La infección por virus de hepatitis C (VHC) afecta aproximadamente a un total de 160 millones de personas a nivel mundial1. De ellos, 9 millones viven en países europeos2. La hepatitis C crónica (HCC) es una patología de presentación asintomática en fases precoces, pero que puede evolucionar a cirrosis hepática a medida que la enfermedad progresa. Hasta un 25% de los pacientes con HCC desarrolla cirrosis3, un 4% de los cuales evoluciona anualmente a cirrosis descompensada, con un riesgo asociado de aproximadamente un 1,6% por año de desarrollar un carcinoma hepatocelular (CHC)3. La infección por VHC es la principal causa de trasplante hepático y se estima que es responsable de 350.000 fallecimientos anuales4.

El genotipo 1 (GT1) es el más frecuente a nivel mundial5. En España, es responsable del 65,4-76% de los casos6,7. Los tratamientos actualmente recomendados para pacientes infectados por virus C GT1 se basan en terapias con antivirales orales de acción directa, libres de interferón (IFN)8.

Sin embargo, estos antivirales no están disponibles en todos los países, e incluso en los países donde sí están comercializados se dan situaciones que dificultan el acceso de los pacientes a los tratamientos9. En algunos entornos, el tratamiento únicamente es reembolsado en pacientes que presentan cirrosis, por lo que los pacientes con fibrosis leve se tratan con regímenes basados en IFN, o deben esperar a que la enfermedad progrese10 para que el tratamiento con estos fármacos cumpla los criterios de financiación por los sistemas sanitarios11.

El criterio de respuesta virológica sostenida (RVS), definida como ausencia de ARN de VHC detectable en suero al final de 12semanas de tratamiento12, es ampliamente aceptado y reconocido como indicativo de éxito terapéutico12,13.

Los beneficios clínicos asociados al criterio de RVS son evidentes a varios niveles. Los pacientes que alcanzan una RVS presentan una esperanza de vida similar a la de la población general14, ya que se relaciona con una reducción sustancial de la mortalidad global15,16. Además la RVS se asocia con regresión de la fibrosis hepática, incluso en casos de cirrosis leve17, con la consecuente reducción del riesgo de desarrollo de CHC18, que sin embargo no llega a eliminarse por completo en aquellos pacientes con cirrosis, aunque hayan respondido satisfactoriamente al tratamiento19-21.

La eficacia de la terapia antiviral en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis es significativamente menor que en pacientes con fibrosis leve, resultando en una menor probabilidad de alcanzar una RVS22,23.

Entre los regímenes con IFN disponibles, la combinación de sofosbuvir (SOF) con peginterferón alfa-2a y ribavirina (Peg-IFN/RBV) en terapia de 12semanas en pacientes naïve con GT1 proporciona tasas elevadas de RVS (90%), sin que se hayan observado casos de rebote virológico o resistencia a los fármacos24. Las tasas de RVS asociadas a este régimen son superiores en pacientes con fibrosis leve o moderada que en aquellos con cirrosis, con un perfil de seguridad que se asocia a un ligero incremento de efectos adversos en los pacientes que presentan cirrosis. De ello se deriva que el tratamiento en fases tempranas de la enfermedad puede asociarse con un incremento de la calidad de vida y, consecuentemente, con un potencial ahorro de costes para los sistemas sanitarios25.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación coste-efectividad de la administración de SOF combinado con Peg-IFN/RBV (SOF/Peg-IFN/RBV) en pacientes con GT1 sin tratamiento previo, con estados precoces de fibrosis frente a estados con fibrosis avanzada, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud en España.

En conocimiento de los autores, el presente estudio supone el primer análisis coste-efectividad que evalúa estrategias de decisión del inicio de la terapia con SOF/Peg-IFN/RBV en función del grado de fibrosis hepática de los pacientes (fases tempranas, F2-F3 versus fibrosis avanzada, F4).

Los resultados del análisis del presente estudio mostraron que el inicio del tratamiento en fases tempranas se asociaría con una disminución de la incidencia de desarrollo de CD, CHC y trasplante hepático. Estos hallazgos son consistentes con los comunicados en un estudio previo que sugiere que la reducción de la incidencia de desarrollo de complicaciones hepáticas se alcanza más fácilmente al tratar pacientes en fases tempranas de la enfermedad44.

Además, los resultados apoyan la hipótesis de que el tratamiento en fases tempranas respecto al tratamiento en fases avanzadas de la enfermedad se asocia con un incremento relevante de la esperanza de vida, así como de la calidad de vida de pacientes con HCC, debido a la prevención de la progresión de la enfermedad25.

La infección por VHC presenta un importante impacto económico debido a la carga económica que suponen los pacientes con HCC15. En este sentido, el presente análisis sugiere que la terapia con SOF/Peg-IFN/RBV en fases tempranas podría representar un menor coste que la terapia en fibrosis avanzada, generando importantes ahorros económicos al sistema sanitario.

La relación coste-efectividad de estrategias terapéuticas para la HCC ha sido evaluada en diversos estudios, en diferentes poblaciones (en pacientes naïve y en previamente tratados) con diferentes genotipos de VHC y en diferentes estados de la enfermedad. Sin embargo, son escasos los trabajos que han evaluado la eficiencia de terapias con SOF en función del grado de fibrosis y/o de la existencia de enfermedad avanzada11,31,45-50.

El presente análisis presenta, sin embargo, diferencias sustanciales respecto a los análisis coste-efectividad de terapias con SOF previamente publicados. La mayoría de estos estudios compara regímenes terapéuticos con SOF versus otras terapias para la HCC. Hasta el momento, este estudio es el primero que compara el impacto clínico y económico de la decisión de inicio de tratamiento con la triple terapia combinada de SOF/Peg-IFN/RBV, en función del grado de fibrosis hepática de los pacientes. La distinción entre fases tempranas, agrupando estados METAVIR F2 y F3, y fases de fibrosis avanzada (METAVIR F4) estuvo condicionada por la disponibilidad de datos clínicos comunicados en el ensayo NEUTRINO24.

En una de las evaluaciones económicas disponibles para España46, se evaluaron diversas opciones terapéuticas con SOF, incluyendo triple terapia con SOF/Peg-IFN/RBV, en pacientes naïve o pretratados, con diferentes genotipos de VHC. El análisis demostró que el RCEI de un régimen de 12semanas de duración con SOF/Peg-IFN/RBV versus terapia combinada se encontraba por debajo del umbral de eficiencia considerado por los autores (40.000€/AVAC). El estudio incluyó ASD, donde se exploró la influencia de una diferente distribución de los grados de fibrosis (F2, F3 y F4) en la cohorte analizada, pero no estableció comparaciones entre la misma opción terapéutica administrada en cohortes con distintos grados de fibrosis.

Las diferencias existentes en términos de metodología y diseño del presente modelo dificultan la comparación con otros análisis económicos. En cualquier caso, los resultados obtenidos coinciden con otras evaluaciones publicadas, en cuanto a la reducción de casos de complicaciones hepáticas51,52.

Las principales limitaciones del estudio se asocian a la ausencia de datos de utilidades en población española en la literatura científica, lo que requirió adoptar ciertas premisas. La ausencia particular de datos específicamente referidos a población española condicionó el uso de valores de utilidades obtenidos en una muestra de pacientes infectados con VHC en Reino Unido34. Sin embargo, se ha evidenciado que los valores del cuestionario EQ-5D en países de Europa Occidental (Alemania, España, Finlandia, Holanda, Reino Unido y Suecia) se rigen por un modelo común53. El ASD que se llevó a acabo modificando los valores de estos parámetros reveló un impacto importante del incremento o decremento de las utilidades en los AVAC ganados con la terapia en fases tempranas o la terapia en fibrosis avanzada.

El presente análisis no contempló la posibilidad de discontinuación o interrupción del tratamiento por falta de eficacia o aparición de efectos adversos, aunque los datos obtenidos en el ensayo NEUTRINO24 mostraron una pequeña tasa de discontinuación (2%) en todos los pacientes. En práctica clínica, la tasa de discontinuación podría ser mayor en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad, que en aquellos con fases tempranas, lo que tendría cierto impacto en los resultados de coste farmacológico proporcionados por el presente modelo. Esta potencial disminución del coste farmacológico no lograría, sin embargo, compensar los costes adicionales asociados al mayor riesgo de desarrollo de complicaciones hepáticas que tienen estos pacientes, dado que el grado de progresión de la enfermedad hepática supone un incremento del consumo de recursos sanitarios que se traduce en mayores costes54.

A pesar de las limitaciones descritas y las premisas adoptadas, los resultados de los análisis de sensibilidad confirmaron que la incertidumbre asociada a los parámetros no supuso una desviación importante respecto a los resultados obtenidos en el caso base, lo que avala la conclusión de que la estrategia de inicio de la terapia en fases tempranas es una opción más eficiente que la estrategia de inicio de la terapia en fibrosis avanzada. En los ASD, la variación individual de cada uno de los parámetros tuvo poco impacto en los resultados. El ASP confirmó además la robustez de los resultados del caso base.

Hay que señalar que en el último año han surgido nuevas terapias libres de IFN que mejoran cada vez más las tasas de RVS, lo que ha causado que el tratamiento con SOF/Peg-IFN/RBV no sea considerado como terapia de elección en algunos subgrupos de pacientes. Independientemente de lo anterior, el objetivo del análisis se enfocó en demostrar la eficiencia del tratamiento en estados precoces frente a estados avanzados. Los resultados obtenidos avalaron que la administración en fases precoces evita la evolución de la enfermedad y, con ello, el desarrollo de complicaciones hepáticas e incluso el trasplante hepático, lo que podría ser extrapolable a la hora de elegir el momento idóneo de inicio de tratamiento con las nuevas terapias disponibles.

La presente evaluación económica demostró la eficiencia del inicio de la terapia con SOF/Peg-IFN/RBV en pacientes naïve con VHC GT1 en fases tempranas de la enfermedad, comparada con la administración de la terapia en pacientes con fibrosis avanzada. La decisión de tratamiento en fases tempranas incrementó la supervivencia de los pacientes y evitó el desarrollo de casos de cirrosis y otras complicaciones hepáticas.

Maria Buti es asesor de Gilead Sciences, Bristol Myers Squibb, MSD y Novartis.

Raquel Domínguez-Hernández, Itziar Oyagüez y Miguel Ángel Casado son trabajadores de Pharmacoeconomics & Outcomes Research Iberia, una consultora especializada en evaluación económica de intervenciones sanitarias que ha recibido una financiación no condicionada de Gilead Sciences.