El lento y progresivo deterioro de la función renal (FR) que se produce en los pacientes trasplantados no renales es un hecho descrito desde hace ya varios años1, aunque la generalización y mayor viabilidad de este tipo de procedimientos han convertido dicho deterioro y sus consecuencias en un factor que condiciona la supervivencia de los pacientes portadores de trasplante. Actualmente, se estima que se realizan unos 100.000 trasplantes no renales (TNR) al año en todo el mundo, siendo aproximadamente la mitad de ellos trasplantes hepáticos (TH)2. En Cataluña, de los 313 TNR que se realizaron en el 2011, 187 fueron hepáticos, siendo la tasa de TH de 24,8 por millón de población (la tasa media en España ese año fue de 24,1)3. Gracias a las mejorías en las técnicas quirúrgicas y en el manejo de la inmunosupresión, la supervivencia del paciente se ha incrementado sensiblemente en los últimos años. En Cataluña la supervivencia al primer año pos-TH en las primeras intervenciones realizadas entre 1984 y 1991 fue del 66%, mientras que en los trasplantes realizados entre 2007 y 2010 fue del 88%3. La supervivencia a medio plazo es también elevada, situándose en el 77% a los 5 años.3 En consecuencia, tanto el creciente tamaño de esta población como su mayor longevidad están poniendo de manifiesto cada vez más el importante impacto que la pérdida de FR tras el TH tiene en términos de frecuencia, morbimortalidad y necesidad de recursos caros y escasos.

El desarrollo de insuficiencia renal aguda (IRA) es una complicación muy frecuente en el periodo inmediatamente previo y posterior al TH, aunque los diversos criterios utilizados en los estudios para su definición han conllevado una importante variabilidad en los datos epidemiológicos publicados. En algunos trabajos se ha definido la IRA pos-TH como la detección de unos valores de creatinina sérica incrementados en 2 veces o más con respecto a los valores basales, o como una diuresis<400cc/día. Mc Cauley et al. reportaron que el 94% de los pacientes con TH presentaban IRA postrasplante, definida como un incremento del 50% de los niveles preoperatorios de creatinina4, mientras que en una serie de pacientes trasplantados en España la tasa de IRA en el postoperatorio inmediato (definida como una creatinina sérica>2mg/dL o la necesidad de diálisis) fue del 46%5. Más recientemente, Serrano Aulló et al. han reportado una incidencia de IRA en el pos-TH del 21-73%, con un 10-18% de pacientes que requieren diálisis4,6–12. En el 2005 la Acute Kidney Injury Network propuso una clasificación para la IRA basada en la variación de los niveles de creatinina y la diuresis (tabla 1)13. Dicha propuesta ayudará a estandarizar criterios en los estudios y posiblemente a homogeneizar los datos epidemiológicos de la IRA en el TH.

La insuficiencia renal (IR) condiciona muy negativamente la evolución del TH, dificultando su manejo clínico y disminuyendo significativamente la supervivencia del paciente y del injerto6,14–20. En relación con la IRA, se ha establecido que la necesidad de diálisis en el postrasplante inmediato o aumentos bruscos en los niveles de creatinina sérica (×3) se asocian con una mayor mortalidad al primer mes del TH21. De hecho, algunos estudios asocian la IRA con una mortalidad del 55-90%12. Adicionalmente, la IRA en el postoperatorio inmediato se ha relacionado con una prolongación de la estancia hospitalaria y de los costes económicos, así como con un aumento del riesgo de insuficiencia renal crónica (IRC).

En la IRC se observa un lento deterioro de la FR caracterizado por un aumento progresivo de los niveles de creatinina, habitualmente asociado con la aparición o el empeoramiento de hipertensión arterial (HTA) y proteinuria22,23. Actualmente, la clasificación más aceptada para la IRC se establece en las guías Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), basándose en los valores de filtrado glomerular (FG) (tabla 2)24. Se considera IRC la presencia de un FG<60mL/min/1,73m2, pero lo cierto es que en la mayoría de los estudios se han venido utilizando diversos parámetros, puntos de corte y seguimientos, lo que explica que en algunos trabajos la IRC en el pos-TH se haya reportado hasta en el 80% de los pacientes7,25. En España existe un estudio multicéntrico de corte transversal realizado en 402 pacientes con TH de 6 años de evolución media (estudio ICEBERG)26 en el que se observó una prevalencia de IRC (creatinina sérica>2mg/dL y/o un FG<60mL/min/1,73m2) del 50%. Con relación a la IRC avanzada (FG<30mL/min/1,73m2), en el estudio de Ojo et al. del 2003, que incluyó a más de 69.000 pacientes con TNR, la incidencia acumulada fue del 8, 14, 18 y 28% en los años uno, 3, 5 y 10 pos-TH respectivamente, observándose un mayor riesgo en este tipo de trasplante que en otros con mayor carga inmunosupresora, como el cardiaco o el pulmonar27.

La introducción del sistema de priorización Model of End Stage Liver Disease (MELD) ha provocado un incremento de la gravedad de los pacientes que son finalmente trasplantados y de sus comorbilidades28,29. Dado que la creatinina es uno de los valores considerados en el cálculo del MELD, no es de extrañar que con su introducción haya aumentado tanto el número de trasplantes hepatorrenales (THR) como el número de pacientes con IR en el momento del TH28,30. Este dato es de gran importancia pues ha sido demostrado que la FR preoperatoria es un factor independiente tanto de la FR postoperatoria y del requerimiento de diálisis, como de la supervivencia pos-TH30–34. En general, el TH siguiendo la priorización MELD ha incrementado la morbilidad, especialmente el número de pacientes que presentan IR pos-TH y el requerimiento de diálisis29,30,32,33. Por otra parte, el factor predictivo más relevante de IR a largo plazo es la FR en el primer año30,31, que se relaciona directamente con la FR pre-TH. Finalmente, el desarrollo de IRC influye negativamente en la supervivencia a largo plazo. Parece pues evidente que en la era de priorización MELD, con el objetivo de evitar una disminución de la supervivencia pos-TH, será fundamental la implementación de estrategias preventivas para prevenir el desarrollo de IR.

La IR previa al trasplante es un mal factor pronóstico en el TH35, por lo que se podría llegar a pensar que el THR estaría indicado en todos los pacientes con necesidad de TH y que, al mismo tiempo, presentaran IR. Sin embargo, la IR es de naturaleza funcional y, por tanto, potencialmente reversible tras un TH aislado, en una proporción notable de pacientes. Por otra parte, el uso indiscriminado de injertos renales en estos pacientes no es deseable ni ético si se tiene en cuenta el número elevado de pacientes en espera de trasplante renal (TR). Recientemente, la International Liver Transplantation Society ha elaborado unas recomendaciones para el THR, que se resumen en la tabla 336. No obstante, hay que señalar que estas recomendaciones tienen una serie de limitaciones importantes, como la ausencia de diferenciación entre IR orgánica y funcional, o la no utilización de datos histológicos renales. Además, hay estudios que han reportado que dichos criterios distan de ser precisos ya que existe un número sustancial de pacientes con THR con recuperación funcional de los riñones nativos o de pacientes con TH aislado con necesidad rápida de un posterior TR37,38.

El THR ofrece una clara ventaja sobre el TH aislado en la supervivencia del paciente candidato a TH con IR y necesidad de diálisis, pero cuando se trata de un paciente con IR sin necesidad de diálisis, aunque las ventajas existen, estas no son tan evidentes, especialmente si el FG>30mL/min/1,73m2. Si tenemos en cuenta que el TR mejora claramente la supervivencia de los pacientes con IRCT en diálisis, además de las largas listas de espera que existen para recibir un TR, es imprescindible hacer un esfuerzo por parte de hepatólogos y nefrólogos para realizar una justa y equitativa repartición de los injertos renales, por las connotaciones éticas que ello comporta.

La IRA en el peritrasplante es una complicación de origen multifactorial, habiéndose descrito diversas causas relacionadas con su desarrollo tanto en los periodos pre y pos-TH, como en el propio momento del trasplante. La disfunción renal pre-TH es un factor de riesgo importante de IRA en el pos-TH inmediato que puede ser funcional, y por tanto reversible tras realizar el TH, u orgánica e irreversible. Aunque los criterios diagnósticos de un tipo u otro de disfunción renal están bien establecidos, en ocasiones la frontera se difumina por la dificultad de realizar una biopsia renal pre-TH que informe sobre el grado de afectación renal desde el punto de vista histológico. Los pacientes cuya disfunción renal se acompaña de lesiones histológicas de carácter irreversible son los más vulnerables al fracaso renal y los que merecen una intervención precoz. Al no disponer de biopsia, lo habitual es que quede infradiagnosticada. Otros factores de riesgo descritos en el pre-TH son el síndrome hepatorrenal, la patología glomerular concomitante (no tributaria de TR), el sexo masculino, la edad avanzada, la diabetes mellitus (DM), la HTA con dislipidemia, antecedentes de peritonitis bacteriana, de ascitis o de encefalopatía, la hospitalización continuada, niveles de albúmina<3g/L o un Child-Pugh estadio C10,12. Por otra parte, y teniendo en cuenta que el riñón es un órgano especialmente sensible a las hipotensiones o a los fármacos vasoactivos, ciertas situaciones que pueden darse durante el procedimiento del TH aumentan el riesgo de IRA, como la existencia de hipotensión e inestabilidad hemodinámica intraoperatoria, la necesidad de múltiples transfusiones sanguíneas durante el curso de un procedimiento quirúrgico prolongado, el aumento de la presión intraabdominal o un tiempo de isquemia>8h10,12. Con relación al pos-TH es destacable el importante efecto nefrotóxico de ciertos fármacos, como los antiinflamatorios no esteroideos, los aminoglucósidos, los contrastes iodados, o, muy especialmente, los inhibidores de la calcineurina (ICN; ciclosporina A [CsA] y tacrolimus [TAC])39,40. También la inestabilidad hemodinámica, la hipotensión, el fallo del injerto hepático o las infecciones aumentan el riesgo de IRA.

El daño agudo por ICN es funcional y de causas hemodinámicas, siendo consecuencia de la alteración del equilibrio de múltiples sustancias vasoactivas, como la endotelina-1, el óxido nítrico, el tromboxano o las prostaglandinas2. Los ICN inducen además la activación del tono simpático, así como del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El efecto a nivel renal de todo ello consiste en una vasoconstricción de las arteriolas glomerulares aferentes que provoca una reducción del filtrado, un aumento de la resistencia vascular intrarrenal y, finalmente, un aumento de la presión arterial. Estos efectos parecen ser dosis-dependientes y son reversibles tras su discontinuación, siempre que se realice precozmente. Otras causas descritas de IRA pos-TH son: sepsis, hemorragia gastrointestinal, diarrea, abuso de diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos y uso de contrastes.

Para prevenir el desarrollo de IRA en los pacientes con factores de riesgo, la técnica quirúrgica durante el TH tiene que ser especialmente cuidadosa con el objetivo de minimizar al máximo el sangrado. En este sentido, es fundamental la indicación de la técnica de preservación de cava, y en los casos indicados la realización de un shunt porto-cava temporal perioperatorio por su influencia en la hemorragia y FR41. Es imprescindible un exquisito control hemodinámico intra y postoperatorio a fin de evitar situaciones de hipovolemia. También es importante evitar al máximo otras complicaciones que pueden afectar la FR, como por ejemplo la sepsis42. Se debería evitar además en la medida de lo posible la administración de fármacos nefrotóxicos.

En los pacientes que desarrollen IRA y requieran hemodiálisis y técnicas de ultrafiltración, se evitará al máximo las situaciones de inestabilidad hemodinámica ya que retardan la recuperación de la FR42.

Del mismo modo que para la IRA, se han descrito varios factores de riesgo (antes, durante y después del trasplante) que se relacionan en diverso grado con el desarrollo de IRC en los pacientes con TH (tabla 4)42.

Diversos estudios coinciden en destacar la especial importancia de factores como la edad o la FR previa al trasplante33,43, así como la presencia de patologías concomitantes lesivas a nivel renal, como la HTA o la DM. Sin embargo, la principal causa de IRC en estos pacientes es el uso de ICN44, observándose lesiones histológicas sugestivas de daño por ICN en prácticamente la mitad de los pacientes con TH con nefropatía crónica45 y en más del 70% de los pacientes con IRC avanzada30. En algunas publicaciones27,30,46 se ha observado que del 50% de pacientes con IRC a 5 años, en la mitad (25% de todos los pacientes) la disfunción renal es debida a la toxicidad de los inmunosupresores. Igualmente, del 20% de pacientes que a los 10 años presentan una disfunción renal avanzada, en el 70% (14% de todos los pacientes vivos a los 10 años) estaría relacionada con nefrotoxicidad por ICN. La nefrotoxicidad crónica por ICN se caracteriza por el desarrollo de lesiones histológicas estructurales en el riñón que, a diferencia del daño agudo, no parece relacionarse tanto con la dosis sino más bien con el tiempo de exposición a estos fármacos, siendo dichas lesiones probablemente irreversibles a pesar de su retirada. Los ICN inducen una sobreexpresión intrarrenal de factores de crecimiento fibrogénicos, tales como el TGF-β, la osteopontina o la fibronectina, que resulta en el depósito de matriz extracelular en el mesangio47. Consecuentemente, se produce una arteriolopatía hialina obstructiva que, mediante isquemia, conduce al desarrollo de atrofia tubular, fibrosis intersticial e hipertrofia glomerular compensatoria. En los últimos años se ha sugerido que la variabilidad genética (como la relacionada con la expresión del TGF-β) puede condicionar en los pacientes un cierto grado de predisposición individual a la nefrotoxicidad por ICN42. Dicha predisposición genética sería de gran interés ya que permitiría identificar a pacientes con mayor riesgo de desarrollar nefrotoxicidad pos-TH y administrarles pautas inmunosupresoras alternativas (con dosis reducidas de ICN, o sin ICN), para la prevención del daño renal.

La detección precoz del deterioro de la FR es fundamental para la rápida instauración de acciones terapéuticas que puedan revertir/estabilizar el daño renal, siendo indispensable para ello medir de forma correcta la FR. Por motivos logístico-económicos, tanto en la práctica clínica como en la mayoría de los estudios en trasplante se suelen utilizar como indicadores de la FR la medición de los niveles plasmáticos de creatinina o la estimación del FG42, aunque ambos métodos presentan limitaciones que pueden conllevar infraestimaciones de dicha función. La creatinina es un producto metabólico casi exclusivo del tejido muscular, por lo que su producción puede verse alterada en situaciones de elevado catabolismo, así como en pacientes con una masa muscular reducida. Los niveles de creatinina dependen además de la dieta, de modo que una dieta vegetariana o pobre en carne puede reducir de forma significativa sus niveles, pudiendo también la hiperbilirrubinemia interferir en su medición. El cálculo del aclaramiento de creatinina, realizado a partir de las concentraciones plasmáticas y urinarias de creatinina (y corregido según la superficie corporal del paciente), permite una mejor predicción de la FR, aunque para la obtención de un resultado fiable se necesita una correcta recogida de orina de 24h48,49. La fórmula de Cockcroft-Gault permite estimar dicho aclaramiento calculándolo a partir de los niveles de creatinina sérica, evitando así la recogida de orina50.

La creatinina sérica no constituye un marcador fiable para la detección precoz de cambios progresivos en la FR, siendo el FG el método más recomendable42. Ello es debido a que la creatinina sérica y el FG tienen una relación inversamente proporcional y exponencial, por lo que pequeños incrementos en la creatinina por encima del límite superior normal, de aparente poca significación clínica, pueden corresponderse con importantes reducciones del FG, de hasta el 50%48,49. La inulina constituye el método de referencia para la determinación del FG, si bien sus costes y requerimientos logísticos (se necesitan varias extracciones sanguíneas) dificultan su implementación en la práctica clínica51,52. El cálculo del FG mediante radioisótopos, como el tecnecio 99 o el cromo EDTA 5152,53, es también bastante exacto y aporta información sobre la FR, la perfusión vascular y la eliminación en fase urinaria. Se han introducido agentes de contraste no radiactivos, como el iohexol y el iothalamato no radiactivo, que presentan ventajas logísticas (una sola extracción sanguínea a las 4-6h) y permiten evitar potenciales problemas de radiactividad54,55. En cualquier caso, estas técnicas son poco útiles para su aplicación repetida y prolongada en un mismo sujeto. Se han desarrollado métodos que estiman el FG a partir de diversas ecuaciones basadas en la creatinina plasmática, como la Modification of Diet in Renal Disease (MDRD; proveniente de un estudio diseñado para evaluar la evolución de la enfermedad renal crónica mediante la restricción proteica en la dieta)49,56, la CKD-EPI o la fórmula de Nankivell57 (es necesario constatar que al depender de la creatinina plasmática todas estas fórmulas están condicionadas por las mencionadas limitaciones de este marcador). La MDRD es la ecuación más extendida, existiendo diversos tipos de ella, aunque las guías K/DOQI recomiendan el uso de la MDRD-4, basada en la creatinina plasmática, la edad, el sexo y la raza del paciente46.

En los últimos años ha crecido el interés en relación con el uso de los niveles séricos de cistatina C como marcador de la FR58–60. Se trata de una proteína endógena que, a diferencia de la creatinina, cuenta con una síntesis muy estable por parte de casi todas las células del organismo que no es dependiente de la edad, el sexo, la raza, la masa muscular o la ingesta de proteínas. Además, la bilirrubina no interfiere en la determinación de su concentración61. La cistatina C se filtra completamente en el glomérulo y no se reabsorbe ni secreta en los túbulos renales. A pesar de ello, hay que tener en cuenta que en pacientes con disfunción hepática, disfunción tiroidea o en tratamiento con esteroides, los niveles de cistatina C pueden variar. Un estudio en 58 pacientes con TH demostró una correlación significativa entre cistatina C sérica y el aclaramiento de la inulina renal, con una probabilidad muy alta de que un nivel <1,2mg/L de cistatina C sérica indique que el FG se encuentra en un nivel normal62. Existen también fórmulas para la estimación del FG a partir de los niveles plasmáticos de cistatina C, si bien los estudios en TH que han comparado el uso de cistatina C frente a MDRD en la estimación del FG han obtenido resultados inconsistentes63–66.

Con el objetivo de prevenir la instauración y el desarrollo de IRC, en los pacientes portadores de un TH estable es necesario tratar adecuadamente factores de riesgo como la HTA, la DM, la dislipidemia, la obesidad, el tabaquismo y el sedentarismo, así como evitar el uso de fármacos nefrotóxicos y utilizar cuidadosamente aquellos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona (especialmente en pacientes añosos o con riesgo de hipovolemia). Por otra parte, se deberá vigilar estrechamente al paciente siempre que sea necesario el uso de fármacos que interfieran con los niveles de inmunosupresores que se metabolizan a través de citocromo P450 (como los inhibidores de la proteasa).

El protocolo recomendado para el seguimiento de la IRC en el TH consiste en la determinación mensual de la presión arterial, la realización de una analítica sanguínea con FG estimado por MDRD cada 3-6 meses dependiendo del tiempo transcurrido desde el TH, y una analítica de orina con sedimento y proteinuria cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses a partir de entonces. La figura 1 presenta un algoritmo de actuación para el diagnóstico precoz del deterioro de la FR en los pacientes con TH. La importancia de dicho diagnóstico radica en el hecho de que permite iniciar tempranamente medidas terapéuticas, relacionadas principalmente con la inmunosupresión, que pueden ayudar a preservar, o incluso a recuperar, la FR. Los pacientes con IR postrasplante que ya presentaban una IR pretrasplante merecen un seguimiento especial, ya que puede tratarse de pacientes en los que se infravaloró la indicación de un THR, o que previo al TH presentaban una IR funcional que se ha transformado en IR irreversible al sumarse acontecimientos perioperatorios graves.

Figura 1.

Algoritmo para la detección precoz y el manejo de la insuficiencia renal crónica en el paciente trasplantado hepático. ICN: inhibidores de la calcineurina; imTOR: inhibidores de la mammalian target of rapamicyn; IS: inmunosupresión; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; MPA: ácido micofenólico.

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Ante un paciente que presente proteinuria >500mg/día, HTA de difícil control, deterioro progresivo de la FR o microhematuria en presencia de HTA, se deberá solicitar una ecografía abdominal con estudio renal y valorar su derivación al nefrólogo. Uno de los objetivos es que el equipo del TH pueda decidir conjuntamente con el nefrólogo la indicación de una biopsia renal para el estudio de la IR, en función de las características del paciente. Más allá de la utilidad diagnóstica, la biopsia puede aportar importante información pronóstica y ayudar a la toma de decisiones terapéuticas para la IRC.

En los pacientes con TH en los que se detecta una IRC ya establecida se requiere la inmediata instauración de medidas encaminadas a reforzar el control estricto de las mencionadas comorbilidades que pueden favorecer la progresión de la IRC67. En caso necesario, el tratamiento de los pacientes con TH con IRC grave requerirá de terapia renal sustitutiva y/o de inclusión en lista de espera para TR46. La clara mejoría de los resultados del TR en la población con TNR ha generalizado la realización de este procedimiento, estimándose que prácticamente la mitad de la población con TNR de órgano sólido en diálisis entra en lista de espera y que anualmente se trasplanta de riñón a uno de cada 4 de estos pacientes27.