Se seleccionaron 8 ensayos clínicos aleatorizados12–19 y un metaanálisis20 que abordaban la eficacia y la seguridad del sistema MARS®, además de 2 estudios de coste-efectividad sobre la técnica21,22. Once estudios evaluaron el sistema Prometheus®: 6 eran series de casos23–28 y el resto, ensayos clínicos aleatorizados15,17,29–31. No se localizaron estudios que evaluasen la técnica de soporte hepático Prometheus® desde un punto de vista económico.

En la tabla 1 se muestran las principales características de los estudios incluidos en esta revisión.

Se realizó un metaanálisis con los datos de mortalidad existentes en los ensayos clínicos incluidos (tabla 2), que en el caso de la IHCA fueron 512,13,15,18,19 (fig. 3). La prueba de Dersimonian y Laird no mostró evidencia estadística de heterogeneidad (p=0,7917), si bien los gráficos de Galbraith y L’Abbé mostraron que los estudios podían no ser homogéneos, por lo que para obtener la estimación global del efecto se optó por utilizar el modelo de efectos aleatorios. Los resultados mostraron una reducción no estadísticamente significativa de la mortalidad en los pacientes tratados con el sistema MARS® (riesgo relativo [RR] de 0,78; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,58–1,03; p=0,1059). En el análisis de sensibilidad, ningún estudio modificó sustancialmente el resultado global al eliminarlo del metaanálisis.

Figura 3.

Metanálisis del efecto del sistema MARS® sobre la supervivencia en pacientes con insuficiencia hepática crónica agudizada.

(0.12MB).

La supervivencia en pacientes con IHA se evaluó en los 2 ensayos clínicos existentes14,16 (fig. 4). La prueba de Dersimonian y Laird no mostró evidencia estadística de heterogeneidad (p=0,1749), y también se observó una reducción no estadísticamente significativa (RR de 0,75 [IC 95% de 0,42–1,35]; p=0,3427).

Figura 4.

Metanálisis del efecto del sistema MARS® sobre la supervivencia en pacientes con insuficiencia hepática aguda.

(0.11MB).

Los resultados sobre la supervivencia de los pacientes tratados con el sistema Prometheus® pueden verse en la tabla 3. De los ensayos aleatorizados incluidos, 3 de ellos eran de diseño cruzado y utilizaron los mismos pacientes29–31. En los 2 ensayos en los que se utilizó grupo control, no se encontraron diferencias significativas en la supervivencia de los diferentes grupos15,17.

En varios de los estudios incluidos en esta revisión no se mencionan efectos adversos, y en los que sí lo hacen, parecen ser similares a los del grupo control, con excepción de la trombocitopenia y la hemorragia, que parecen verse incrementadas con el sistema MARS®. Con el sistema Prometheus®, los efectos adversos se limitan también a casos de trombocitopenia, hemorragia y fugas del circuito de diálisis, y son escasos los de carácter grave. También se observó un incremento reversible del recuento leucocitario, sin asociarse a signos de infección sistémica.

En 3 de los 5 ensayos incluidos se comprueba que el tratamiento con MARS® incrementa de forma significativa la presión arterial media (PAM) (tabla 4)13,14,17 y que, de forma paralela, se produce un incremento significativo del índice de resistencia vascular sistémica14,17 y disminuciones del índice y de la frecuencia cardíaca14.

Con el sistema Prometheus® se observa una reducción reversible de la PAM26, aunque en los 2 ensayos aleatorizados en los que se comparó con el sistema MARS® no se observaron cambios significativos15,17.

Únicamente 3 estudios evaluaron el grado de EH antes y después de recibir tratamiento con MARS®, que mejoró en todos los casos de forma significativa12,13,19. Sen et al19 observaron una reducción significativa del Child-Pugh Score (p<0,01) a los 7 días de finalizar el tratamiento con el sistema MARS®, sin que se produjesen cambios en el grupo control. Sin embargo, al evaluar el Model for End-Stage Liver Disease Score, observaron reducciones significativas en ambos grupos, el grupo en tratamiento con MARS® y el grupo control (p<0,01 y p<0,05, respectivamente). No se observaron cambios significativos en el Child-Pugh Score con el sistema Prometheus®26,27.

La bilirrubina total fue el único parámetro bioquímico analizado en todos los ensayos, y se encontró siempre disminuida en el grupo en tratamiento con MARS® (tabla 5) (en el estudio de El Banayosy et al16, los niveles se midieron a los 14 días de completar el tratamiento). Del resto de parámetros bioquímicos, únicamente existió consistencia en la creatinina y en la urea: se observó un descenso significativo de ambos parámetros.

Respecto al sistema Prometheus®, en todos los estudios se pudo comprobar su capacidad para depurar tanto las sustancias hidrosolubles como las unidas a proteínas, y se observaron disminuciones significativas de las concentraciones de bilirrubina, ácidos biliares, amonio, creatinina y urea (tabla 5).

Con el sistema MARS®, los datos obtenidos son contradictorios. Así, mientras Mitzner et al18 encontraron un incremento significativo en la actividad de protrombina de los pacientes tratados con MARS®, otros autores no encontraron cambios13,17 e incluso un descenso, aunque no significativo.19. El INR no se vio modificado en los 3 ensayos que lo determinaron14,16,19, y el número de plaquetas disminuyó significativamente14,15 o incluso se vio incrementado, aunque de forma no significativa.16.

No se observaron modificaciones importantes con el sistema Prometheus® en los parámetros relacionados con la coagulación; únicamente cabe destacar el descenso significativo observado en el tiempo de protrombina23.

Únicamente se seleccionaron 2 estudios de coste-efectividad del sistema MARS®, y no se localizó ninguno que abordase aspectos económicos del sistema Prometheus®.

El estudio de Hassanein et al21 analizó los costes en pacientes con IHCA aleatorizados para recibir MARS® o tratamiento médico estándar. El sistema MARS® produjo un menor número de fallecimientos hospitalarios y de complicaciones relacionadas con la enfermedad, con una importante reducción de costes que sirvió para contrapesar los asociados a este tratamiento extracorporal. Así, debido a que en el grupo control sobrevivieron 5 pacientes de un total de 11, cada superviviente tuvo un coste de 35.904 dólares, mientras que en el grupo tratado con MARS® sobrevivieron 11 de 12 pacientes, y el coste de cada uno de ellos fue de 32.036 $.

Por su parte, Hessel et al22 publicaron los resultados del seguimiento durante 3 años de una cohorte de 79 pacientes con IHCA, de los que 33 recibieron tratamiento con MARS® y 46, tratamiento médico estándar. La supervivencia fue del 67% en los pacientes tratados con MARS® y del 63% en el grupo control, que se redujo al 58 y al 35%, respectivamente, al año de seguimiento, y al 52 y al 17%, respectivamente, a los 3 años. Los costes de hospitalización del grupo en tratamiento con el sistema MARS® fueron mayores que los del grupo control (31.539 vs. a 7.543 €) y de igual manera los costes directos durante el seguimiento de 3 años (8.493 vs. a 5.194 €). Sin embargo, después de ajustar los datos por la mortalidad, el coste por año de cada superviviente fue de 5.827 € en el grupo MARS® y de 12.092 € en el grupo control; la razón coste-efectividad incremental de los pacientes del grupo MARS® fue de 31.448 € y el coste por año de vida ajustado por calidad fue de 47.171 €.

A pesar del relativo gran número de estudios acerca de la utilización del sistema MARS® en la insuficiencia hepática, la mayoría se trata de series descriptivas de casos en las que no existe un grupo control. En esta revisión únicamente se consideraron estudios de calidad metodológica, es decir, que abordasen la eficacia y seguridad del sistema MARS® con un diseño de ensayo clínico controlado y aleatorizado. El único estudio incluido que no cumple totalmente estos criterios es el de Schmidt et al14, con un diseño cuasiexperimental en el que los pacientes se asignaron de forma consecutiva al grupo de intervención o al grupo control, y la decisión de incluirlo se debe a haberlo hecho previamente Khuroo et al en su metaanálisis20.

Por el contrario, la escasez de estudios en los que se aborda la utilización del sistema Prometheus® en la insuficiencia hepática hizo necesario ampliar los criterios de selección, e incluir también series descriptivas de casos. Los 5 ensayos aleatorizados evaluados fueron de pequeño tamaño muestral y 3 de ellos de diseño cruzado con los sistemas MARS® y Prometheus®29–31. En este tipo de estudios en los que cada paciente es su propio control, es muy importante que las intervenciones en estudio estén separadas por un período de tiempo suficiente para que desaparezca el efecto de la intervención anterior. Sin embargo, en estos ensayos no se describe la existencia de este «período de lavado». Por otra parte, ningún ensayo se diseñó para analizar la supervivencia y solo 2 estudios compararon los sistemas MARS® y Prometheus® con tratamiento convencional15,17, ya que el resto utilizaron como comparador únicamente el sistema MARS®, que parece considerarse el gold standard. Por último, en 3 ensayos clínicos29–31 y en 2 series de casos23,24 se utilizaron los mismos pacientes.

Se observaron diferentes limitaciones metodológicas en los estudios incluidos; las más importantes fueron el escaso tamaño muestral mencionado anteriormente, la falta de homogeneidad de los grupos de estudio, la inadecuada descripción de los resultados y la no estratificación de los pacientes por la gravedad de su enfermedad. La duración y el número de sesiones de tratamiento difiere también de unos estudios a otros, lo que puede explicar la inconsistencia de los hallazgos bioquímicos o hemodinámicos, y algunos estudios no exponen claramente todos los tratamientos adyuvantes recibidos por los pacientes. Es importante también tener en cuenta la existencia de potenciales conflictos de interés, dado que la industria fabricante de la tecnología ha financiado muchos de los estudios.

A pesar de que en muchos estudios que evalúan los sistemas de soporte hepático extracorpóreo no se mencionan los efectos adversos, en los que sí lo hacen parecen ser similares a los del grupo control, con excepción de la trombocitopenia y la hemorragia, que se ven incrementadas. También, el International MARS® Registry, con datos de más de 500 pacientes, aunque patrocinado por la empresa fabricante, muestra que los efectos adversos observados son similares a los del grupo control32,33.

De todas formas, en estos pacientes gravemente enfermos es difícil discernir entre complicaciones de la propia enfermedad y efectos adversos secundarios a la técnica. Por último, cabe reseñar el incremento reversible del recuento leucocitario observado con el sistema Prometheus® que, sin asociarse a signos de infección sistémica, podría deberse a una activación leucocitaria tras el contacto con la membrana de diálisis34,35.

En la insuficiencia hepática es frecuente encontrar una disminución de la PAM como resultado de la presencia de vasodilatación periférica, por lo que es necesario, en ocasiones, administrar un tratamiento vasopresor, especialmente si se asocia a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La normalización de este parámetro hemodinámico es importante en el tratamiento de la EH debido a la correlación existente entre la PAM y el flujo sanguíneo cerebral en la IHA36 y a que su caída puede originar fracaso multiorgánico por hipoperfusión tisular.

En 3 estudios se comprueba que el tratamiento con MARS® incrementa de forma significativa la PAM, aunque de forma transitoria (tabla 4), ya que a los 7 días sus cifras no difieren de las obtenidas antes de iniciar el tratamiento19. La reducción significativa observada en las concentraciones sanguíneas de renina, aldosterona, noradrenalina, vasopresina y nitratos podría explicar los cambios hemodinámicos anteriormente descritos17.

Parece existir un comportamiento diferente de la PAM según el sistema de depuración hepática extracorpórea que se utilice, ya que en series de casos se observó que el sistema Prometheus® produce una disminución reversible de la PAM26,28. Se ha especulado que una posible causa podría ser el paso de la albúmina del paciente por el circuito secundario del sistema Prometheus®, lo que provocaría cambios en la presión osmótica por disminución de la albúmina sérica17,29. Otra posible causa sería la capacidad de depurar metabolitos del óxido nítrico (nitratos) mediante el sistema MARS®, pero no mediante el sistema Prometheus®, y podría radicar en esto el efecto marcadamente diferente sobre la hemodinámica sistémica. De todas formas, el efecto del sistema Prometheus® sobre la hemodinámica del paciente no está completamente establecido.

En todos los estudios se pudo comprobar la capacidad de los sistemas MARS® o Prometheus® para depurar tanto las sustancias hidrosolubles como las unidas a proteínas, y se observaron disminuciones significativas de las concentraciones de bilirrubina, ácidos biliares, amonio, creatinina y urea. Un hecho esperado es que, tras cesar las sesiones de diálisis, los niveles de bilirrubina vuelvan a los niveles previos17. A pesar de la reducción significativa de las concentraciones de amonio, no se observó que el sistema Prometheus® produzca un menor grado de EH26,27, al contrario que el sistema MARS®, que sí lo produce. En estos pacientes, la mejoría del estado neurológico se relaciona con la eliminación de productos tóxicos del metabolismo12,13,19.

El estudio de Krisper et al29 muestra que el sistema Prometheus® produce un aclaramiento significativamente mayor que el sistema MARS® tanto de las sustancias hidrosolubles como de las unidas a la albúmina, lo que resulta en una mayor capacidad depuradora de este sistema de diálisis. En ese estudio llama la atención que la bilirrubina no conjugada únicamente se aclaró por el sistema Prometheus®, aunque esto no tiene por qué suponer un beneficio clínico. Otros autores también observaron que el cociente de reducción de toxinas hidrosolubles y de toxinas unidas a la albúmina fue significativamente mayor con el sistema Prometheus® y que esta superioridad fue mayor para la bilirrubina23. A diferencia del aclaramiento de las sustancias hidrosolubles, que se produce de forma constante, el aclaramiento de la bilirrubina y de sus fracciones disminuye durante el transcurso del tratamiento con ambas técnicas, lo que indicaría una saturación de los adsorbentes35.

Una cuestión clave es la incertidumbre existente sobre sus resultados. Así, a pesar de que los estudios muestran posibles beneficios en los pacientes tratados con esta tecnología, no existen datos acerca de si se mantienen a largo plazo.

Por otra parte, a pesar de la posible mayor supervivencia de estos pacientes, no existen datos acerca de su calidad de vida, dato de gran importancia. Es difícil realizar una elección entre cantidad y calidad de vida, y, en su caso, debería hacerse por parte de los propios pacientes y sus familiares, con el apoyo de los profesionales sanitarios.

En líneas generales, el principal objetivo de los sistemas de soporte hepático extracorpóreo es el mantenimiento de aquellos pacientes con insuficiencia hepática grave, mientras se recupera el órgano o se produce su trasplante, por lo que su utilización debería ser siempre limitada en el tiempo. Además, los pacientes susceptibles de este tratamiento no deberían tener contraindicaciones para el trasplante hepático. Las posibles indicaciones serían la IHCA, la IHA (por fármacos o tóxicos, viral e isquémica) y la disfunción del injerto tras un trasplante hepático.