probadas en humanos2.

El virus de la FHCC es un patógeno tipo 4 trasmisible y capaz de producir brotes nosocomiales con una alta tasa de mortalidad7. El contacto con material y fluidos contaminados, con el sangrado proveniente del tracto digestivo, las punciones accidentales o las intervenciones quirúrgicas en pacientes cuyo diagnóstico no era conocido, se han descrito como las principales vías de contagio en el medio sanitario. El contacto estrecho interpersonal con el paciente o la manipulación del aparato respiratorio son vías de trasmisión aún en debate16, aunque sí se han descrito brotes nosocomiales durante la intubación orotraqueal de casos de FHCC8. La escasa repercusión en el entorno doméstico pone de relieve que son los procedimientos invasivos y el contacto no protegido en la fase hemorrágica lo que más casos secundarios produce.

Idealmente los pacientes con FHCC deben ser atendidos en Unidades de Aislamiento de Alto Nivel, capaces de proporcionar cuidados críticos, dado el rápido empeoramiento con el que puede evolucionar la FHCC. La habitación debe contar con sistemas de presión negativa, ante la eventualidad de tener que realizar procedimientos que generen aerosoles14,15.

El personal sanitario asistencial debe estar bien informado sobre la enfermedad, sus posibles mecanismos de contagio, tener la formación adecuada y entrenamiento periódico en la puesta y retirada de los equipos de protección individual (EPI)6,17. Los servicios de Urgencia en regiones endémicas deben estar instruidos para mantener desde el inicio las precauciones de contacto estrictas así como asegurar el aislamiento de cualquier caso sospechoso16. En algunos estudios retrospectivos se ha observado que cerca del 50% de los contagios nosocomiales se produjeron a partir de pacientes aún no diagnosticados de FHCC7.

Aunque las barreras universales básicas de protección podrían ser suficientes para prevenir la mayoría de los contagios nosocomiales, hay que tener en cuenta que la asistencia hospitalaria se realiza en pacientes más graves y con mayor viremia. La evidencia existente de brotes nosocomiales y las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para otras fiebres hemorrágicas de alta letalidad, justifica utilizar un EPI que reúna como mínimo los siguientes elementos: bata impermeable, guantes, mascarilla y gafas (o pantalla facial)8,16. Para el manejo clínico de casos confirmados se recomienda emplear el mismo EPI que se emplea para el manejo de la enfermedad por virus ébola: mono corporal impermeable, doble cobertura de calzas y guantes, capuz, mascarilla y gafas estancas. Siempre adecuaremos el EPI al tipo de asistencia sanitaria que se vaya a realizar, ya que puede variar el riesgo de contagio2,18.

En los casos graves, las manifestaciones hemorrágicas suceden a los 3-6 días desde el inicio de la fiebre6,10.

Tratamiento con concentrado de plaquetas (tabla 1)

Se recomiendan los concentrados de plaquetas obtenidos por aféresis de donante único porque separa y selecciona los elementos de la sangre de un mismo donante, lo que disminuye su potencial inmunogénico en comparación con la transfusión proveniente de donantes múltiples. El volumen a trasfundir es de 0,1 unidades por kg de peso del paciente (la diferencia radica en que para obtener unidades de plaquetas equivalentes, en el caso de múltiples donantes, se requieren entre 4 y 6 trasfusiones distintas frente a una en la plaquetoaféresis). Si la transfusión está indicada por un sangrado activo se realizará a demanda según respuesta clínica. Una vez administrada se hará un control analítico 18-24 h después. Si no se produce un ascenso en torno a 30-50.000 plaquetas/μL hay que pensar la posibilidad de un evento de aloinmunización por anticuerpos anti-HLA, una CID o una complicación por sepsis17,19.

No existe ningún fármaco antiviral de eficacia probada frente al virus de la FHCC. Uno de los principales problemas para la investigación sobre fármacos activos frente al virus es la ausencia de un modelo animal. El virus de la FHCC no es patógeno en animales, a excepción del ser humano no se ha descrito enfermedad en ningún mamífero con sistema inmune intacto.

Hasta el momento solo disponemos del modelo de ratones lactantes o ratones inmunodeficientes.

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  Ribavirina: la ribavirina es el fármaco antiviral con mayor experiencia de uso en FHCC, con datos controvertidos. Es un antiviral sintético, análogo de la guanosina. Muestra un amplio espectro antiviral, que incluye virus ADN y ARN19. Su uso más extendido, en combinación con interferón, ha sido el tratamiento para la infección por el virus de la hepatitis C24.

  Aunque se ha demostrado su actividad antiviral frente al virus de la FHCC en estudios in vitro y en el modelo murino lactante19,25,26, los datos de eficacia en humanos están basados en estudios observacionales27, un único ensayo clínico abierto y dos metaanálisis. La ribavirina estaría indicada de forma precoz, en la fase prehemorrágica, ya que es el momento de mayor viremia. Una vez que empieza la fase hemorrágica la viremia tiende a descender y predominan los factores patogénicos de coagulopatía, coagulación intravascular diseminada y tormenta de citoquinas28–30. Con esta fisiopatología, para evaluar los datos de eficacia del uso de ribavirina, es crítico conocer el momento evolutivo de la FHCC en que se inició la administración del fármaco.

  Koksal et al. en 2010 realizaron el único ensayo clínico randomizado, en un centro hospitalario de Turquía, donde compararon añadir o no ribavirina al tratamiento de soporte (72 frente a 64 pacientes respectivamente). No se encontraron diferencias ni en la supervivencia ni en la duración del ingreso entre los grupos30.

  En dos metaanálisis realizados en 2010 y 2011, tampoco se encontró un beneficio del uso de la ribavirina28,29. Cabe destacar que los estudios incluidos para la realización de sendos metaanálisis eran estudios prospectivos no aleatorizados ni enmascarados, a excepción del ensayo clínico citado30, y además incluyeron un número reducido de trabajos28,29. De forma global, la mortalidad en pacientes que reciben ribavirina es del 2-9% frente al 5-11% de aquellos que no la reciben31. La OMS recomienda el uso de ribavirina para la FHCC, aunque la recomendación con mayor respaldo sea para la fiebre de Lassa32. En definitiva, es necesario mejorar la evidencia sobre la eficacia de la ribavirina para el tratamiento de la FHCC mediante la realización de ensayos clínicos33, aunque puedan existir problemas éticos para la realización de ensayos controlados con placebo34. Actualmente existen en marcha 2 ensayos clínicos con ribavirina endovenosa, no controlados con placebo, en FHCC y fiebre de Lassa, liderados por la U.S. Army Medical Research and Materiel Command (NCT00992693 y NCT02483260).

  En el momento actual el consenso entre los expertos es utilizar ribavirina en los casos graves, preferiblemente por vía intravenosa, para evitar primer paso hepático y alcanzar niveles plasmáticos más rápido. Las dosis de ribavirina recomendadas son variables dependiendo de la fuente consultada: se recomiendan pautas de 10 días, con una dosis de carga inicial de 30mg/kg, seguida de 15mg/kg cada 6 h durante 4 días y después 7,5mg/kg cada 8 h durante 6 días6. Para la administración oral la OMS recomienda una carga inicial de 2g, seguido de 4 días con 1g cada 6 h y concluyendo la pauta entre el quinto y décimo día de tratamiento con 500mg cada 6 h35.

  Los efectos secundarios, conocidos de la experiencia del tratamiento de la infección por el VHC, podrían aparecer con mayor frecuencia dado que se administra una dosis cuatro veces mayor: anemia hemolítica, aplasia medular, fracaso renal, hipocalcemia e hipomagnesemia y hepatitis aguda colestásica6. La ribavirina está contraindicada en embarazadas6.

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  Favipiravir: es un análogo de nucleósidos con actividad frente a virus ARN. Actualmente está aprobado en Japón para el tratamiento de la infección por el virus influenza A36. Tiene actividad in vitro frente a Bunyavirus, Arenavirus y Filovirus y ha demostrado su actividad frente al virus de la FHCC en modelos murinos36. En el caso de la infección por virus de la FHCC, se realizó un estudio en ratones donde se compararon la eficacia de ribavirina, arbidol y favipiravir. Todos los animales tratados con favipiravir en la primera hora y al menos durante 2 días sobrevivieron, la ribavirina prolongó el tiempo hasta el fallecimiento sin aumentar la tasa de supervivencia y con arbidol no se obtuvo ningún beneficio26. En definitiva, favipiravir podría ser un tratamiento para la FHCC, pero no existen datos de su uso en humanos ni registro de ensayos clínicos en marcha34.

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  Cloroquina y clorpromazina han demostrado tener cierto efecto antiviral: la cloroquina ha demostrado actividad frente a virus de tipo ARN (y bacterias intracelulares) y la clorpromazina, por medio de la inhibición de la endocitosis viral, frente a adenovirus, virus ébola y coronavirus37.

  Estudios in vitro han demostrado que ambos fármacos tienen actividad directa frente al virus de la FHCC. Además, el empleo combinado con ribavirina fue sinérgico37.

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  Interferon tipo I: ha demostrado actividad in vitro y en modelos murinos19.

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  MxA: GTPasa inducida por interferón, parece inhibir la replicación intracelular del virus y de la producción de viriones al interaccionar con elementos de la nucleocápside19.

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  ISG20: pertenece al grupo de genes estimulados por interferón, es una exonucleasa que degrada el ARN viral, habiéndose demostrado en cultivos celulares con el virus de la estomatitis vesicular y con el VIH. Weber y Mirazimi demostraron en 2007 su efecto sobre el virus de la FHCC19.

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  Suero de convalecientes: se han publicado casos de infección por virus de la FHCC tratados, tanto por vía intramuscular o intravenosa, con suero hiperinmune obtenido de pacientes convalecientes. Los resultados obtenidos fueron alentadores, especialmente en grupos de pacientes con cargas virales muy elevadas, con unas tasas de supervivencia en torno al 90% de los enfermos38,39. La ausencia de ensayos clínicos y de grupo control en los estudios observacionales impide recomendar su uso rutinario27,34.

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  Anticuerpos monoclonales: se realizó un estudio en modelos murinos, donde solo un subgrupo obtuvo protección tras la administración de anticuerpos. Se observó que algunos anticuerpos no neutralizantes protegieron a los animales del fallecimiento, lo cual sugiere que la respuesta mediada por anticuerpos no solo depende de estos sino también de factores del hospedador34,40.

Entre los factores generales asociados a mal pronóstico destacan: la edad superior a 60 años, comorbilidades de base, rápido deterioro del estado clínico y empeoramiento acelerado de los valores analíticos (tabla 2)10.

Swanepoel et al., en 1989, describieron una mortalidad del 90% ante la presencia de cualquiera de las siguientes alteraciones analíticas en los primeros 5 días: leucocitos ≥10×109/l, plaquetas ≤ 20×109/l, AST ≥ 200 U/l, ALT ≥ 150 U/l, TTPA>60 s y fibrinógeno ≤110mg/dl41. Bakir et al. propusieron una escala pronóstica, que posteriormente validaron en una cohorte externa (tabla 3).

Finalmente, la carga viral también se ha relacionado estrechamente con el pronóstico. Cifras superiores a 108 copias/mL se asocian a alta mortalidad6,10.

Respecto a los criterios de alta la información publicada es diversa y a veces controvertida, en parte porque la mayoría de las regiones endémicas para FHCC no disponen de sistemas sanitarios similares a los de nuestro medio. La OMS, de forma genérica para las fiebres hemorrágicas, considera seguro proceder al alta de aislamiento ante mejoría clínica del paciente y desaparición de la sintomatología (que le permita realizar con autonomía las funciones básicas vitales) y al menos una PCR en sangre negativa separada no menos de 48h de la última PCR positiva32. Sin embargo en Turquía, la recomendación para el alta se basa en datos clínicos (ausencia de síntomas al menos 3 días) y analíticos (plaquetas >50.000/mm3; normalización de coagulación y curva descendente de transaminasas), sin requerir PCR negativa para virus FHCC. Incluso existen centros turcos que se limitan a confirmar la ausencia de fiebre durante 48-72h o la desaparición de las complicaciones propias de la enfermedad42. Estos criterios clínico-analíticos de alta parecen ser seguros para el paciente y para evitar la trasmisión comunitaria de la enfermedad según datos de un análisis multicéntrico prospectivo llevado a cabo en Turquía42.

Ribavirina: el uso de ribavirina como profilaxis postexposición es controvertido, por lo que la recomendación se limita a los casos de mayor riesgo: contacto directo con fluidos, contaminación de mucosas o conjuntivas con fluidos o punciones accidentales2,19. No hay un consenso claro en la dosis (las mismas que la pauta terapéutica o iniciar una dosis de carga de 2g/día seguido de 4g al día durante 4 días finalizando con 2g al día durante 6 días, etc.). Si se indica la administración se debe iniciar de manera muy precoz19,27,43.

Vacunación: no hay una vacuna con eficacia demostrada mediante ensayos clínicos18,34. El hecho de que sucedan brotes esporádicos con un número recortado de casos, dificulta la realización de ensayos clínicos25. A principios de la década de los setenta se ensayó en Rusia una vacuna obtenida a partir de tejido cerebral de ratón e inactivada con formaldehído, con una limitada respuesta de anticuerpos que se incrementaba con una revacunación al año (se demostró un incremento de anticuerpos entre 1-4 semanas después de la tercera dosis con descenso de los mismos entre 3-6 meses después)27. No se publicaron posteriormente más datos al respecto de esta vacuna25.

Existen otras dos vacunas experimentales. La primera obtenida de células infectadas de cerebro de ratón, inactivada con cloroformo. En 1974 se realizó un ensayo en Bulgaria con menos de 583 participantes, objetivándose una seroconversión en torno al 96%. Otro estudio sobre población que había sido vacunada cada 2 años detectó anticuerpos de manera significativa después de recibir este recordatorio bianual. La pauta sugerida consistiría en una primera dosis, una segunda entre 30-45 días después y un recuerdo al año seguido de revacunación cada 5 años. El Ministerio de Salud de Bulgaria comunicó que se habían reducido por 4 el número de casos notificados por FHCC aunque no hay estudios elaborados posteriores que avalen por completo su utilidad25. La segunda vacuna experimental es una vacuna ADN basada en el segmento M del virus y que ha demostrado desarrollar anticuerpos neutralizantes en ratones6. Esta vacuna no fue comercializada posteriormente. Ninguna de las vacunas mencionadas han sido aprobadas para su uso por la European Medicine Agency o la US Food and Drug Administration.

Actualmente, en Turquía se está llevando a cabo un ensayo clínico de una nueva vacuna frente a FHCC (NCT03020771).

El virus de la FHCC es el responsable de la fiebre hemorrágica más extendida en el mundo. El pilar fundamental de su tratamiento es la terapia de soporte, prestando especial atención a las alteraciones en la coagulación, la necesidad de transfusión de hemoderivados y plasma fresco congelado y las alteraciones iónicas que pudieran aparecer.

Aunque por el momento carece de tratamiento específico, la ribavirina es el único fármaco que puede ofrecer algún beneficio, si bien los estudios publicados ofrecen resultados contradictorios.

En el caso de la profilaxis postexposición, nuevamente ribavirina es el fármaco que más se ha empleado, estando recomendado su uso en exposiciones de alto riesgo. Sin embargo, no existen datos concretos de eficacia ni una pauta bien establecida en cuanto a dosis y duración de la profilaxis.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.