Dado que la PT continúa estando mucho más disponible que los IGRA en los centros sanitarios, y que el porcentaje de pacientes con un resultado negativo que no desarrolla TB es muy alto, se recomienda iniciar el estudio de contactos con la PT, pero siendo necesario confirmar los resultados positivos mediante un IGRA en individuos vacunados con BCG.

Se recomienda utilizar la PT para el cribado inicial y también para el estudio periódico de infección tuberculosa del personal sanitario. Sin embargo, se sugiere reconfirmar los resultados positivos con un IGRA. En el supuesto de que la PT fuera positiva, pero el IGRA negativo, se sugiere continuar con el estudio periódico mediante IGRA solo si no hay sospecha de TB activa o inmunosupresión.

Al igual que en adultos, se recomienda iniciar el estudio de contactos con la PT, pero en caso de niños vacunados con BCG los resultados positivos deben ser confirmados mediante un IGRA. Debido a la reconocida baja sensibilidad de las técnicas en niños menores de 5 años, se sugiere realizar tanto la PT como los IGRA, independientemente de la vacunación con BCG, con el objetivo de maximizar la posibilidad de detectar aquellos niños infectados que están en un mayor riesgo de progresar a enfermedad.

Se recomienda utilizar la PT y los IGRA en individuos infectados por el VIH. Además, en aquellos individuos infectados por el VIH y un recuento de CD4 inferior a los 200/ml, el panel sugiere utilizar únicamente IGRA, ya que la PT raramente detecta la infección en pacientes con avanzado grado de inmunosupresión.

La recomendación está dirigida al cribado de infección tuberculosa antes de que los pacientes inicien terapias biológicas. Estos pacientes ya reciben otras terapias inmunomoduladoras que pueden reducir la sensibilidad de las técnicas. Por lo tanto, se recomienda utilizar la PT y los IGRA para maximizar la posibilidad de detectar la infección tuberculosa.

La recomendación en esta población susceptible también es la de realizar cribado previo al trasplante utilizando la PT y un IGRA.

Por una parte, nuevas técnicas que mantienen el formato IGRA, pero que buscan la detección de otras citoquinas, como puede ser la IP-10, han demostrado que pueden ser una buena alternativa a la utilización del IFN-γ14. La IP-10 ha presentado resultados equiparables en diferentes grupos de estudio15-17, y además se ha mostrado muy estable al ser desecada en papel de filtro, lo cual puede facilitar el envío de las muestras a los laboratorios de referencia17. Por otra parte, también se está explorando otros antígenos para estimular las células T, como antígenos dosR-regulon encoded proteins y los IVE-TB antigens, que se expresan cuando la bacteria está en condiciones de latencia. A pesar de disponer de resultados que pueden ser considerados prometedores, estos aún no son en absoluto definitivos18. Por otro lado, se ha ideado un test similar a la PT inoculando de forma intradérmica los antígenos específicos ESAT-6 y CFP-10 (C-Tb, Statens Serum Institut). Esta técnica in vivo no presenta reacción cruzada en individuos vacunados con el BCG y podría ser una alternativa real a la PT convencional19.

El significado del valor cuantitativo de la respuesta de IFN-γ en el QFT-GIT como herramienta de predicción de progresión a enfermedad ha sido un tema controvertido desde los inicios de los IGRA. Recientemente un estudio ha evidenciado que las conversiones de QFT-GIT con valores elevados de IFN-γ poseen un fuerte valor pronóstico de desarrollo de TB en niños, pudiendo ayudar a tomar mejores decisiones en la prescripción de tratamiento preventivo20,21. Por lo tanto, un conocimiento más riguroso de la variabilidad de estas técnicas in vitro, así como de las conversiones/reversiones podría ayudar a identificar aquellas personas con más riesgo de desarrollar TB activa22. Por último, el estudio del transcriptoma podría representar una herramienta muy útil para detectar perfiles de ARN del huésped que pudieran estar asociados al desarrollo de TB23.

Aunque durante años se ha intentado desarrollar técnicas diagnósticas basadas en la detección de anticuerpos, estos métodos, hasta el momento, se han mostrado poco útiles para el diagnóstico de la TB. Recientemente, un estudio publicado en la revista Cell por Lu et al.24 ha demostrado que los pacientes con TB activa presentan anticuerpos IgG con diferentes patrones de glucosilación respecto a los individuos infectados. Concretamente, se han observado diferencias en la presencia de galactosa y ácido siálico en los anticuerpos de tipo IgG, de forma que los individuos infectados presentaron niveles mucho más elevados que los enfermos. Se sabe que la presencia de determinadas estructuras de galactosa o ácido siálico está asociada a una mayor actividad antiinflamatoria. Por lo tanto, estos resultados sugieren que distintos perfiles de glucosilación podrían inducir diferentes tipos de respuesta efectora25.

Finalmente, la búsqueda de nuevos marcadores celulares mediante citometría también es una aproximación prometedora. Se ha observado que la disminución de la expresión del marcador celular CD27 en las células T-CD4 específicas de M. tuberculosis podría representar un marcador de TB activa, ya que durante la infección por M. tuberculosis se produce un cúmulo de células T-CD4 con una baja expresión de CD27 en sangre y un incremento de este tipo celular en el lugar de infección26,27. Este proceso es conocido como homing, el cual hace referencia a la acción migratoria de las células que expresan receptores específicos de alojamiento para que sean dirigidas hacia el tejido infectado.

La pauta de RMP y PZA durante 2 meses fue eficaz para la prevención de TB en pacientes con infección por el VIH y fue recomendada por la ATS/CDC en 2000. Sin embargo, tras extenderse su uso, se reportaron casos de hepatotoxicidad grave, incluso muerte, en personas sin infección VIH, por lo que su uso está desaconsejado29,30,34.

La combinación de RMP e INH es una alternativa válida a la INH, y está siendo ampliamente usada. Su eficacia ha sido probada sobre todo en pacientes con infección por el VIH en África29. En personas inmunocompetentes fue evaluada en un ensayo clínico en pacientes con silicosis, el cual incluía INH durante 6 meses, RMP durante 3 meses y la combinación de RMP e INH durante 3 meses frente a placebo36. Las 3 pautas redujeron el riesgo de TB con respecto a placebo, pero no hubo diferencias significativas entre ellas. Considerando únicamente los sujetos adherentes al tratamiento, la eficacia estimada fue del 48% para INH y 41% para la combinación RMP con INH.

El tratamiento con RMP en monoterapia para ITBL fue estudiada en el ensayo clínico citado previamente, en el cual se estimó una efectividad del 63% frente al 48% para INH36. RMP en monoterapia se ha asociado a menos efectos adversos graves y mejores tasas de cumplimiento que INH. La duración del tratamiento con RMP habitualmente recomendada es entre 3-4 meses.

La rifapentina (RPT), una rifamicina de vida media larga, demostró buena actividad frente a ITBL en modelo murino al administrase conjuntamente con INH, y su eficacia clínica quedó demostrada en un ensayo clínico comparativo entre RPT 600mg e INH 900mg, administrados semanalmente por 3 meses bajo terapia directamente observada, con 9 meses de INH 600mg/día, autoadministrada37. La pauta de RPT con INH fue tan efectiva como INH sola (0,19% y 0,43% casos para RPT/INH e INH respectivamente), tuvo una tasa de cumplimiento superior (82,1% vs 69%) y produjo menos hepatotoxicidad (0,4% vs 2,7%), si bien motivó la suspensión del tratamiento por efectos adversos en más casos (4,9% vs 3,7%). En niños y en pacientes con infección por el VIH se obtuvieron resultados similares38,39. A raíz de esos resultados esta pauta recibió la aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de ITBL bajo terapia directamente observada en personas de ≥2 años de edad, y en 2014 los Centers for Disease Control and Prevention y la Organización Mundial de la Salud la incluyeron como alternativa a la INH. La rifapentina, sin embargo, no tiene la aprobación en Europa.

El fundamento del tratamiento de la infección TB reciente es el mayor riesgo de progresión a enfermedad activa en los primeros años tras la primoinfección. A cualquier persona con viraje reciente de una PT o IGRA, o contacto con un paciente afecto de TB pulmonar y/o laríngea y una PT ≥5mm o un IGRA positivo, y una vez descartada enfermedad activa, se le debe ofrecer tratamiento de infección tuberculosa (tabla 3).

La historia natural de la MDR-TB, en ausencia de tratamiento, es esencialmente la misma que la de la infección por M. tuberculosis sensible, y el riesgo de infección y enfermedad tras exposición a MDR-TB está bien demostrado. De ahí que el diagnóstico y tratamiento de infección en contactos de MDR-TB sea un elemento importante para evitar la transmisión de la infección. Hasta la fecha, únicamente disponemos de datos de estudios observacionales40. Entre ellos destaca uno llevado a cabo en 104 contactos que recibieron levofloxacino (en ≤12 años) o moxifloxacino (en>12 años) durante 12 meses, asociado a etambutol o etionamida41. Ninguno de los contactos tratados desarrolló TB activa, mientras que 3 de los 15 que rechazaron el tratamiento enfermaron. Otra combinación atractiva es la de levofloxacino (u ofloxacino) con PZA. Sin embargo, estas combinaciones han sido mal toleradas, llevando a la interrupción del tratamiento en una alta proporción de casos40.

La Organización Mundial de la Salud, ante la falta de ensayos clínicos, recomienda el control periódico de los contactos de MDR-TB durante los 2 primeros años, sin tratamiento antimicrobiano. Sin embargo, un consenso de expertos recomienda la administración de una fluoroquinolona en contactos de alto riesgo42. Actualmente hay en marcha 2 ensayos clínicos comparando levofloxacino con placebo (VQUIN y TB CHAMP) y otro comparando delamanid con INH (PHOENIx), cuyos resultados se esperan para 2020.

La infección por el VIH aumenta el riesgo de TB activa en personas con ITBL, y dicho riesgo se incrementa a medida que la inmunosupresión progresa. La efectividad del tratamiento de la ITBL en las personas infectadas por el VIH ha sido ampliamente demostrada32. A todo paciente infectado por el VIH, con ITBL demostrada, una vez descartada TB activa se debería ofrecer tratamiento de ITBL (tabla 3). Las pautas cortas con rifamicinas tienen el inconveniente de las frecuentes interacciones con muchos de los fármacos antirretrovirales, lo cual puede suponer una limitación importante para su uso en estos pacientes.

La incidencia de TB en receptores de trasplante de órganos es superior a la población general43. El riesgo depende del tipo de trasplante (prevalencia de 1,3-6,5% en trasplante de pulmón frente a 0,05-0,26% en trasplante autógeno de progenitores hematopoyéticos), y de la situación endémica del área (prevalencia entre 0,48% en países de baja incidencia y 15,2% en países de alta incidencia)43. Aunque la evidencia del beneficio del tratamiento de la ITBL en los receptores de trasplante de órgano es limitada, el cribado de infección y tratamiento es práctica habitual y forma parte de las guías de práctica clínica. Se recomienda el tratamiento de cualquier paciente receptor de un trasplante con una PT o un IGRA positivos. La experiencia se limita casi exclusivamente a INH en trasplante renal y hepático, de ahí que INH durante 6 a 9 meses sea el tratamiento comúnmente recomendado43 (tabla 3). El tratamiento es especialmente difícil en pacientes con hepatopatía avanzada, por la potencial hepatotoxicidad de los fármacos. Por ello algunos grupos abogan por realizar el tratamiento una vez realizado el trasplante, estrategia que mejora las tasas de compleción del tratamiento. Las rifamicinas parecen ser mejor toleradas, si bien tendrían la limitación de las interacciones con los inmunosupresores. Un ensayo clínico evaluó la eficacia y seguridad de levofloxacino, comparándolo con INH en candidatos a trasplante hepático44. El estudio se tuvo que parar prematuramente por una inesperada alta incidencia de tenosinovitis grave asociada a levofloxacino (18%). Aun así, un 55% de los sujetos tratados con levofloxacino completaron 9 meses de tratamiento, frente a un 44% de los tratados con INH, y no hubo casos de TB tras una media de seguimiento de 9 meses. En un estudio retrospectivo posterior los resultados fueron más favorables en cuanto a la toxicidad de levofloxacino45.

Paralelamente a la mejora de la calidad de vida y pronóstico de las enfermedades inflamatorias inmunomediadas con las terapias biológicas se hizo evidente el riesgo de TB en estos pacientes, particularmente en relación con los agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa (α). Pronto, también, se demostró la efectividad del cribado sistemático y tratamiento de la ITBL en esta población46,47. Los resultados reportados son básicamente con INH durante 6-9 meses, si bien las pautas cortas con RMP con/sin INH parecen igualmente efectivas48 (tabla 3).

El tratamiento de los niños con exposición a TB pulmonar bacilífera, cuando se considere indicado, o evidencia de ITBL, se lleva a cabo con INH durante 6-9 meses, RH durante 3 meses o en niños>12 años, RPT e INH durante 12 semanas bajo terapia directamente observada (tabla 3). La RMP durante 4 meses estaría indicada en pacientes con toxicidad o contraindicaciones a INH o en casos de exposición a casos con cepas resistentes a INH. En cuanto a la exposición e infección (presunta) por MDR-TB, al igual que en adultos, no existe consenso, pero un régimen de 6-9 meses de una fluoroquinolona (moxifloxacino solo en>12 años) en combinación con EMB o etionamida, según el test de sensibilidad, es la pauta más recomendada.

El régimen más aceptado es FQ 6-9 meses (moxifloxacino solo en>12 años), en combinación con otro fármaco (E o Eto), valorando asociar H a altas dosis. Para un conocimiento más pormenorizado del abordaje de la exposición a TB en niños, indicaciones de las pruebas diagnósticas de infección TB e indicaciones y monitorización del tratamiento, referimos al lector a una actualización sobre el tratamiento de la TB en niños de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica49.

En la práctica clínica existen otras situaciones en las cuales la inmunosupresión generada por fármacos y otras condiciones crónicas debilitantes —enfermedad renal y hepática avanzadas, diabetes mellitus, cáncer, desnutrición, alcoholismo y drogadicción— condicionan un mayor riesgo de TB. Dada la falta de evidencia del coste-beneficio del tratamiento en estas situaciones, en general no hay recomendaciones explícitas en dicho sentido. Sin embargo, se debería contemplar esta posibilidad sopesando los pros y los contras en cada caso. En particular, pero no exclusivamente, se debería tener en cuenta el tipo y la duración de la inmunosupresión (por ejemplo dosis y duración de una terapia esteroidea), riesgo de toxicidad del tratamiento (edad, comorbilidades, medicación concomitante) y la existencia de factores, a priori, de mala adherencia al tratamiento. A falta de mejor evidencia, cuando se estime un balance favorable entre riesgo y beneficio, debería realizarse cribado para infección TB e indicar tratamiento en caso de demostrarse.