En conjunto, los datos procedentes de los análisis de neuroimagen parecen indicar que una lectura fluida sólo es posible si se produce una correcta interacción entre, cuando menos, tres sistemas de procesamiento principales, localizados en el hemisferio cerebral izquierdo.

El primero de dichos sistemas estaría situado en la porción ventral de la región occipitotemporal y estaría integrado por diversas áreas de las circunvoluciones temporal medial y occipital medial22,23. Esta región se conoce, asimismo, como el área visual de la forma de las palabras (VWFA, del inglés visual word form area)24,25 y recibe información procedente de las áreas del córtex extraestriado de ambos hemisferios implicadas en el procesamiento de los estímulos puramente visuales relacionados con la forma escrita de las palabras. Una función principal de esta región parece ser la de garantizar una suerte de competencia en el reconocimiento visual de las palabras escritas y las secuencias que éstas forman, en oposición a otros tipos de estímulos visuales, la cual permitiría una rápida percepción de los textos escritos (y de sus componentes) durante el proceso de lectura26.

Los dos sistemas restantes conformarían, en conjunto, el denominado sistema fonológico26. El primero de ellos tendría una localización parietotemporal dorsal, y de él formarían parte las circunvoluciones angular y supramarginal, así como las zonas posteriores de la porción superior del lóbulo temporal22,23. Este sistema estaría encargado específicamente del análisis de las palabras y parece funcionar como una región integradora en la que se produciría la asociación entre grafemas y fonemas27. Por su parte, el segundo de los sistemas que conforman el sistema fonológico parece estar integrado fundamentalmente por la región inferior del lóbulo frontal, en particular, por el área de Broca. Merece la pena destacar que esta región ha dejado progresivamente de considerarse como el área cortical causante en exclusividad de la organización sintáctica y la ejecución motriz del habla, para pasar a considerarla como uno de los componentes de la memoria de trabajo verbal, encargándose precisamente de tareas de índole fonológica y participando, en concreto, en el procesamiento de rasgos fonéticos con valor fonológico durante la recepción28,29 y la generación de la palabra30–32. De este modo, su papel en las tareas de computación inherentes a la comprensión y la producción sintácticas se habría visto reducido a su intervención en aspectos muy concretos de ambos procesos, fundamentalmente en tareas relacionadas con la aplicación de las denominadas reglas transformacionales durante la comprensión de la oración y en aspectos específicos del proceso de elaboración de la jerarquía sintáctica durante su generación33, por lo que no participaría de manera directa en la actividad combinatoria básica necesaria para el procesamiento de las oraciones (generación de la estructura de constituyentes, inserción léxica, etc.).

Desde un punto de vista neuroanatómico, la dislexia parece asociarse con diversas anomalías estructurales, resultantes de un patrón anormal de migración de las neuronas, las cuales afectan fundamentalmente a las áreas perisilvianas del hemisferio izquierdo34,35. Entre dichas anomalías cabe destacar las ectopias, displasias y microgirias34,36, así como los agregados heterotópicos nodulares periventriculares37. Del mismo modo, se han detectado indicios de una degradación de la integridad microestructural de la materia blanca en la región temporoparietal de los individuos disléxicos38,39. En ciertos casos, se ha descrito, asimismo, la existencia de una alteración del volumen de la materia gris, que afectaría a determinadas regiones corticales (fundamentalmente a la circunvolución temporal superior y al córtex temporooccipital del hemisferio izquierdo) y que estaría asociada a una modificación de su patrón de activación normal40. De hecho, los estudios de neuroimagen han constatado que los individuos disléxicos manifiestan diversas anomalías en la actividad y la organización funcional de las diferentes regiones cerebrales que parecen intervenir en el proceso de lectura y a las que se hizo referencia anteriormente41,42. Así, en líneas generales, se advierte en ellos una menor actividad general del hemisferio izquierdo y una sobreactivación compensatoria de determinadas regiones del hemisferio derecho. La subactivación concierne, en particular, a los dos subsistemas del sistema de procesamiento implicado en la capacidad de lectura que se localizan en las regiones cerebrales posteriores20,22,43, así como a determinadas áreas del córtex extraestriado del hemisferio izquierdo y del tálamo, aunque también a ciertas regiones del hemisferio derecho, centradas en las circunvoluciones fusiforme, poscentral y temporal superior44. En lo que concierne a la sobreactivación, atañe fundamentalmente al subcomponente anterior del sistema de procesamiento encargado de la lectura20,22,43 (aunque hay alguna opinión contraria44), así como a algunas otras regiones corticales, localizadas fundamentalmente en el hemisferio derecho, incluidos la circunvolución frontal inferior de dicho hemisferio, la región homóloga al propio sistema occipitotemporal, es decir, al área VWFA23, la ínsula anterior y el tálamo44.

Se ha señalado que algunas de las dificultades que manifiestan característicamente los individuos disléxicos durante (y para) la lectura, en particular las que conciernen al incorrecto establecimiento de las correlaciones entre grafemas y fonemas, así como las que se advierten durante la práctica/segmentación fonológica, estarían causadas específicamente por un patrón incorrecto de interconexión entre el subsistema de procesamiento anterior y los posteriores, en concreto, por una interrupción de la actividad moduladora que emana de la interrelación funcional que existe habitualmente entre la circunvolución fusiforme, la circunvolución frontal inferior y la porción inferior del lóbulo parietal45. Además, tanto en los individuos disléxicos como en los lectores adultos poco eficientes, que leen en buena medida recurriendo a palabras memorizadas, el sistema occipitotemporal se halla conectado a diversos sistemas de memoria localizados en el lóbulo frontal del hemisferio izquierdo46. Esta circunstancia casa satisfactoriamente con la constatación de que habitualmente, la localización del subsistema occipitotemporal acaba desplazándose hacia una posición más posterior y medial, conforme aumenta la edad de los afectados por el trastorno4, probablemente en el contexto de la consolidación de dicho sistema de procesamiento anómalo en el que la memoria desempeña un papel más importante. No en vano es esta región más posterior y medial la que se activa preferentemente durante el proceso de lectura en los individuos normales que hablan lenguas que hacen uso de sistemas de escritura que poseen una naturaleza ideográfica o logográfica, y cuyos caracteres deben, consecuentemente, aprenderse de memoria47, a diferencia de los que sucede con aquellas otras que emplean sistemas alfabéticos o silábicos, en los que el patrón de activación, asociado al establecimiento de vínculos entre fonemas y grafemas, es más anterior y lateral, según el modelo descrito anteriormente. Merece la pena señalar, asimismo, que en el caso de las lenguas del primer tipo las anomalías funcionales detectadas en los individuos disléxicos parecen diferir, también, y en cierta medida, de las observadas en los que son hablantes de lenguas alfabéticas, por cuanto el mayor descenso de actividad (que, además, se relaciona con una disminución del volumen de la materia gris) suele detectarse en la región medial de la circunvolución frontal del hemisferio izquierdo48. Finalmente, es preciso indicar que algunos investigadores han relacionado la dislexia con una disfunción de determinados circuitos neuronales encargados del procesamiento de estímulos sensoriales, en particular de aquellos que se encuentran localizados en el córtex visual primario13,49.

Por sus implicaciones de carácter terapéutico, conviene destacar el hecho de que la realización de ejercicios de procesamiento auditivo y el entrenamiento lingüístico oral, que dan lugar a una estimulación de las tareas de procesamiento fonológico, tiene habitualmente como resultado en los individuos disléxicos un incremento de la actividad de las áreas corticales implicadas en el procesamiento fonológico y una sobreactivación compensatoria de otras regiones corticales50, que, en conjunto, parece mitigar los síntomas asociados al trastorno. Esta circunstancia indica, por lo demás, que el sistema de procesamiento implicado en las tareas de lectura es lo suficientemente plástico (incluso en los individuos adultos) como para garantizar la consecución de una capacidad suficiente de discriminación de los rasgos contrastivos de carácter fonológico siempre que la estimulación sea la adecuada13,50–52.

La dislexia tiene una compleja base genética y ambiental49. En líneas generales, los factores genéticos parecen dar cuenta del 30-70% de la variabilidad en la capacidad de lectura observada en la población normal53. Algo semejante cabe afirmar en lo que concierne a aspectos concretos de dicha capacidad y, en particular, a determinados endofenotipos del trastorno (esto es, cualquier componente cuantificable del espacio comprendido entre la afección y los genes, el cual puede revestir un carácter cognitivo, neuroanatómico, neurofisiológico, endocrino o bioquímico54), como: a) la capacidad de procesamiento fonológico (para la que la contribución de los genes se ha cifrado en un 60-70% cuando se evalúa en términos de capacidad de lectura de seudopalabras); b) la capacidad de procesamiento ortográfico (con respecto a la cual dicha contribución sería de entre un 30 y un 60%)55,56, o c) la capacidad de deletreo (cuya heredabilidad sería del 75%)57. A su vez, los coeficientes de heredabilidad de los diferentes procesos cognitivos que intervienen en la lectura (y, por consiguiente, de los diversos endofenotipos del trastorno) se encuentran relacionados entre sí, de manera que, por poner el caso, las capacidades de decodificación fonológica y ortográfica covarían hasta en un 60%8, lo que sugeriría que una parte de los genes implicados en dichos procesos serían presumiblemente los mismos, algo que casaría con (y explicaría en gran medida) la existencia de un patrón de activación solapante de los centros cerebrales encargados de ese tipo de procesos58. Del mismo modo, se ha constatado que los factores genéticos que influyen en la inteligencia general o en la competencia lingüística (à la Chomsky) también resultan relevantes en lo concerniente a la competencia lectora59,60.

Por otro lado, el patrón de transmisión del trastorno, según se desprende de los análisis de heredabilidad realizados mediante los métodos al uso (transmisión de la afección en estudios de agregación familiar, análisis de regresión en estudios que comparan la prevalencia del trastorno entre grupos de mellizos y de gemelos, etc.), indica que la dislexia no se transmitiría habitualmente como un carácter mendeliano y que sería una afección heterogénea desde el punto de vista genético61, de modo que en su aparición su aparición estarían implicados diversos genes62. Este tipo de análisis se ha extendido a los diversos endofenotipos del trastorno (y de la competencia lectora en general). Así, por ejemplo, se ha señalado que la capacidad de repetición de seudopalabras tendría un modo de herencia codominante y que serían dos (o acaso tres) los genes implicados, mientras que en lo que concierne, por poner el caso, a la capacidad de decodificación fonológica, tendría un fondo poligénico y serían probablemente dos los genes involucrados63. En todo caso, conviene tener presente que el grado de heredabilidad de un trastorno depende en buena medida del grado de exposición a los factores ambientales que cabe considerar como de riesgo para su aparición, lo que hace que en el caso particular de la dislexia la heredabilidad observada sea inversamente proporcional a la edad de los individuos afectados64.

Este significativo grado de heredabilidad que, a diferencia de lo que sucede con otros trastornos cognitivos, caracteriza a la dislexia ha estimulado significativamente los esfuerzos por tratar de identificar y caracterizar estructural y funcionalmente los hipotéticos genes cuya mutación pudiera constituir un componente causal significativo del trastorno. Para ello, se ha recurrido habitualmente a la clonación posicional, que permite asociar el fenotipo anómalo a un fragmento cromosómico concreto, el cual se secuencia posteriormente con objeto de determinar la naturaleza del gen (o genes) contenido(s) en él. La herramienta metodológica fundamental en la clonación posicional es el análisis de ligamiento o de asociación, que consiste en la determinación de la coheredabilidad del trastorno con un número suficientemente elevado de marcadores genéticos polimórficos (en general, SNP; del inglés, single nucleotide polymorphisms), cuya posición en cada cromosoma es conocida. En el caso del análisis de ligamiento se parte de un grupo de individuos cuyas relaciones de parentesco son conocidas, lo que reduce notablemente el número de marcadores genéticos que es necesario utilizar para acotar la región de interés49; por el contrario, el análisis de asociación se aplica a poblaciones constituidas por individuos cuya relación filogenética se desconoce, lo que exige, en contrapartida, utilizar un número sustancialmente más elevado de marcadores polimórficos65. La capacidad resolutiva de los análisis de asociación se ha visto incrementada en gran medida con el reciente desarrollo de los denominados estudios de asociación genómicos (GWAS, genome-wide association studies), los cuales, al hacer uso de la totalidad del genoma, no sólo vuelven innecesarios los análisis de ligamiento, sino que permiten determinar simultáneamente la existencia y la localización de múltiples loci de susceptibilidad al trastorno, en lugar de tener que centrarse exclusivamente en uno (o en varios)66. Ahora bien, conviene tener presente que, si bien tanto los análisis de ligamiento como los de asociación poseen la ventaja evidente de que permiten establecer correlaciones genotipo-fenotipo en ausencia de datos precisos acerca de la etiología de un determinado trastorno, lo cierto es que la precisión y la relevancia de sus resultados se hallan condicionadas por diversos factores (para una revisión que quiere ser lo más completa posible, véase Benítez-Burraco67), uno de los más importantes es el conjunto de criterios empleados para definir, caracterizar y evaluar el fenotipo afectado10. Es precisamente la cada vez más frecuente utilización de baterías de test psicométricos en la identificación, la caracterización y la selección de los fenotipos apropiados (en lugar de optar, como se venía haciendo anteriormente, por ceñirse a una definición categorial del trastorno o de sus endofenotipos) lo que ha permitido tratar la dislexia, en el sentido apuntado anteriormente, como una variable continua (y, en definitiva, como el extremo del continuo que conforma la capacidad de lectura de la población general) y, por consiguiente, aplicar a su análisis genético los métodos de carácter cuantitativo que han conducido a la identificación de los correspondientes QTL (loci asociados a caracteres cuantitativos; del inglés, quantitative trait loci), que representan intervalos de confianza, estadísticamente significativos, de que un gen o varios genes, cuya disfunción, bajo determinadas condiciones ambientales y en una población determinada, da lugar al fenotipo estudiado o constituye un factor de riesgo para su aparición, se encuentren localizados en una región cromosómica concreta68–71. Por lo demás, este tipo de análisis se ha visto facilitado o complementado en determinados casos por el estudio detallado de los lugares en que se han producido eventos de reordenación cromosómica, tal como parece derivarse del examen del cariotipo de determinados individuos afectados por el trastorno. Los análisis de esta índole pueden alcanzar un considerable grado de resolución, de modo que, por ejemplo, mediante la hibridación in situ con fluorescencia (FISH, del inglés fluorescent in situ hybridization) resulta posible detectar translocaciones en las que se encuentran implicados fragmentos cromosómicos de tan sólo 100kb66.

Los estudios de ligamiento y de asociación, en particular, han llevado a identificar diversos loci potencialmente relacionados con la dislexia (DYX1 a DYX9, según el Human Gene Nomenclature Committee [http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/], aunque sólo se han conseguido replicar los análisis correspondientes a cuatro de ellos: DYX1, DYX2, DYX5 y DYX6)66, si bien existirían, asimismo, multitud de loci adicionales que podrían conferir una susceptibilidad al trastorno. A partir de tres de estos loci (DYX1, DYX2 y DYX5) ha sido posible clonar e identificar un total de cuatro genes, que se han venido considerando como genes candidatos para la dislexia y que se están sometiendo a pormenorizados estudios de carácter funcional, con objeto de tratar de esclarecer su papel fisiológico y, en último término, establecer la manera en que su mutación contribuye a la aparición del trastorno66. Como se discute a continuación, este tipo de estudios parece confirmar la vinculación con la dislexia de todos los genes identificados hasta la fecha. Los análisis de carácter genético han confirmado, asimismo, que también en este aspecto el trastorno no constituiría sino un extremo, en términos cuantitativos, del conjunto de factores genéticos (y ambientales) implicados en la capacidad de lectura en la población normal (aunque es posible, no obstante, que algunos de los genes que confieren susceptibilidad a la dislexia no influyan directamente en la capacidad de lectura de la población no afectada por el trastorno72).

El locus DYX1 corresponde a 15q21 y se correlaciona tanto con la capacidad de lectura (de palabras aisladas) como con la de deletreo, aunque aparentemente no lo haría con ninguno de los endofenotipos de carácter específicamente fonológico de la dislexia73–75. En esta región se encuentra localizado el gen DYX1C1, cuya mutación, causada por una translocación que interrumpe su secuencia, cosegrega con el trastorno en la familia analizada por Taipale et al76. El gen está constituido por diez exones y su transcripción parece dar lugar a distintos ARNm (con tamaños comprendidos entre 1 kb y 5 kb), merced a una proceso de maduración alternativa. El ARNm principal del gen codifica una proteína de 420 aminoácidos, cuya característica más relevante es la presencia de tres dominios TPR (repeticiones tetratricopeptídicas) en su porción carboxiloterminal76, los cuales son característicos de factores reguladores que funcionan integrados en complejos multiproteínicos, dado que son responsables de interacciones proteína-proteína77. En la regulación de la expresión del gen interviene un complejo multiproteínico integrado por los reguladores génicos TFII-I, PARP1 y SFPQ78. El gen DYX1C1 se expresa en diferentes tejidos, incluidos el pulmonar, el hepático, el testicular y el cerebral. En el caso del cerebro, y en un organismo como la rata, el gen ortólogo se expresa durante el desarrollo embrionario en la totalidad del prosencéfalo y lo hace principalmente en el neocórtex, el hipocampo y el plexo coroideo, así como en el cerebelo y en el cuerpo estriado79. Por su parte, la proteína DYX1C1 se localiza preferentemente en el núcleo de determinadas neuronas y de las células gliales del córtex cerebral76, y se ha señalado que podría intervenir específicamente en la regulación de la migración neuronal radial80. Esta hipótesis se ha visto confirmada recientemente merced a la constatación de que en la rata una disminución de los valores del transcrito del gen Dyx1c1 durante el desarrollo embrionario, inducida mediante interferencia de ARN (ARNi), da lugar a una significativa alteración del patrón normal de migración de las neuronas de la región periventricular, la cual se traduce inicialmente en una detención del proceso migratorio de determinados grupos neuronales, y posteriormente, en la aparición, específicamente, de un patrón migratorio anómalo de carácter bimodal, que hace que determinadas neuronas se desplacen en menor medida de lo habitual y quedan constreñidas a la materia blanca y a la capa VI del córtex, mientras que la mayoría de ellas lo haga más allá de su destino usual79. Otras alteraciones estructurales asociadas a la disminución de la expresión del gen consisten en la presencia de ectopias en la capa molecular del córtex, que afectan a diversas capas corticales, así como en la aparición de una malformación del hipocampo, que conlleva una modificación de su organización anatómica normal y que llega a afectar a una cuarta parte de las neuronas piramidales, y que se traduce, en particular, en la aparición de heterotopias localizadas eminentemente en la región CA179. En la rata las alteraciones neuronales asociadas al descenso del valor del ARNm del gen Dyx1c1 no quedan constreñidas al plano estructural, sino que van acompañadas, asimismo, de significativas alteraciones conductuales, que consisten fundamentalmente en una disminución de la capacidad de procesamiento de estímulos auditivos complejos, tanto durante la etapa juvenil como durante el estadio adulto (la cual estaría asociada preferentemente a las malformaciones que afectan al córtex), así como de la capacidad de aprendizaje espacial (vinculada, en este caso, a las malformaciones en el hipocampo)81.

La relación entre el gen DYX1C1 y la dislexia parece confirmarse, asimismo, por la circunstancia de que en los individuos disléxicos estudiados hasta el momento se han detectado hasta ocho polimorfismos diferentes en la secuencia del gen, dos de los cuales parecen estar asociados de forma inequívoca con el trastorno y tener importantes consecuencias funcionales. El primero de ellos (–3G→A) afecta a la región promotora del gen y modifica la secuencia putativa de unión del complejo multiproteínico integrado por los reguladores génicos TFII-I, PARP1 y SFPQ78, que específicamente producen una alteración del grado de unión del factor TFII-I al promotor (y, por consiguiente, de la expresión del gen)78, así como de los factores transcripcionales Elk-1 y HSTF (conviene tener presente que el factor Elk-1 es un activador transcripcional que, en un organismo como la rata, se ha relacionado con tareas de aprendizaje82,83). El segundo de los polimorfismos (1249G→T) daría lugar a una proteína truncada que podría no ser funcional76, dado que el fragmento ausente parece ser necesario y suficiente para promover una migración neuronal radial normal80. Por lo demás, se ha señalado que estos dos polimorfismos (así como otros diferentes, situados tanto en la región promotora del gen como en la codificadora) se correlacionarían fundamentalmente con el endofenotipo de la dislexia correspondiente a la disfunción de la memoria a corto plazo84,85. De todos modos, conviene dejar constancia, asimismo, del hecho de que numerosos investigadores han cuestionado la vinculación del gen DYX1C1 con el trastorno86, aduciendo que hay un porcentaje muy significativo de individuos disléxicos que no tienen ninguno de estos polimorfismos, mientras que se ha detectado a individuos no disléxicos que presentan diversas alteraciones de la secuencia del gen; incluso se ha llegado a señalar que podría ser otro realmente el gen correspondiente al QTL para la dislexia existente en 15q2110.

Un segundo locus para el trastorno parece localizarse en la región 6p2287–89 y correspondería a un QTL relacionado con diversos componentes de la dislexia, incluidos los de naturaleza fonológica y ortográfica87, y que se encuentra particularmente ligado a las variantes más graves de la afección90. Diversos estudios de asociación han permitido acotar progresivamente el fragmento cromosómico implicado, hasta proponer que serían dos los genes que podrían corresponder al locus DYX2. El primero de ellos sería DCDC2, localizado en 6p22.1, el cual se expresa fundamentalmente en el córtex entorrinal, el córtex temporal inferior, el córtex temporal medial, el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo91. En un primer momento se sugirió la existencia de una relación entre la dislexia y determinados polimorfismos de este gen y, con una menor frecuencia, entre el trastorno y deleciones concretas que afectaban al intrón 2, las cuales habrían eliminado diversos motivos en tándem de unión a los factores transcripcionales PEA3 y NF-ATp, que intervienen en la regulación del desarrollo cerebral91 (así, en el ratón Pea3 interviene específicamente en la regulación de la arborización de las motoneuronas periféricas92, mientras que Nf-Atp modula la axonogénesis implicadas en el establecimiento de las conexiones neuronales durante el desarrollo embrionario93). Como quiera que el patrón de expresión espacial del gen parece ser el mismo en los individuos disléxicos y en los normales, se ha señalado que la mutación del gen podría dar lugar en los primeros a una desrregulación de la función de la proteína, causada por una alteración de los valores normales de expresión del gen91. El gen DCDC2 codifica una proteína que cuenta con dos dominios doblecortina, implicados en la unión a los microtúbulos94, los cuales se asemejan a los existentes en la proteína DCX, cuya mutación da lugar a un tipo de lisencefalia y que parece intervenir en la regulación de la migración neuronal95. Se ha propuesto, en consecuencia, que también la proteína DCDC2 participaría en la regulación de la migración neuronal, interviniendo, en particular, en la determinación del correcto posicionamiento de las neuronas en las diversas capas del córtex, si bien podría desempeñar un papel modulador dentro de dicho sistema regulador, antes que corresponderse con un componente esencial de éste, como sería el caso de DCX91. Esta hipótesis parece corroborarse por la constatación de que en la rata un descenso de la expresión del gen Dcdc2 inducido mediante ARNi (knockdown) en las células progenitoras de las neuronas corticales existentes en la región ventricular del embrión da lugar a una grave perturbación del patrón normal de migración neuronal, que afecta en buena medida a las neuronas piramidales del hipocampo. Entre las consecuencias de dicha perturbación cabe mencionar: a) la aparición de un patrón migratorio bimodal (según el cual hasta un tercio de las neuronas sobrepasa en su migración su destino habitual, mientras que una décima parte de ellas apenas si se separa de la zona ventricular); b) una significativa alteración del patrón normal de organización del córtex cerebral, y c) la aparición de neuronas heterotópicas en la región periventricular96. Schumacher et al97 han confirmado la relación del gen DCDC2 con la variante más grave de la dislexia, mientras que Wilcke et al98 lo han hecho recientemente con las variantes no disfonéticas y menos graves (y, por consiguiente, diseidéticas) del trastorno.

Para otros investigadores, sin embargo, la relación estadísticamente significativa entre la dislexia y el cromosoma 6 tendría lugar específicamente con la región 6p22.2, muy próxima a la anterior, donde se encuentra localizado el gen KIAA031999,100. Este gen se expresa fundamentalmente en el tejido nervioso101, con la particularidad de que, al menos en el caso del ratón, lo hace durante el desarrollo del neocórtex, coincidiendo con el proceso de migración neuronal102. El gen codifica una proteína de membrana altamente glucosilada (se halla tanto N-glucosilada como O-glucosilada), que contiene varios motivos PKD (los cuales parecen mediar la interacción entre las neuronas y las células gliales) y que actuaría in vivo en forma dimérica, merced a la existencia en su secuencia de varias regiones ricas en cisteína, localizadas tanto en el interior como en las inmediaciones del dominio transmembrana103. En la rata, un descenso en los valores del ARNm del gen ortólogo, inducido mediante ARNi, produce que la mayoría de las neuronas permanezcan detenidas en la zona proliferativa ventricular102. En atención a todas estas evidencias, se ha propuesto que la proteína KIAA0319 intervendría en los fenómenos de interacción y adhesión que tienen lugar entre las neuronas y las fibras de las células gliales radiales; de este modo se regula la migración de determinadas poblaciones neuronales del córtex cerebral durante el desarrollo embrionario. De todos modos, conviene tener presente que el patrón de maduración del gen parece ser complejo, puesto que in vivo se detectan al menos tres transcritos alternativos, dos de los cuales darían lugar a sendas proteínas que carecerían del dominio transmembrana104, con la particularidad de que una de ellas (la forma KB, que carece exclusivamente de los aminoácidos codificados por el exón 19) se secretaría fuera de la célula, por lo que podría funcionar como un componente de alguna ruta de transducción de señales, como ya sugerían los dominios MANSC y PKD presentes en la proteína103. En lo que concierne específicamente a la relación causal que habría entre la dislexia y la mutación del gen, lo cierto es que se ha logrado establecer una correlación positiva entre determinados haplotipos y una disminución en la expresión del gen102, así como la relación entre el trastorno y determinadas mutaciones que afectan específicamente a la región reguladora de su expresión, en particular a la situada aguas arriba del primer exón105. Estudios recientes no sólo han relacionado la mutación del gen KIAA0319 con la aparición de la dislexia, sino que han señalado que este gen desempeñaría un papel relevante en el desarrollo de (y en la variabilidad natural asociada a) la competencia lectora de la población general61,106.

Es posible que cada uno de estos dos genes influya en un determinado componente de la dislexia, puesto que el gen DCDC2 parece mostrar una mayor relación con el endofenotipo del trastorno correspondiente a la capacidad de deletreo, mientras que KIAA0319 hace lo propio con el correspondiente a la gravedad del trastorno y quizá también con el que supone la capacidad de decodificación fonológica. Por lo demás, no dejan de ser significativos a este respecto los indicios de que ambos genes podrían interactuar fisiológicamente105,107 y una de las evidencias más relevantes en este sentido es el hecho de que determinados estudios señalan que la asociación más significativa de esta región del cromosoma 6 con la dislexia es la que tendría lugar específicamente con determinados SNP localizados precisamente en la región reguladora del gen KIAA0319105. Para otros investigadores, en cambio, y a pesar de estos prometedores resultados, tanto el gen DCDC2 como el gen KIAA0319 constituirían simples factores de riesgo para el trastorno, cuya relevancia dependería del fondo genético del individuo analizado o incluso del proceso seguido en el propio análisis108.

El tercer locus para la dislexia se localiza en el cromosoma 2, posiblemente en la región 2p16-p15109, aunque también se ha señalado como probable la región 2p11110 e incluso la región 2q22.3111. Francks et al112 acotaron un fragmento de 60-75 Mb de la primera de estas regiones como el posible locus DYX3, el cual estaría asociado fundamentalmente al endofenotipo de la conciencia fonológica, descartando, asimismo, que los genes candidatos para el trastorno fuesen dos de los presentes en él, en particular, SEMA4F, que codifica una proteína implicada en la determinación de la dirección de desarrollo de los conos de crecimiento de los axones, y OTX1, que codifica un factor transcripcional homeótico implicado en la regulación de la especificación y la regionalización del prosencéfalo. Recientemente Anthoni et al113 han sugerido que el locus asociado a la dislexia presente en este cromosoma podría corresponderse con un fragmento de 157kb situado en la región 2p12, de tal modo que los dos haplotipos de riesgo identificados por ellos, que se solapan entre sí y poseen una extensión conjunta de 16kb, se encontrarían específicamente en la región cromosómica comprendida entre los genes MRPL19 y C2ORF3, por un lado, y FLJ13391, por otro, la cual contendría determinados reguladores a larga distancia de la expresión de los genes MRPL19 y C2ORF3, en particular, como parecen señalar diversas evidencias, entre las que cabe mencionar: a) el hecho de que el desequilibrio de ligamiento observado sea mayor en el caso concreto de estos dos genes; b) la circunstancia de que los genes MRPL19 y C2ORF3 se coexpresen en diversas regiones del cerebro adulto; c) la constatación de que la expresión de C2ORF3 se correlacione satisfactoriamente con la de otros genes relacionados con la dislexia, en particular con la de los genes DYX1C1, ROBO1 y DCDC2, mientras que la de MRPL19 lo haga con la de KIAA0319;d) el hecho de que ninguno de los cambios no sinónimos detectados en sus secuencias codificadoras tenga relación significativa con el trastorno, y e) la circunstancia de que en los individuos heterocigóticos para los alelos de riesgo la expresión de los genes MRPL19 y C2ORF3 sea inferior a la detectada en los heterocigóticos normales113. En el tejido cerebral la expresión del gen MRPL19 parece dar lugar a un único transcrito113, el cual codifica una de las proteínas que integran los ribosomas mitocondriales114. Por su parte, el ARNm del gen C2ORF3 parece sufrir algún tipo de procesamiento alternativo113, codificando el ARNm principal una proteína de 781 aminoácidos de función desconocida115.

Este cuarto locus para el trastorno está situado en la región 6q11.2-q12 y fundamentalmente se relaciona con la capacidad de deletreo y codificación fonológica116, si bien aún no ha sido posible clonar ningún gen a partir de él.

El quinto locus para el trastorno corresponde a la región cromosómica 3p12-q13. En esta región se localiza el gen ROBO1, que cabe considerar como el cuarto de los genes candidatos principales para la dislexia identificados hasta el momento, por cuanto se ha constatado que hay correlación entre el trastorno y la menor expresión del gen117. Diversas evidencias indican que la proteína codificada por el gen ROBO1 podría intervenir en la regulación del crecimiento de los axones, probablemente de aquellos que cruzan de un hemisferio cerebral a otro117,118. Así, en Drosophila, por ejemplo el gen ortólogo, Robo, codifica un receptor de membrana que forma parte de una cadena de transducción de señales implicada en la regulación del crecimiento de axones y dendritas119. En el ratón, por su parte, el gen Robo1, que se expresa fundamentalmente en el córtex cerebral y en el tálamo en desarrollo, lo hace de forma complementaria a Slit, un regulador negativo del crecimiento de los axones; se ha señalado que la proteína Robo1 intervendría específicamente en la regulación del crecimiento de las fibras que proyectan fuera del córtex cerebral y de las que forman parte las proyecciones talamocorticales120. Finalmente, en Xenopus laevis la unión de Slit al receptor Robo parece dar lugar a una inhibición del efecto estimulador que tiene la netrina-1 en la axonogénesis que, de esta manera contribuye a modular el efecto competitivo de las señales atractivas y repulsivas en la velocidad y el sentido de crecimiento de los axones121. Merece la pena dejar constancia, finalmente, de que el locus DYX5 se ha relacionado igualmente con el denominado trastorno de los sonidos del habla (SSD; del inglés, speech-sound disorder)122, una disfunción cognitiva cuya manifestación clínica más habitual son los errores en la generación de los sonidos del habla, causados por problemas de diversa naturaleza que, si bien afectan a la articulación, conciernen fundamentalmente al procesamiento fonológico y/o el procesamiento lingüístico123. El locus del SSD situado en la región 3p12-q13 se ha correlacionado, en particular, con el endofenotipo del trastorno correspondiente a la memoria fonológica124.

Este locus corresponde a la región cromosómica 18p11.2125, aunque tampoco en este caso ha sido posible identificar ningún gen candidato a partir de él126. No obstante, los análisis de ligamiento realizados hasta el momento sugieren que se trataría de uno de los loci más prometedores desde el punto de vista estadístico; está ligado especialmente a los endofenotipos de la capacidad de lectura de palabras únicas y de la conciencia fonológica125.

El séptimo locus para la dislexia se halla en la región 11p15.5 y a él apuntan los análisis de ligamiento realizados por Hsiung et al127. De entre los diversos genes contenidos en esta región se ha propuesto que podrían ser candidatos para el trastorno: a) el gen SCT, que codifica la denominada secretina, un neuropéptido de la familia del VIP/glucagón, cuya actividad resulta necesaria para el normal desarrollo del cerebro128,129; b) el gen STIM1, que interviene presumiblemente en la regulación del desarrollo del sistema nervioso y en la respuesta a los estímulos externos, y codifica una proteína que parece participar en diversos procesos de interacción celular y transducción de señales130; c) el gen MTR1(TRPM5), cuyas características funcionales y cuyo papel fisiológico serían semejantes a los del gen STIM1131, y d) el gen HRAS, que codifica una GTPasa que participa en una cadena de transducción de señales implicada en la regulación de la potenciación a largo plazo, la plasticidad sináptica y el crecimiento y la diferenciación neuronales132, y cuya mutación también se relaciona con el autismo133. Sin embargo, el candidato más atractivo a este respecto parece ser el gen DRD4, que codifica el receptor D4 de la dopamina, y ello, cuando menos, por tres razones: a) por la circunstancia de que en el caso de este gen la significación estadística del análisis de ligamiento es particularmente elevada127; b) por el hecho de que determinadas variantes polimórficas del gen (fundamentalmente la denominada DRD4 VNTR, caracterizada por la presencia de siete repeticiones en tándem de un fragmento de 48 pb localizadas en el exón 3) se han relacionado con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)134–137, lo que casaría satisfactoriamente con la comorbilidad que se advierte frecuentemente entre la dislexia y el TDAH138,139, en particular en lo que atañe a algunos de sus endofenotipos, como la inatención (aunque no así la hiperactividad-impulsividad)140, y c) por la circunstancia de que el gen se expresa en el hipocampo y en el córtex frontal141,142, que son regiones cerebrales que intervienen en las funciones ejecutivas, el procesamiento lingüístico, la memoria y la atención. De todos modos, conviene dejar constancia del hecho de que hasta el momento no se ha logrado detectar ningún ligamiento estadísticamente significativo entre la dislexia y alguno de los alelos del gen DRD4 asociados al TDAH127, por lo que no puede descartarse que en el caso del primero de estos trastornos estén implicadas otras variantes polimórficas del gen o incluso algún gen próximo.

El octavo locus relacionado con la dislexia corresponde a la región cromosómica 1p34-p36143,144. Este locus presenta la singularidad de que contiene un gen homólogo a KIAA0319, denominado KIAA0319L, uno de cuyos haplotipos parece tener relación, y además de manera bastante significativa, con determinados endofenotipos del trastorno, en particular, con la eficacia lectora (un parámetro compuesto que evalúa conjuntamente la capacidad de identificación y de decodificación de palabras aisladas) y con la nominación rápida de objetos y colores145. El locus se ha relacionado, asimismo, con el TDAH146.

El noveno y último locus para la dislexia se encontraría en Xq27.3147. El interés que posee este locus se explica por la circunstancia de que diversas evidencias parecían indicar que en el caso de este trastorno deberían existir alelos de riesgo ligados al sexo148; una de las más relevantes es la mayor prevalencia de la afección entre los individuos de sexo masculino149. Conviene tener presente, asimismo, que esta región se ha relacionado con el denominado síndrome del (cromosoma) X frágil150, una de las formas de retraso mental hereditario más frecuentes, que incluye entre sus síntomas característicos diversas alteraciones del habla151,152, pero también de índole lingüística153, y que en la mayor parte de los casos está causado por el silenciamiento transcripcional por metilación del gen FMR1154. Este gen codifica un regulador capaz de modular la traducción de hasta un 4% de los genes cerebrales mediante la formación de complejos ribonucleoproteínicos (mRNP) en el núcleo de la neurona155; de este modo desempeña un papel crucial en la regulación de la plasticidad neuronal156,157, merced a su papel en la determinación del correcto establecimiento y la adecuada función de las espinas dendríticas158.

Además de los loci anteriores, se ha sugerido la existencia de un vínculo estadísticamente significativo entre la dislexia y determinadas regiones de los cromosomas 7 y 13, en particular, con las regiones 7q32.2110, 13q12159, 13q21160 y 13q22.1125, así como con las regiones 18q22.2-q22.3 y 21q21-q22125, si bien tampoco se ha logrado replicar hasta la fecha ninguno de estos resultados.

No cabe duda de que la región 7q32.2 reviste un interés particular, por cuanto su deleción parece conllevar, entre otros síntomas, un desarrollo anómalo del lenguaje, como sucede con las descritas por Sarda et al161 y Zeesman et al162, que afectan, respectivamente, a las regiones 7q31.2-7q32.3 y 7q31.2-7q32.2. Ciertamente, dicho fenotipo anómalo parece estar causado específicamente por la haploinsuficiencia del gen FOXP2, localizado en 7q31, el cual codifica un represor transcripcional que parece regular determinados aspectos del proceso de diferenciación neuronal, necesarios, en particular, para la correcta organización y/o el normal funcionamiento de determinados circuitos córtico-tálamo-estriatales asociados a la planificación motriz, el comportamiento secuencial y el aprendizaje procedimental, y relevantes, por consiguiente, para el procesamiento de estímulos lingüísticos. Como es bien conocido, la mutación del gen da lugar a dificultades receptivas y expresivas de diversa índole, que en general se han descrito como una dispraxia orofacial ligada al desarrollo o una disartria espástica, pero que incluyen déficit de carácter específicamente lingüístico que afectan, entre otros aspectos, a la capacidad de almacenamiento de información fonológica relevante por parte de la memoria de trabajo verbal o quizá al proceso de articulación secuencial de unidades con valor fonológico, lo que es especialmente relevante en el caso de la dislexia163–166. Es cierto que ni siquiera en los casos en que los análisis parecían sugerir la existencia de una relación entre la dislexia y la región 7q32ha sido posible encontrar individuos en los que el gen FOXP2 se encuentre mutado110, si bien tampoco puede descartarse aún la hipótesis de que las supuestas mutaciones podrían haber afectado a alguna de las regiones reguladoras del gen. En todo caso, las conclusiones de los análisis realizados al respecto señalan que, por el momento, ninguno de los loci relacionados con el trastorno específico del lenguaje (TEL) sería realmente solapante con los relacionados con la dislexia167, a pesar de haberse constatado frecuentemente que los individuos que presentan un TEL suelen terminar manifestando alguna forma de dislexia a lo largo de su desarrollo. De hecho, se ha señalado que esta comorbilidad entre el TEL y la dislexia podría explicarse por la circunstancia de que, en gran medida, el primero parece estar causado, asimismo, por un déficit en la memoria fonológica a corto plazo, y quizá también por un déficit en la capacidad de resolución temporal168. Por esta razón, gran parte de los loci relacionados con las formas “canónicas” del TEL (esto es, no asociadas a la mutación del gen FOXP2) siguen resultando a priori particularmente atractivos en el caso de la dislexia, como sucede, en particular, con el locus SL1, asociado a tres variables que evalúan la capacidad de lectura y, por consiguiente, la memoria de trabajo fonológica; el locus SLI3, asociado al endofenotipo del TEL “trastorno de la capacidad de lectura”, y un locus adicional situado en 17q23 y asociado al componente fenotípico “problema en la lectura”. Con independencia de que finalmente el gen FOXP2 esté o no implicado en la aparición de la dislexia, lo cierto es que, en atención a todas estas evidencias, se ha propuesto que ambos trastornos deberían tener una base genética parcialmente común169, de tal modo que los genes compartidos serían fundamentalmente los que participarían en el establecimiento y el funcionamiento de la memoria fonológica a corto plazo168. En otro orden de cosas, no deja de ser significativo el hecho de que determinados eventos de reordenación cromosómica que afectan a esta región —en particular, translocaciones cromosómicas balanceadas t(1,7)(q21.3,q34) y t(7,22)(q32,q11.2)— se han correlacionado con el denominado síndrome de Coffin-Siris170,171, caracterizado, entre otros síntomas, por un retraso mental moderado que, en ocasiones, implica una ralentización de la emergencia del lenguaje, si bien en algunos individuos la ontogenia lingüística parece terminar completándose normalmente172.

En lo que concierne a las regiones presentes en el cromosoma 13, resulta igualmente significativo el hecho de que en la región 13q21, en particular, se localiza precisamente uno de los QTL relacionados con el TEL, en concreto, el locus SLI3 que, como se indicó anteriormente, se halla fuertemente asociado al endofenotipo del déficit en la capacidad de lectura160. En lo que atañe a la región 13q12, conviene tener presente que la región 13q13.2-q14.1, en particular, corresponde a un locus del autismo (AUTS3) que muestra un ligamiento estadísticamente significativo con un subtipo de este trastorno que incluye entre sus síntomas distintivos diversos tipos de déficit específicamente lingüísticos173; la región 13q13.2-q14.1 incluye, cuando menos, cuatro genes que se expresan en el cerebro y cuyos productos se encuentran implicados presumiblemente en su desarrollo: NBEA, MAB21L1, DCAMKL1 y MADH6 (SMAD9)174 (para una revisión sobre esta región que pretende ser exhaustiva, véase Benítez-Burraco175). Por otro lado, en 13q12.2 se localiza el gen CENPJ176, que corresponde al locus MCPH6 y que codifica una proteína J asociada al centrómero, la cual estaría implicada en la nucleación de los microtúbulos177,178. La mutación de este gen da lugar a una microcefalia primaria, un subtipo de microcefalia congénita en la que característicamente no hay alteraciones neurológicas graves o dismorfias179 y en la que la reducción anormal del volumen cortical se debe específicamente a una disminución del número de neuronas180; no obstante, hasta el momento tampoco existen evidencias de una posible relación entre este gen y la dislexia.

Los loci discutidos hasta el momento se han identificado fundamentalmente a partir de muestras poblacionales integradas por individuos afectados por el trastorno (en términos categoriales). Sin embargo, hay algunos loci adicionales que se han identificado merced a la aplicación de los análisis de ligamiento y de asociación a muestras correspondientes a endofenotipos nucleares de la dislexia. Al margen de los mencionados anteriormente en relación con el TEL y el SSD, merece la pena destacar, en particular, los asociados a la memoria fonológica (evaluada mediante el test de repetición de seudopalabras), entre los que parecen encontrarse las regiones 4p12 y 12p y, muy probablemente, también 17q181.

El análisis de determinados eventos de reordenación cromosómica ha llevado a la identificación de genes candidatos adicionales para el trastorno (o cuya mutación podría favorecer la aparición de la dislexia en determinados individuos y/o poblaciones). Es el caso, en particular, de los genes PCNT, DIP2A, S100B y PRMT2, situados en un fragmento de alrededor de 300kb perteneciente a la región 21q22.3 (una región situada, por lo demás, a sólo 5 Mb de la relacionada previamente con el trastorno por Fisher et al125), y cuya deleción se ha relacionado recientemente con la dislexia182. El gen más prometedor a este respecto parece ser DIP2A, que codifica una proteína que forma parte de la denominada ruta de reciclaje del receptor de glutamato de tipo AMPA183,184, la cual parece desempeñar un papel crucial en la regulación de la plasticidad sináptica184, que es, a su vez, necesaria en los procesos cognitivos que, como es el caso del aprendizaje y la memoria, dependen de la actividad del hipocampo184 y que parecen encontrarse afectados en los individuos disléxicos185. En el ratón el gen ortólogo se expresa abundantemente en el sistema nervioso central, una vez que la identidad de las diferentes regiones cerebrales ya está establecida, por lo que se ha señalado que el papel desempeñado por la proteína Dip2 podría consistir en proporcionar determinadas señales posicionales a los axones, las cuales serían determinantes para su normal crecimiento y para el correcto establecimiento de los patrones de interconexión neuronales186. Por su parte, el gen PCNT (que en los individuos analizados por Poelmans et al182 se encuentra sólo parcialmente delecionado) codifica la denominada pericentrina 2, que regula la unión de la gammatubulina al núcleo del centrosoma durante el proceso de nucleación de los microtúbulos, una etapa fundamental para el normal desarrollo del huso acromático durante la mitosis187. Conviene tener presente que se han descrito numerosos trastornos cognitivos causados por la mutación de genes que codifican proteínas que interactúan con los microtúbulos, como es el caso de los genes ASPM, CYLN2 o MAPT188, además de algunos de los relacionados con la propia dislexia y de los genes DCX y FLNA (véase más adelante).