La mutación p.R122H en el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1) fue descrita en 1996 como la primera variante genética asociada a pancreatitis crónica26. Esta mutación se identificó en todos los miembros afectados de 5 familias con pancreatitis hereditaria y no en los 141 sujetos controles. La pancreatitis hereditaria es una condición autosómica dominante que representa el 2-3% de las pancreatitis crónicas y cuyo diagnóstico requiere la existencia de pancreatitis recurrente o pancreatitis crónica en al menos 2 familiares de primer grado o en 3 o más familiares de segundo grado, en 2 o más generaciones, sin evidencia de otros factores precipitantes. Si no se cumplen estos criterios, pero existe más de un familiar afectado, se clasifica como pancreatitis familiar. Sin embargo, algunos autores aceptan criterios menos estrictos y establecen el diagnóstico de pancreatitis hereditaria cuando en ausencia de otras causas el paciente tiene un familiar de primer o segundo grado con pancreatitis crónica.

La mutación p.N29I es la segunda mutación en frecuencia después de la p.R122H. Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen del PRSS1 (disponibles en www.uni-leipzig.de/pancreasmutation) tanto en familias con sospecha de pancreatitis hereditaria como en pacientes sin historia familiar de pancreatitis crónica. La repercusión clínica de las variantes identificadas es en muchos casos desconocida y en algunos casos se sabe que está en función del grado de penetrancia y de sus consecuencias sobre la actividad de la tripsina. Aquellas que condicionan una ganancia en la función del tripsinógeno (como p.R112H, P.N29I, p.A16V) comportan un riesgo aumentado de pancreatitis y se hallan presentes en el 80% de los pacientes con pancreatitis hereditaria, en tanto que las mutaciones del PRSS1 que causan una pérdida de función del tripsinógeno tienen un efecto protector contra la pancreatitis36,37.

A pesar de que las mutaciones en PRSS1 se hallan mayoritariamente en miembros de familias con pancreatitis hereditaria, también se han descrito en pacientes sin historia familiar (tabla 2). Sin embargo, estos trabajos son escasos y la mayoría concluyen que las mutaciones del PRSS1 son infrecuentes tanto en la pancreatitis crónica idiopática37–39 como en la alcohólica38,40.

La SPINK1 es una potente antiproteasa que actúa como mecanismo de defensa pancreático inactivando la tripsina que se activa de manera prematura dentro de la célula acinar. La primera mutación (p.N34S) fue descrita en el año 2000 en niños con pancreatitis crónica27. Estudios posteriores confirmaron la existencia de mutaciones en SPINK1 en el 8-40% de pacientes con pancreatitis crónica idiopática38,41–44, en un alto porcentaje (60-80%) de pacientes con pancreatitis crónica familiar (definida por varios miembros afectados sin evidencia de un patrón de herencia dominante)41,45, y en casi la mitad de pacientes con pancreatitis crónica tropical46,47, comparado con el 1-2% en sujetos controles41,42,44. En la pancreatitis crónica enólica la mayoría de estudios coinciden en que el 5-6% de los pacientes tiene alguna mutación en SPINK141,44,48. Sin embargo, aunque esta cifra es estadísticamente superior al 1-2% observado en la población control, la mayoría de estudios concluyen que SPINK1 no es un gen de susceptibilidad determinante en la pancreatitis crónica alcohólica. En este sentido, un modelo estadístico aplicado en múltiples metanálisis sobre 24 estudios casos y controles demostró una alta asociación de la mutación p.N34S con la pancreatitis crónica idiopática (OR 15) y con la pancreatitis crónica tropical (OR 19) y una baja, aunque consistente, relación con la pancreatitis crónica enólica (OR 5)49.

Actualmente las mutaciones en SPINK1 se contemplan como factores modificadores más que como causantes41,42, disminuyendo el umbral de riesgo de otros factores genéticos predisponentes (por ejemplo, CFTR45,50,51) y/o ambientales. Por ejemplo, la existencia de la mutación de p.N34S en SPINK1 incrementa 40 veces el riesgo de pancreatitis crónica, y 900 veces si se combina con alguna mutación en el gen del CFTR50. Otro ejemplo es la combinación de mutaciones en SPINK1 con la mutación CFTR p.R75Q la cual multiplica el riesgo de pancreatitis crónica (OD 25,1) respecto a los portadores heterocigotos de p.R75Q sin SPINK1 mutado (OR 3,4)45. Por otro lado se ha observado que la existencia de mutaciones en SPINK1 acelera el curso de la pancreatitis crónica idiopática, adelantando en unos 1043-2045 años el inicio de la enfermedad y aumentando el número de episodios recurrentes43. Con estas evidencias una recomendación razonable sería investigar la existencia de mutaciones de SPINK1 en pacientes con pancreatitis crónica idiopática (dada la elevada frecuencia en este subgrupo), en aquellos en que el alcohol y tabaco sean cuestionables como factores etiológicos de la enfermedad y posiblemente en pacientes con mutaciones en el gen del CFTR, dada la mayor prevalencia de mutaciones en ambos genes en pacientes con pancreatitis crónica que en individuos sanos45. Debido a la alta prevalencia de mutaciones en SPINK1 en la población sana y su baja penetrancia, el análisis de SPINK1 no está indicado en la población general como marcador de riesgo de desarrollar pancreatitis crónica.

El CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) es un canal iónico presente en las células epiteliales del intestino, tracto respiratorio, árbol biliar, páncreas y glándulas sudoríparas. En el páncreas se halla en las células ductales, donde a través de la membrana apical promueve el paso de cloro y de bicarbonato hacia la luz ductal. Este mecanismo es crucial para alcalinizar el jugo pancreático y favorecer su flujo. La existencia de mutaciones en el gen del CFTR tiene una traducción fenotípica muy heterogénea, que va desde la fibrosis quística (FQ) clásica con afectación pluriorgánica grave, la FQ con afectación clínica más leve, las formas monosintomáticas conocidas como «trastornos asociados al CFTR» y los portadores sanos52.

El tipo y la gravedad del trastorno depende en gran parte del grado de afectación funcional de la proteína CFTR, lo cual está condicionado por la gravedad de las mutaciones, por factores ambientales y por otros determinantes genéticos. En función de la buena correlación genotípica-fenotípica descrita, las mutaciones del CFTR se han categorizado en «graves» (clases 1-3), las cuales se traducen en una función residual del CFTR casi nula, y «leves» (clases 4 y 5), cuya repercusión funcional sobre la proteína es menor53. La prueba del sudor representa una forma indirecta de evaluar la función del CFTR. Una concentración de cloro en el sudor>60mmol/l se considera patológica y refleja una función residual del CFTR muy baja. Cuando el valor está entre 30-60mmol/l el resultado es borderline y revela una alteración funcional del CFTR más leve.

Entre los diferentes órganos diana, el páncreas es el barómetro más veraz de la función del CFTR. La mayoría de pacientes con FQ (85%) son portadores de 2 mutaciones graves (en el 50% de casos homocigotos de la mutación ΔF508), lo cual condiciona una función del CFTR muy reducida (<2%) y una afectación pancreática grave con inicio en la etapa intrauterina en forma de pancreatitis crónica e insuficiencia exocrina54. El 15% restante de FQ presentan mutaciones menos graves que originan una pérdida funcional del CFTR menor (función residual 5%). Estos pacientes suelen tener una función exocrina conservada y algunos de ellos presentarán pancreatitis aguda a menudo recurrente en la infancia o edad adulta. De hecho, la pancreatitis aguda es poco frecuente en los pacientes con FQ (<2% en término globales) y guarda una correlación inversa con el grado de insuficiencia pancreática, habiéndose descrito una incidencia de 0,5% cuando existe insuficiencia exocrina y del 10-22% en los pacientes con una función exocrina preservada55,56. Mirado de otro modo, los pacientes con FQ portadores de mutaciones menos graves del CFTR presentan una función exocrina más preservada y un índice de riesgo de pancreatitis aguda 2,4 superior a los portadores de mutaciones moderadas y graves e insuficiencia exocrina56.

Las mutaciones del CFTR pueden manifestarse de forma aislada en un solo órgano ocasionando infertilidad masculina, rinosinusitis crónica, bronquiectasias diseminadas y pancreatitis crónica. Estas alteraciones no cumplen los criterios diagnósticos de FQ (manifestaciones clínicas de FQ más test del sudor patológico y/o portador homocigoto de 2 mutaciones causantes de FQ) y se identifican como «trastornos asociados al CFTR»52. En estos pacientes la función residual del CFTR está más conservada que en la FQ y ello les protege de la afectación pulmonar, que es la que marca el mal pronóstico de la FQ. La prueba del sudor en pacientes con pancreatitis crónica asociada a mutaciones del CFTR puede ser patológico o borderline, según el grado de función residual de la proteína. Sin embargo, el hecho de que la prueba del sudor sea normal no descarta la existencia de mutaciones en el gen del CFTR, ya que puede ser que la función del CFTR no esté muy alterada o que el tipo de mutación afecte exclusivamente a la secreción de cloro pero no a la de bicarbonato, como es el caso de la mutación p.R75Q45. Por tanto, una prueba del sudor patológico en un paciente con pancreatitis crónica ayuda a sospechar la existencia de mutaciones del CFTR pero un test del sudor normal no descarta mutaciones en este gen. La tabla 3 resume las principales características genotípicas y fenotípicas que diferencian la pancreatitis asociada a la FQ y la pancreatitis como manifestación aislada de un trastorno del CFTR.

Las mutaciones del CFTR son un claro factor de riesgo en la pancreatitis crónica idiopática. En estos pacientes la detección de diversas mutaciones del CFTR es muy elevada (15-45% de los casos)28,29,32–35,45,57. El tipo y combinación de mutaciones en estos individuos es muy variable. En muchos casos son heterocigotos compuestos de una mutaciones clásica de FQ y de otra variante poco frecuente, aunque también existen portadores de mutaciones en un solo gen u homocigotos de 2 mutaciones leves28,29,32,45. En pacientes con pancreatitis crónica idiopática, la existencia de una mutación grave aumenta 6,3 veces el riesgo de desarrollar la enfermedad, 2,4 veces en casos de ser portadores de la mutación leve 5T, y 37 veces sin son compuestos heterocigotos28,29. La frecuencia de variantes poco comunes es muy elevada en la pancreatitis crónica idiopática, lo cual hace que las técnicas de rutina utilizadas en el cribado de FQ sean capaces de identificar solo el 10-18% de las mutaciones presentes en estos pacientes34. Ello hace necesaria la secuenciación del gen para obtener la información adecuada. Sin embargo, cabe hacer la consideración de que la interpretación es compleja, ya que son más de 1.600 las mutaciones descritas del gen del CFTR (disponibles en www.genet.sickkids.on.ca/cftr) de las cuales se desconocen las consecuencias funcionales en un alto porcentaje (∼ 40%). No obstante, cada vez son más los estudios que incorporan variantes consideradas clásicamente benignas como destacados factores de riesgo de pancreatitis, como es el caso de la mutación p.R75Q45.

Otro factor importante que determina la repercusión clínica de las mutaciones del CFTR es el efecto modificador de otros genes. En pacientes con pancreatitis crónica idiopática la existencia de transheterocigotos portadores de 2 mutaciones (CFTR y SPINK1 o CFTR y PRSS1) es mucho mayor que la esperada por azar29,33,37,45,50. La consecuencia clínica es clara en el caso de portadores de mutaciones del CFTR y SPINK1, ya que su combinación multiplica significativamente el riesgo de pancreatitis crónica29,45.

En cuanto a la pancreatitis crónica enólica, diversos estudios han analizado si las mutaciones del CFTR son un factor de susceptibilidad en estos sujetos. Sin embargo, los datos disponibles son variados y no concluyentes y parecen indicar que las mutaciones del CFTR no son un factor de susceptibilidad genética en la pancreatitis crónica enólica58.