El feocromocitoma y el paraganglioma (PPGL) son tumores derivados del tejido cromafín. La mayoría de estos tumores producen catecolaminas responsables de la sintomatología simpaticomimética, siendo la hipertensión arterial el hallazgo más habitual. Los paragangliomas de cabeza y cuello, de estirpe parasimpática, no suelen secretar catecolaminas, por lo que no producen hipertensión y se diagnostican habitualmente por efecto masa, como incidentalomas, o durante el seguimiento de los portadores de alguna mutación predisponente.

Desde 1990, se han descubierto al menos 15 genes de susceptibilidad para PPGL. Las mutaciones en 3 de ellos se asocian a cuadros sindrómicos: von Hipple-Lindau (VHL), MEN2 (RET) y neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Otros 5 genes participan en la conformación de la enzima succinato deshidrogenasa de la mitocondria: 2 genes codifican sus subunidades catalíticas (SDHA y SDHB), otros 2 las subunidades de anclaje (SDHD y SDHC), mientras que el gen SDHAF2 codifica la proteína responsable de la flavinización de SDHA, necesaria para un correcto ensamblaje de la enzima. Sus mutaciones se implican sobre todo en el desarrollo de los paragangliomas. Otros genes de susceptibilidad descritos en pocos casos son TMEM127, MAX, FH, EGLN1/PHD2, KIF1β, IDH1 y HIF2α/EPAS11-3. Los PPGL pueden agruparse en 2 clústeres en base a su perfil de expresión génica. El clúster 1 agrupa aquellos tumores con mutaciones en los genes que participan en la respuesta a la hipoxia (SDHx [cluster 1A] y VHL [cluster 1B]): sus mutaciones activan estas vías y la angiogénesis en situación de normoxia. El clúster 2 incluye los tumores con mutaciones en los genes RET, NF1, TMEM127 y MAX, todos ellos implicados en la activación de las cascadas de señalización intracelular MAPK y PI3K-AKT-mTOR y en la replicación celular2-4.

Las guías actuales1 recomiendan que todos los pacientes reciban información acerca del diagnóstico genético y participen en la toma de decisiones sobre la conveniencia de su realización, pero no se han realizado estudios que evalúen el grado de cumplimiento de esta recomendación en la práctica clínica real en distintos ámbitos. El abordaje propuesto en dichas guías es el análisis secuencial de genes comenzando por los más probablemente mutados teniendo en cuenta las características clínicas de cada caso y la frecuencia relativa de los distintos genes, hasta encontrar una mutación patogénica. Sin embargo, este abordaje resulta costoso en términos de tiempo y de dinero, y varios grupos han comunicado excelentes resultados utilizando paneles next generation sequencing (NGS), que estudian simultáneamente la práctica totalidad de los genes conocidos predisponentes a PPGL con un menor coste5-7.

Varios grupos de trabajo dedicados a la genética de feocromocitomas y paragangliomas, que han publicado en años recientes el porcentaje de pacientes con PPGL portadores de alguna mutación germinal predisponente, han comunicado resultados entre el 14 y el 41%5,6,8-14. Sin embargo, la mayoría de estas publicaciones vienen de centros de referencia para el estudio genético, que reciben muestras de múltiples hospitales, por lo que no pueden asegurar estar estudiando a la totalidad de los pacientes que son diagnosticados de PPGL. Es posible que el estudio genético no se haya realizado en algunos pacientes con baja probabilidad de mutación germinal (tumores suprarrenales, únicos, no sindrómicos, en pacientes de mayor edad y sin antecedentes familiares), siendo más probable su solicitud en pacientes de mayor riesgo, incrementando de forma espuria el porcentaje de pacientes con mutaciones.

El objetivo del presente trabajo es conocer a qué porcentaje de pacientes diagnosticados de PPGL y atendidos en un hospital universitario no especializado se les realiza un estudio genético, qué factores se relacionan con la solicitud de dicho estudio, cuántos de ellos son portadores de una mutación germinal, cuáles son los genes afectados y qué variables se relacionan con la presencia de mutaciones. Como objetivo secundario, se pretende determinar cuántos pacientes con PPGL son seguidos en otras especialidades diferentes de Endocrinología y, en tal caso, si existe uniformidad en los criterios de solicitud de estudio genético en estos pacientes con respecto a los que son atendidos por Endocrinología.

Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes con un diagnóstico de PPGL en los informes de alta o en los informes de anatomía patológica entre el 1 de enero del 2010 y el 31 de diciembre del 2015 en un hospital universitario de tercer nivel. Se incluyó a todos aquellos con confirmación anatomopatológica del diagnóstico (38 pacientes) y una paciente no intervenida, pero con un claro diagnóstico clínico, bioquímico y radiológico. Tres pacientes (todos ellos con paragangliomas de cabeza y cuello) fueron intervenidos en otro hospital. La obtención de datos a partir de la codificación tanto de informes de alta como de informes de anatomía patológica permite asegurar la recuperación de la práctica totalidad de los pacientes con esta patología.

Las variables analizadas fueron: edad al diagnóstico, sexo, localización del tumor, multiplicidad, secreción hormonal (metanefrinas totales y fraccionadas en orina de 24 h mediante HPLC), cuadro sindrómico asociado, antecedentes familiares de PPGL, servicio médico a cargo del paciente, realización o no de estudio genético y mutaciones germinales encontradas. Estas variables se utilizaron para comparar a los pacientes con estudio genético realizado (GEN+) frente a aquellos no estudiados (GEN–), así como, dentro de los pacientes con estudio genético, a los pacientes con mutación predisponente a PPGL (MUT+) frente a aquellos en los que no se encontró mutación alguna (MUT–). La variable «sexo» solo se utilizó para el análisis descriptivo de la población y la variable «secreción hormonal» no se tuvo en cuenta cuando se compararon MUT+frente a MUT–.

El estudio genético se realizó en muestras de sangre periférica. La mayoría de las muestras fueron remitidas al Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid. Hasta 2014, se estudiaron mediante técnicas de Sanger y multiplex ligand-dependent probe amplification (MLPA)10,14-16 los distintos genes de manera secuencial, comenzando por los más probablemente mutados teniendo en cuenta las características clínicas de cada caso y la frecuencia relativa de los distintos genes, hasta encontrar una mutación patogénica. Los casos más recientes fueron estudiados mediante un panel NGS7.

El análisis estadístico se realizó con el programa G-Stat 2.0. Para la variable cuantitativa edad utilizamos la media ± desviación típica como parámetros descriptivos, y para realizar la inferencia poblacional entre los grupos el test no paramétrico U de Mann-Whitney al presentar todos los subgrupos n <30. Para el resto de las variables, todas ellas cualitativas, se usaron proporciones y los subgrupos se compararon con el test de la chi al cuadrado o test exacto de Fisher (este último si alguna de las casillas tenía menos de 5 sujetos).

El presente estudio ha recibido la aprobación de la Comisión de Investigación y el Comité Ético de Investigación Médica de nuestro hospital.

Aunque las guías actuales de práctica clínica recomiendan plantear el estudio de mutaciones germinales en todos los pacientes diagnosticados de PPGL1, se desconoce en qué medida esta recomendación se está llevando a la práctica en el medio clínico. El principal objetivo de nuestro trabajo fue determinar en cuántos de los pacientes diagnosticados de feocromocitoma o paraganglioma se había investigado la presencia de mutaciones germinales predisponentes y, en segundo lugar, qué mutaciones se encontraban en los pacientes estudiados. Decidimos incluir a los pacientes diagnosticados a partir del 2010 porque en ese momento ya se conocían los principales genes predisponentes a PPGL, se había documentado el porcentaje significativo de pacientes no sindrómicos y sin antecedentes familiares que presentaban mutaciones en dichos genes por parte de varios grupos, y algunos expertos ya recomendaban que se estudiaran estas mutaciones en todos o en la mayor parte de los pacientes con PPGL9,11,14. No recogimos información acerca del estudio de mutaciones somáticas en tejido tumoral, ya que las recomendaciones acerca de su realización son aún vagas en las guías de práctica clínica de los últimos años.

El estudio de mutaciones germinales predisponentes había sido realizado en el 54% de los pacientes diagnosticados de PPGL. No se han realizado estudios similares con los que comparar esta cifra ni en nuestro país ni en otros, pero la variabilidad que hemos encontrado entre distintas especialidades en un mismo hospital nos permite aventurar que probablemente haya mucha variabilidad entre distintos entornos clínicos. Nuestro centro de trabajo es un hospital de tercer nivel, universitario, pero no especializado en esta patología y, por lo tanto, probablemente representativo de la mayoría de los centros hospitalarios donde los pacientes con PPGL de nuestro país son atendidos.

La probabilidad de encontrar mutaciones en línea germinal en un determinado paciente es mayor cuando este es más joven, tiene antecedentes familiares o tumores característicos de los síndromes asociados a PPGL, cuando su PPGL es extraadrenal, bilateral, múltiple o metastásico2,3. Pudimos comprobar que estos factores de riesgo se habían tenido en cuenta a la hora de solicitar el estudio genético en nuestro medio, ya que los pacientes con estudio genético eran más jóvenes, tenían más cuadros sindrómicos y más antecedentes familiares, y tenían con mayor frecuencia tumores múltiples. De hecho, todos los pacientes con antecedentes familiares o con características clínicas de síndrome MEN2A habían sido estudiados. También la única paciente con PPGL maligno había sido estudiada sin encontrar mutación germinal. Sin embargo, la localización extraadrenal del tumor no se asoció a una mayor solicitud de estudios genéticos, especialmente en los tumores únicos de cabeza y cuello. Por otro lado, llama la atención que la probabilidad de solicitud del estudio genético depende también en gran medida del servicio médico encargado de atender al paciente.

El porcentaje de pacientes con mutaciones (33%) de nuestra serie es similar a los comunicados por otros grupos y también la distribución de los genes mutados es similar a la de otras series5,6,8-14. Es posible que hubiéramos encontrado un porcentaje diferente si se hubieran estudiado todos los pacientes: por una parte, los no estudiados tenían mayor edad y menos cuadros sindrómicos, menos antecedentes familiares y menos tumores múltiples, lo que hace más improbable la presencia de mutaciones germinales, pero, por otro lado, 10 de los 18 pacientes no estudiados tenían tumores extraadrenales, que con frecuencia se asocian a mutaciones.

El grupo de pacientes con menor probabilidad de tener una mutación germinal son aquellos con un feocromocitoma suprarrenal unilateral no metastásico, no sindrómico y sin antecedentes familiares, sobre todo si son mayores de 45 años. En nuestra serie, se realizó estudio genético a 7 de los 17 pacientes con estas características, todos ellos mayores de 45 años, y no encontramos mutaciones germinales en ninguno de los 7. Otros grupos han publicado porcentajes de mutación entre el 4 y el 28% en estos pacientes: Cascón et al. encontraron mutaciones en un 3,9% de los pacientes no sindrómicos, sin antecedentes familiares y mayores de 40 años9, y Currás-Freixes et al. en el 4,5% de los feocromocitomas únicos, esporádicos, no sindrómicos10. Un porcentaje algo superior se encuentra en la serie de Jafri et al., que describen mutaciones en el 28% de los feocromocitomas esporádicos, pero la edad media era de 36 años, claramente menor que en las otras series13.

Entre las limitaciones de nuestro estudio, cabe la posibilidad de que algún paciente haya rechazado el estudio genético y que esto no se haya recogido en su historia clínica, algo poco probable. Por otro lado, la revisión de las historias clínicas sugería que la anamnesis no siempre era exhaustiva en la búsqueda de antecedentes familiares (interrogando acerca de PPGL en localizaciones distintas de la del paciente y de otros tumores sindrómicos). También hubo variabilidad en el número de genes analizados en los pacientes con estudio genético negativo. Es poco probable que la utilización de secuenciación clásica en la mayoría de los pacientes y de técnicas NGS en los más recientes haya influido en los resultados globales.

El conocimiento de las bases moleculares de la patogenia de feocromocitomas y paragangliomas crece a pasos de gigante en los últimos años, permitiendo vaticinar que en un futuro cercano identificar la mutación de un determinado paciente contribuirá a elegir el tratamiento más adecuado y a conocer el pronóstico de cada caso. Nuestro estudio pone de manifiesto una clara variabilidad entre distintos servicios en la probabilidad de solicitud de estudio genético y una injustificada baja solicitud en el caso de paragangliomas únicos de cabeza y cuello, por lo que consideramos necesario establecer protocolos de atención a estos pacientes consensuados entre los distintos especialistas implicados.

Competencias: CMJ y MO, realizaron la recogida de datos de las historias clínicas. RPQ, CG, PP y CL fueron los médicos que atendieron a los pacientes en el servicio de endocrinología. A CMJ y CL corresponde la idea original del trabajo, la redacción y corrección final del manuscrito.

Los autores de este trabajo declaran no tener ningún conflicto de interés. Este trabajo es original y no ha sido publicado con anterioridad. Todos los autores aprueban su publicación.