Se han utilizado diversas técnicas para detectar niveles elevados de las diferentes hormonas responsables de la sintomatología que presentan los pacientes en los casos de tumores funcionantes o apoyar el tipo de tumor en los no funcionantes.

Antes de 1960 existía una gran dificultad para determinar la concentración plasmática de distintas sustancias, especialmente hormonas de naturaleza péptica, pues circulan por el organismo en muy pequeñas cantidades y son muy difícilmente distinguibles químicamente del resto de las proteínas plasmáticas presentes en concentraciones muy superiores.

Un paso fundamental se dio en 1960 cuando la ya mencionada Rosalyn Yalow junto con Salomon Aaron Berson (Nueva York [EE. UU.] 1918-1972) (hijo de un emigrante ruso y consumado violinista y buen jugador de ajedrez), aprovechando su experiencia en el marcaje de las proteínas, idearon una técnica para la cuantificación de la insulina plasmática que denominaron radioinmunoanálisis22,23. Esta técnica se basa en el principio de inhibición competitiva siguiendo la ley de acción de masas propuesta por Cato Maximillian Gulberg (Oslo [Noruega] 1836-1902) y su cuñado Peter Petersen Waage (Hydra [Noruega] 1833–1900), que establece que la velocidad de una reacción química es directamente proporcional a la concentración de los productos reaccionantes.

A partir del desarrollo de este método se pudieron determinar paulatinamente la concentración plasmática de las diferentes hormonas. Así, en 1961 Roger H. Unger, trabajando en el Hospital de Veteranos de Dallas, cuantificó el glucagón24, en 1967 James McGuigan la gastrina25 y el péptido vasoactivo pancreático en 1977 por J. Fahrenkrug26.

Otras técnicas utilizadas con este objetivo han sido el enzimoinmunoanálisis, método inmunoquímico basado en reacciones antígeno-anticuerpo, como en el radioinmunoanálisis pero en este caso el marcaje se hace con una enzima en vez de con un isótopo radiactivo. No emplea compuestos radiactivos, lo que facilita la manipulación (no precisa de instalaciones ni licencias específicas), tiene una gran sensibilidad y la posibilidad de automatización (técnicas ELISA). El fluoroinmunoanálisis se diferencia del enzimoinmunoanálisis en que utiliza como marcador una molécula fluorescente. Y, finalmente, el quimioluminoinmunoanálisis usa una enzima que cataliza la oxidación de un sustrato que al oxidarse produce una estimulación eléctrica que emite energía luminosa que puede medirse mediante un luminómetro.

Estas técnicas tienen como finalidad conseguir la identificación y localización del tumor para facilitar al cirujano la planificación de la intervención, único tratamiento que se considera potencialmente curativo, y conocer también si existe diseminación del proceso hecho que puede ocurrir en el 30-50% de los casos.

La arteriografía mesentérica y posteriormente la selectiva fue de las primeras técnicas radiológicas utilizadas para la identificación y localización de los TNEP, especialmente en el caso de los insulinomas en los que se procedía a una estimulación por vía intraarterial con un posterior muestreo venoso de insulina27. La elevada vascularización de estos tumores permitía su diagnóstico mediante esta técnica. Esta hipervascularización fue ya demostrada en 1901, por el patólogo de Baltimore, Eugene Linsay Opie (Staunton [Virginia, EE. UU.] 1873-1971) al observar, cuando inyectaba intraarterialmente azul Berlín, que los islotes mostraban una mayor cantidad de vasos sanguíneos que el tejido exocrino de su alrededor debido a un mayor diámetro de los capilares28. La arteriografía por su agresividad fue paulatinamente sustituida por otros métodos radiológicos menos invasivos.

La ultrasonografía en escala de grises, introducida en 1971, fue muy útil para identificar algunos de estos tumores, pero dada la situación retroperitoneal del páncreas presenta una baja sensibilidad.

En 1974 se obtuvo la primera tomografía computarizada de cuerpo lo que supuso un gran avance en el diagnóstico y localización y de las diferentes patologías pancreáticas, especialmente de los TNEP. La administración de contraste intravenoso permite obtener con facilidad el diagnóstico de estos tumores debido a esta elevada vascularización que los caracteriza.

La resonancia magnética fue una técnica desarrollada por Isidor Isaac Rabi (Rymanov [Polonia] 1898-1988) para medir las propiedades magnéticas de los átomos y que le valió el premio Nobel de Física de 194429. Posteriormente fue aplicada en la obtención de imágenes médicas mostrando, en el caso de los TNEP, una sensibilidad similar a la tomografía computarizada pero con menor eficacia para la detección de metástasis.

El octreoscan es una técnica introducida en 1990 por el holandés S. W. Lamberts, en el hospital Dijkzigt de Rotterdam, que empleó análogos de la somatostatina conjugados con radioisótopos lo que le permitió obtener una imagen gammagráfica útil, tanto para el diagnóstico del tumor primario como de sus metástasis30. La efectividad de esta exploración se basa en que el 80% de los TNEP presentan receptores de somatostatina excepto el insulinoma que solo presenta un 50%.

La tomografía por emisión de positrones (PET) se basa en la detección y análisis de la distribución tridimensional que adopta en el interior del organismo un radiofármaco de vida media muy corta que se administra por vía intravenosa. Su desarrollo fue posible gracias al descubrimiento teórico y experimental del positrón. Sus propiedades fueron señaladas en 1927 por el físico Paul A.M. Dirac (Bristol [Gran Bretaña] 1902-1984) lo que le valió el premio Nobel de Física en 193331. Posteriormente a este descubrimiento Carl David Anderson (Nueva York [EE. UU.] 1905-1991) detectó, en 1932, el positrón por lo que también recibió el premio Nobel de Física en 193632. El equipo de PET llegó a ser una realidad en 1975 por iniciativa del biofísico Michael Phelps (Cleveland [EE. UU.] 1939)33. Finalmente, en 1998, David W. Townsend34 y Ronald Nutt propusieron el primer prototipo de PET-TC para la evaluación clínica que fue instalado en la Universidad de Pittsburg, siendo posteriormente ampliamente comercializado en 2002. Con esta combinación técnica se consigue una mejor localización de las lesiones.

En el campo de la endoscopia las primeras ecoendoscopias fueron realizadas en 1976 por H. Lutz y W. Rösch del equipo de Ludwig Demling en Erlangen35. Sin embargo, no fue hasta 1980 cuando Eugene DiMagno en la Mayo Clinic y Meinhard Classen en Alemania iniciaron la ecografía endoscópica a tiempo real lo que ha permitido mejorar el diagnóstico de las diferentes patologías pancreáticas, determinar la extensión tumoral, realizar procedimientos terapéuticos y practicar punciones aspirativas para el estudio anatomopatológico de las muestras36,37. La elastografía ecoendoscópica es una técnica desarrollada a inicios de los años 2000 que permite estimar la dureza de los tejidos mediante la aplicación de un programa informático específico. Se ha mostrado útil para diferenciar los procesos inflamatorios pancreáticos del carcinoma y de los TNEP38.

En 2000 la Organización Mundial de la Salud propuso una clasificación de los tumores neuroendocrinos que fue modificada en 2010. En esta última clasificación considera tres grados de tumores: G1, benignos y de conducta incierta; G2, carcinomas bien diferenciados; y G3, carcinomas pobremente diferenciados. Estos últimos son los que presentan mayor agresividad39. La mayoría de los TNEP pertenecen a los dos primeros grupos. Muestran un índice mitótico y proliferativo bajo que se mide mediante la cuantificación del llamado Ki-67, proteína nuclear asociada y necesaria para la proliferación celular. Se trata de una marcador presente en todas las fases activas del ciclo celular. Varios estudios han mostrado que si este índice es superior al 5% los tumores se asocian a un comportamiento más agresivo40. Estos tumores también expresan marcadores generales neuroendocrinos como la cromogranina A, sinaptofisina, enolasa neuronal específica y citoqueratina 1941. También generan, como se ha comentado, determinadas hormonas que definen el tipo de tumor.

En 1888, Jean Louis Marius Bard (Mens [Francia] 1857-1930) y Ferdinand Adrien Pic (1863-1943) publicaron su estudio clínico y anatomopatológico en el que apuntaban la posibilidad de que las células de los islotes pancreáticos eran capaces de desarrollar cáncer42. Unos años más tarde, en 1902, Albert G. Nicholls, patólogo canadiense, publicó el primer caso de un adenoma desarrollado a partir de las células de los islotes. Se trató de un hallazgo incidental durante la realización de una autopsia43. Al año siguiente, Salvatore Fabozzi publicó cinco casos de carcinoma de células de los islotes, cuatro de los cuales presentaban metástasis44. En 1914 Kristian Axel Heiberg (Vemmelev [Dinamarca] 1880-1961) escribió en su libro sobre enfermedades pancreáticas que los adenomas pancreáticos no traducían significación clínica45 y un año después el patólogo de Innsbruck Franz Josef Lang (Elbigenalp [Austria] 1894-1975) describió el caso de un paciente asintomático con hiperplasia nodular de los islotes que reemplazaba casi totalmente el tejido exocrino pancreático.

En 1922 los ya citados Banting y Best aislaron la insulina14 y en 1924 Seale Harris (Cedartown [Georgia, EE. UU.] 1870-1957) tuvo el mérito de sugerir que la hipersecreción de esta hormona podía ser la responsable de determinados casos de hipoglucemias espontáneas46. A raíz de su descripción este cuadro clínico se denominó síndrome de Harris. Su hipótesis fue confirmada por Russel M. Wilder (Cincinnati [Ohio, EE. UU.] 1885-1959) en 1927, cuando describió el primer caso de hiperinsulinismo asociado a un carcinoma de células insulares con metástasis hepáticas, ganglionares y mesentéricas en un cirujano de 40 años que presentaba frecuentes episodios de inconsciencia que aliviaban con la ingesta de azúcar47. El paciente falleció un mes después de la intervención que realizó William James Mayo (Le Sueur [Minnesota, EE. UU.] 1861-1939), fundador de la Mayo Clinic de Rochester junto con su hermano Charles Horace y otros cinco médicos. Esta intervención se considera el primer caso publicado de resección de un TNEP. William falleció en 1939 de cáncer gástrico (fig. 2).

Figura 2.

Sello postal que el United States Postal Service de EE. UU. imprimió, el 11 de setiembre de 1964, como homenaje a los hermanos William James y Charles Horace Mayo, fundadores de la Mayo Clinic de Rochester.

(0.25MB).

Sin embargo, la primera extirpación llevada a cabo con éxito de un insulinoma fue realizada en Toronto el 15 de marzo de 1929 por Roscoe Reid Graham (Lobo [Ontario, Canadá] 1890-1948). Se trataba de una mujer de 52 años que presentó, durante 6 años, repetidos episodios de hipoglucemias con convulsiones y coma. La intervención consistió en la enucleación de un tumor del tamaño de una avellana del cuerpo pancreático. La paciente se recuperó y no presentó más ataques. El examen anatomopatológico del tumor demostró que estaba compuesto de células α y β que son las que generan insulina48.

En 1935, el considerado padre de la cirugía pancreática Allen Oldfather Whipple (Urmia [Persia] 1885-1963) y la patóloga Virginia Kneeland Frantz (Nueva York [EE. UU.] 1896-1967) publicaron una recopilación de 61 casos de tumores insulares de los cuales solo uno presentaba metástasis49.

Es conocida la dificultad que durante años tuvieron los cirujanos en el momento de la operación para localizar los insulinomas. Este problema llevó en 1942 a James T. Priestley (1903-1979) a practicar, en la Mayo Clinic, la primera pancreatectomía total por hiperinsulinismo al no poder localizar el tumor durante la laparotomía en una mujer de 49 años que sobrevivió 5 años50.

A pesar de que el tratamiento presuntamente curativo de los TNEP se considera que es la cirugía, en 1943 el escocés J. Shaw Dunn planteó la posibilidad del tratamiento médico de los insulinomas usando aloxano, después de haberlo ensayado en un modelo experimental de diabetes en conejos. Este agente actúa de forma selectiva sobre las células β de los islotes pancreáticos51. Años más tarde, en 1964, Sheldon Joseph Bleicher (Dedham [Massachusetts, EE. UU.] 1931-2012) aplicó el diazóxido para el tratamiento del insulinoma metastásico.

En 1955 Robert Milton Zollinger (Millersport [Ohio, EE. UU.] 1903- 1992), cirujano editor de la revista Am J Surg desde 1958 a 1986, y Edwin Homer Ellison (Dayton [Ohio, EE. UU.] 1918-1970)52 describieron dos casos de mujeres jóvenes con úlceras yeyunales asociadas a un tumor de células no β de los islotes pancreáticos53. Un año más tarde de esta publicación Ben Eiseman (St. Louis [Missouri, EE. UU.] 1917-2012) propuso el epónimo de síndrome de Zollinger-Ellison para referirse a este cuadro clínico54. Sin embargo, algunos pocos autores más rigurosos le denominan síndrome de Strøm-Zollinger-Ellison ya que fue Roar Strøm (Oslo [Noruega] 1903-1958) quien en 1952 publicó una primera descripción7,55.

En 1964, Roderick Alfred Gregory, profesor de fisiología en la Universidad de Liverpool, y su colaboradora Hilda J. Tracy definieron la estructura química de la gastrina y descubrieron que se producía en exceso en los tumores de los pacientes con este síndrome11,12. El posterior desarrollo de la técnica de radioinmunoanálisis ideado en 1960 por Yallow y Berson y aplicado a la cuantificación de la gastrina en 1967 por James E. McGuigan25 facilitó el rápido diagnóstico de un importante número de casos de esta patología.

El tratamiento de este TNEP fue, durante años, la gastrectomía total hasta la introducción de los antagonistas de los receptores H2, incorporados en el mercado en 1978. Esta molécula denominada cimetidina fue desarrollada por el farmacólogo James Whyte Black (Uddington [Escocia, Gran Bretaña] 1924-2010) que también descubrió el propranolol que había aparecido en el mercado en 1964. Todo ello le valió el premio Nobel de Medicina o Fisiología de 198856.

Se trata de uno de los TNEP menos frecuentes pues afecta a uno de cada 206 individuos. La primera publicación de este tumor fue realizada en 1942 por S. W. Becker, dermatólogo de la Universidad de Chicago, en la que describía un paciente con un tumor maligno pancreático con rash cutáneo migratorio, glositis, estomatitis, diabetes, anemia, pérdida de peso, depresión y trombosis venosa57. La siguiente publicación de un caso parecido no apareció hasta 1960 realizada por el patólogo Wolfgang Gössner (Leipzig [Alemania] 1919-2004) y el dermatólogo Günter Waldemar Korting (Mainz [Alemania] 1919-1994)58,59 de la Universidad de Tübingen (Baden-Wurtemberg) una de las más antiguas de Alemania, fundada en 1477. Sin embargo, unos años antes, en 1956, el médico ruso, V.C. Zhadanov60, había publicado un caso clínico que no fue reconocido como glucagonoma hasta la década de los 70. Pero fue M. H. McGravan, patólogo de la Universidad Washington School Medicine (St. Louis) quien relacionó el proceso con una secreción exagerada de glucagón por las células α pancreáticas en 196661. Siete años después, en 1973, Darrell S. Wilkinson, que fue presidente de la Asociación Británica de Dermatólogos entre 1979 y 1980, acuñó el término eritema necrótico migratorio para definir la erupción cutánea asociada a este proceso62.

La casuística mundial fue divulgada por esta asociación británica que en 1974 había identificado 9 casos similares definiendo, así, las características del síndrome glucagonoma a través de un artículo firmado por C.N. Mallinson et al63.

Es otro TNEP muy poco frecuente ya que afecta a uno de cada 106 individuos64. En 1958, el internista americano John Victor Verner (Greenville [Carolina del Norte, EE. UU.] 1927) y el patólogo americano de origen irlandés Ashton Byrom Morrison (1922) describieron un síndrome, que lleva su nombre, caracterizado por diarrea acuosa, hipocalemia y aclorhidria65. Aunque debe considerarse que un año antes los médicos británicos W. M. Priest y M. K. Alexander habían descrito un síndrome similar66. Este cuadro clínico ha recibido diversos nombres desde su primera descripción como cólera pancreático67, WDHA síndrome (de Watery Diarrhea, Hypokalemia, Achlorhydria) o síndrome de la diarrea acuosa68 y, en 1973, Stephen Robert Bloom (Maidstone [Gran Bretaña] 1942) y Julia Margaret Polak (Buenos Aires [Argentina] 1939-2014) lo denominaron vipoma69. Acuñaron este nombre porque pudieron relacionar el péptido vasoactivo intestinal como agente causante del síndrome. Recordemos que esta hormona había sido descubierta por Sani I. Said y Viktor Mutt en 1970. Bloom y Polak trabajaban en el Hammersmith Hospital de Londres y en 1995 la Dra. Polak tuvo que ser trasplantada de corazón y pulmón al haber desarrollado una hipertensión arterial pulmonar idiopática. Desde aquel momento cambió su campo de interés de la anatomía patológica a la ingeniería de tejidos.

En cuanto al tratamiento de este síndrome consistía inicialmente solo en la corrección de la deshidratación que producía la cuantiosa diarrea pero después se empleó la estreptozotocina, por su acción citotóxica70, y posteriormente la administración de octeotride, análogo de la somatostatina, sintetizado en 1979 por el químico suizo Wilfried Bauer71, por su efecto de bloqueo sobre el péptido vasoactivo intestinal. Sin embargo, la cirugía es el único tratamiento curativo si el tumor está localizado.

Es un TNEP aún menos frecuente que los anteriores pues afecta a uno de cada 406 individuos72. La primera descripción de este tipo de tumor fue publicada en 1977 por el endocrinólogo americano de origen hindú Om P. Ganda73 del Joslin Diabetes Center de Boston. Se origina en las células δ del páncreas e inhibe las hormonas pancreáticas y gastrointestinales por lo que se manifiesta por diabetes (inhibición de la insulina), aclorhidria (gastrina), litiasis vesicular (colecistocinina) y esteatorrea (secretina y colecistocinina). El tratamiento de elección es la cirugía, siempre que sea posible. Cuando existe enfermedad metastásica se ha recurrido a la estreptozotocina, sola o asociada a 5- flouracilo74, doxorubicina y la adriamicina75. Debe realizarse tratamiento de apoyo con insulina, suplementos de enzimas pancreáticos por vía oral que mejoran la esteatorrea y el estado nutricional.

También se trata de un TNEP muy poco frecuente pues hasta 1990 se habían descrito solo 21 casos76. Se caracteriza por diarrea acuosa, hipocaliemia y aclorhidria, como en el síndrome de Verner-Morrison, pero con valores de péptido vasoactivo intestinal normales. Sin embargo, los niveles de polipéptido pancreático están anormalmente elevados. El primer caso de este tipo de tumor fue descrito en 1976 por el bioquímico Lars-Inge Larsson de la Universidad de Aarhus de Dinamarca77.

En 1954 Paul Wermer (1898-1975), que trabajaba en el Hospital Presbiteriano de Nueva York, observó que un cierto porcentaje de tumores de los islotes pancreáticos formaban parte de adenomatosis endocrinas múltiples78. Así, tumores de páncreas podían coexistir con tumores pituitarios y de la glándula paratiroides y presentaban, además, una herencia autosómica dominante con una penetrancia completa. En 1968, A. L. Steiner79 introdujo el término neoplasias endocrinas múltiples para denominar a estos tumores y diferenció el tipo I o síndrome de Wermer del tipo II o síndrome de Sipple (neoplasias que afectan a diversas glándulas endocrinas, excepto al páncreas) descrito por este autor en 196180. Un año más tarde de la incorporación del término MEN, en 1969, A. G. Everson Pearse (Birchintong [Kent, Gran Bretaña] 1916-2003) propuso que todas estas lesiones que presentaban unas características bioquímicas comunes se agruparan bajo el acrónimo «Apudoma»81. Finalmente, en 1998 Sirandanahalli C. Guru clonó el gen de neoplasias endocrinas múltiples I en el National Institutes of Health de Bethesda82.