Los métodos de inmunoanálisis usados para la medida de la concentración de TSH son bastante sólidos y precisos, pero no existe método de referencia y, por tanto, no están estandarizados. Se han propuesto algunas opciones para intentar reducir la variabilidad entre los resultados producidos con distintos métodos, como la expresión de los resultados obtenidos en forma de múltiplos de mediana (MoM)21. El MoM se calcula dividiendo cada valor individual por la mediana de la población de referencia (compuesta por los valores de TSH de un número significativo de mujeres, revisados y ajustados, si fuera necesario, de forma periódica). Los valores de MoM son independientes de las diferencias entre inmunoanálisis y, por lo tanto, los puntos de corte para diferentes métodos se pueden generalizar más fácilmente. Esta forma de trabajo reduce las diferencias entre distintos inmunoanálisis y laboratorios, y podría permitir tener en cuenta la influencia de factores que influyen en la concentración de TSH y T4L, como la edad gestacional o el peso materno, pero no es sencilla de implementar y no soluciona el problema de la variabilidad de los rangos de referencia en función de la elección de la población de referencia.

Existe un proyecto de la Federación Internacional de Química Clínica y Laboratorio de Medicina (IFCC) para la armonización de los resultados producidos por los diferentes inmunoanálisis comerciales, que se encuentra en una fase muy avanzada y que ha demostrado que reducirá las diferencias entre los rangos de referencia de los métodos22. La implantación de este sistema de armonización implica la participación de los fabricantes de los métodos para que calibren sus inmunoanálisis de forma adecuada (en función de los valores diana establecidos por la IFCC) y para que así produzcan resultados muy parecidos entre ellos.

En el momento actual, las diferencias entre los inmunoanálisis para la medida de la TSH son suficientemente significativas para obligar a usar intervalos de referencia específicos para cada método de medida.

La medida de la concentración de T4L de forma fiable durante el embarazo no es sencilla. Los métodos de medida considerados más sólidos son los directos, que se basan en la separación previa de la fase libre de la hormona mediante diálisis o ultrafiltración, y la posterior medida de la tiroxina mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem. Este tipo de métodos son muy fiables y, de hecho, el propuesto por la IFCC para usar como referencia en la estandarización de la medida de la T4L es de este tipo23. No obstante, estos métodos son incómodos, muy lentos y caros, por lo que, además de poco prácticos para la rutina, actualmente son inaccesibles para la mayoría de los laboratorios clínicos.

Los inmunoanálisis se caracterizan por estimar la concentración de la hormona libre en suero, en presencia de la T4 unida a proteínas. Son métodos competitivos, pero bastante diferentes entre sí. Se pueden distinguir 3 grandes grupos en función de su diseño: métodos en un paso, métodos en 2pasos y métodos con anticuerpo marcado.

Este grupo de métodos son los que se usan en los laboratorios clínicos, pero su principal limitación para la medida de la concentración de T4L durante el embarazo es su posible susceptibilidad a los cambios en la concentración o en la avidez de las proteínas trasportadoras de hormonas tiroideas.

Las muestras con concentraciones altas de tiroxine binding globuline o globulina fijadora de hormonas tiroideas (TBG) tienden a incrementar falsamente el valor de la concentración de T4L y las muestras con baja concentración de albúmina tienden a dar valores más bajos de T4L. La presencia de una concentración elevada de ácidos grasos libres en suero tiende a elevar de forma artificial la concentración de T4L por inhibición de la unión de la T4 a las proteínas séricas24. Las mujeres embarazadas poseen una elevada concentración de globulina fijadora de hormonas tiroideas y de ácidos grasos no esterificados, y una baja concentración de albúmina en suero. El grado de interferencia dependerá del diseño, del tipo de anticuerpo o de análogo usado.

Esta limitación ha provocado una intensa controversia en cuanto a la fiabilidad de la medida de T4L durante el embarazo usando inmunoanálisis25. Afortunadamente existen rigurosos estudios26 en los que se demuestra que la mayoría de los inmunoanálisis producen concentraciones de T4L que se correlacionan con las obtenidas usando el método de referencia y, por lo tanto, son adecuados para la medida. No obstante, debemos tener en cuenta que la influencia de las alteraciones proteicas inherentes al embarazo es muy diferente según el método de inmunoanálisis usado y que no todos los métodos disponibles en el mercado producen resultados adecuados.

La gestación induce importantes cambios en la fisiología tiroidea que influyen en la concentración de la TSH y la T4L. Esta modificación de la homeostasis tiroidea determina un patrón específico de la concentración de ambas magnitudes a lo largo del período gestacional. Este patrón de concentración es método dependiente, de forma más marcada para la T4L, debido a sus peculiaridades metodológicas.

Por tanto, una evaluación correcta de la función tiroidea durante la gestación requiere la existencia de intervalos de referencia específicos, estratificados por trimestres, para el método de medida usado y la población que se criba.

Si se evalúan los datos de todos los estudios seleccionados, el punto de corte de TSH para definir hipotiroidismo (P97,5) parece inferior para el método de Abbott y algo más elevado para los métodos de Siemmens Centaur, Beckman Access y Roche. No obstante, existe solapamiento entre los rangos de referencia obtenidos por distintos métodos, e incluso dentro del mismo método se puede observar bastante heterogeneidad en los rangos de referencia obtenidos en los diferentes trabajos revisados. Este hallazgo probablemente refleja las importantes diferencias entre las características de las poblaciones elegidas como de referencia, en especial, en cuanto al número de gestantes incluidas, la edad gestacional de las mujeres, la situación nutricional de yodo e, incluso, en la definición de autoinmunidad tiroidea negativa.

Una de las limitaciones presentes en la mayoría de los estudios revisados es el uso de una población de referencia demasiado pequeña. En este sentido, pese a la clásica recomendación de la National Academy of Clinical Biochemistry, que establece la necesidad de disponer al menos de 120 voluntarios eutiroideos normales y cribados rigurosamente para el cálculo del 95% central (entre los percentiles 2,5 y 97,5), es deseable tener un número mayor y algunos autores recomiendan que, debido a la alta variabilidad interindividual para TSH y, en cierta medida, de la T4L, se requiere un mínimo de aproximadamente 400 valores individuales para el cálculo adecuado de los rangos de referencia27.

Considerando aquellos trabajos que incluyen a más de 400 gestantes, y sin tener en cuenta las diferencias metodológicas, si exceptuamos el trabajo de Bocos et al.11 (con percentil 97,5 de 2,63μU/mL), los valores del P97,5 de TSH se encuentran más próximos entre ellos (3,71-4,49μU/mL) y cercanos a 4μU/mL, en concordancia con las recomendaciones de valores de TSH en el primer trimestre gestacional de la American Thyroid Association de 201728.

La inclusión en algunos trabajos de gestantes entre las semanas 6 y 9 (antes del pico de hCG) o hasta la semana 14 puede haber influido también en la variabilidad observada.

Con relación a la autoinmunidad tiroidea, en algunos de los trabajos revisados definen esta como negativa cuando la concentración de anti-TPO y anti-Tg se sitúa por debajo del punto de corte, pero en otros solo miden la concentración de anti-TPO, lo que puede condicionar la inclusión de gestantes con autoinmunidad tiroidea positiva para Ac anti-Tg. Unuane et al. describieron la presencia de Ac anti-Tg en un 5% de gestantes con Ac anti-TPO negativos, así como un valor medio de TSH superior respecto a mujeres con ambos Ac negativos29. Considerando los trabajos incluidos en los que excluyen a gestantes con anti-TPO y antiT-Tg negativos y, excluyendo de nuevo el trabajo de Bocos et al.11 (percentil 97,5: 2,63μU/mL) y el del Hospital de Valme (percentil 97,5: 4,39μU/mL), en los demás trabajos el P97,5 del valor de TSH se encuentra entre 3,42 y 3,98μU/mL, discretamente más bajo que cuando consideramos todos los trabajos en conjunto, a pesar de que cabe destacar que no todos estos trabajos utilizaron el mismo inmunoanálisis para la medida de la concentración de TSH.

En cuanto a la influencia del estado nutricional de yodo, en aquellos trabajos en los que la yoduria fue superior a 150μg/L, los valores de TSH del primer trimestre correspondientes al P97,5 obtenidos estuvieron próximos a 4μU/mL (4,75 y 3,42 según Siemens Centaur; 4,15 según Roche; 4,06 según Beckman Access y 3,95μU/mL de Abbott, respectivamente), netamente mayores que el límite superior de la normalidad de TSH (2,5μU/mL) establecido por las diferentes guías internacionales publicadas hasta 20124–6. El valor de 4,75 obtenido por Vila et al.18, bastante más elevado que los otros estudios que usan este método, puede estar influido porque las gestantes fueron evaluadas en la semana 9, justo antes del pico de concentración habitual de hCG.

Teniendo en cuenta los resultados de los 2únicos trabajos (Ruiz Ochoa et al.16 y Álvarez Ballano et al.17) que tienen en cuenta los requisitos fundamentales para la elección de la población tomada como referencia (hasta 12 semanas de gestación, autoinmunidad tiroidea negativa, definida por negatividad de los Ac anti-TPO y anti-Tg y adecuado estado nutricional de yodo) se obtienen unos puntos de corte de TSH para definir hipotiroidismo entre 3,42 y 4,06μU/mL. El más bajo es el que corresponde al método de Siemens Centaur (3,42μU/mL) y muy parecido para Abbot Architech (3,95μU/mL) y Beckman Access (4,06μU/mL).

Con la única excepción del trabajo Bocos et al.11 citado en la Guía ATA de 20115, quienes obtuvieron unos valores de TSH del primer trimestre correspondientes al P97,5 de 2,63μU/mL, en conjunto, en todos los trabajos publicados en nuestro país hasta la fecha (tabla 1), se obtienen P97,5 de TSH en el primer trimestre gestacional claramente superiores a los establecidos en las guías internacionales, con valores próximos a 4μU/mL en la mayoría de los casos.

Entre las limitaciones de esta revisión hay que destacar que no ha sido posible disponer de los datos individuales de cada estudio, ni de los intervalos de confianza del P97,5 del valor de TSH de la mayoría de ellos. Esto ha imposibilitado expresar los resultados en forma de múltiplos de mediana, método descrito que puede reducir las diferencias entre los distintos inmunoanálisis y permite generalizar los puntos de corte más fácilmente21. Además, la heterogeneidad de las poblaciones de los diferentes estudios ha condicionado la imposibilidad de realizar un metaanálisis con los datos revisados.

La trascendencia de la discrepancia entre los valores de TSH establecidos como normales en las guías internacionales publicadas hasta 20124–6 y los valores de referencia propios obtenidos en cada uno de los estudios ha sido señalada por algunos autores. Así, al utilizar el límite superior de TSH de 2,5μU/mL durante el primer trimestre de gestación, las prevalencias de hipotiroidismo subclínico se sitúan entre el 1916 y el 40,8%30, situación clara de sobrediagnóstico que acarrea importantes consecuencias económicas y asistenciales. Por el contrario, la utilización de valores propios de referencia de TSH puede reducir notablemente esa prevalencia, como ha sido referido por Díaz Soto et al.31, quienes encuentran una prevalencia de hipotiroidismo subclínico del 38% con el punto de corte de TSH < 2,5μU/mL, pero que alcanza solo al 11% cuando aplican sus propios valores de referencia en la población gestante estudiada. Resultados parecidos obtienen otros autores como Aller y Rabal19 (de 28,2 a 7,2%), Goñi et al.32 (de 34,5 a 5,91%), Ruiz Ochoa et al.16 (de 19,8 a 8,52%) y Ortega Carpio et al.33 (de 22,7 a 6,2%).

En la última década han aparecido numerosas publicaciones internacionales sobre valores de referencia de TSH y T4L durante la gestación, en las que casi el 90% obtienen límites superiores de TSH en el primer trimestre, mayores que el punto de corte de 2,5μU/mL recomendado por las guías internacionales previas27. Ante estos hechos, como ya se ha comentado, la última guía ATA de 201728 propone que, en ausencia de valores de referencia locales, se utilice como punto de corte un valor de TSH de 4μU/mL en el primer trimestre. Este punto de corte representa un descenso aproximado de entre 0,5 y 1μU/mL respecto al rango de referencia de TSH de población no gestante. Sin embargo, en los trabajos de nuestro país se observan variaciones importantes en función de las diferentes poblaciones estudiadas y métodos analíticos utilizados.

Numerosos factores influyen sobre la concentración sérica de TSH y T4 libre, por lo que deben ser tenidos en cuenta tanto a la hora de obtener los rangos de referencia como a la hora de interpretar los resultados obtenidos en cada paciente concreta. La obtención de una población de referencia adecuada no es sencilla, pero al menos debe tener en cuenta la edad gestacional de forma precisa, clasificar a las gestantes en función de su grupo étnico e incluir solo a las mujeres con óptima nutrición de yodo y con autoinmunidad tiroidea negativa. Los rangos de referencia propuestos por los fabricantes de los distintos inmunoanálisis no siempre satisfacen los requisitos necesarios, o ni siquiera aportan la información suficiente para saber si se pueden adaptar a una institución concreta, por lo que cada laboratorio debería establecer sus propios rangos. La envergadura de estos estudios hace inaccesible esta tarea para la mayoría de los centros, por lo que es imprescindible disponer de datos publicados que reflejen el método de medida usado y las características de la población de referencia, que permitan adoptar los rangos de referencia que mejor encajen con el método de medida y la población atendida. Debido a los cambios fisiológicos acaecidos durante la gestación, se requieren rangos de referencia específicos de TSH y T4L para una correcta valoración de la función tiroidea materna. Las diferencias entre los métodos de medida hacen imprescindible que estos rangos también sean específicos para cada inmunoanálisis, por lo que es comprensible que, de nuevo, la guía ATA 201728 resalte la necesidad de disponer de valores de referencia locales para un correcto diagnóstico y tratamiento de la disfunción tiroidea durante la gestación.