El uso de carbapenemes se ha extendido en los últimos años debido al aumento de resistencias de los microorganismos. Este incremento de su uso ha favorecido que podamos observar en la práctica clínica efectos secundarios poco frecuentes como los que describimos.

En primer lugar, presentamos el caso de una mujer de 76 años, que como antecedentes personales de interés destacan ser portadora de trasplante hepático por hepatopatía virus C presentando actualmente cirrosis micronodular, insuficiencia renal crónica (IRC) por glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria, con una creatinina basal en torno a 4mg/dl, portadora de marcapasos por bloqueo aurículo-ventricular de 2.° grado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, gammapatía monoclonal IgG kappa de significado incierto y portadora de sondaje vesical permanente y catéter doble J por uropatía obstructiva. Ha presentado varios episodios de infección del tracto urinario por Escherichia coli (E. coli) productor de betalactamasas de espectro ampliado (BLEA), por lo que en el último de ellos fue dada de alta con ertapenem intramuscular 1g cada 24h hasta completar el tratamiento de manera ambulatoria.

Esta paciente, tras 48h del alta, acude a urgencias con alucinaciones visuales, alteraciones de la conducta e inestabilidad de la marcha, sin otros datos de focalidad neurológica. No presentaba clínica infecciosa a ningún nivel y como único cambio en la medicación presentaba la introducción de ertapenem 1g cada 24h por vía intramuscular (im) 48h antes. Durante las primeras 24h de su ingreso, la paciente presenta una crisis focal con desviación de la mirada a la derecha y desconexión del medio. A la exploración física destacaba una desorientación temporal, no así en persona ni espacio, con un comportamiento inapropiado y desinhibido, y la imposibilidad para mantener tanto la bipedestación como la sedestación. En cuanto al resto de la exploración no se aprecia ningún dato relevante.

Ante esta sintomatología se le practicó una analítica sanguínea completa, en la que únicamente cabe destacar una creatinina de 3,9mg/dl, gamma glutamil transferasa 580U/l, fosfatasa alcalina 235U/l y lactato deshidrogenasa 258U/l, encontrándose el resto de los parámetros dentro de la normalidad. Se realizó una punción lumbar, cuyo análisis de líquido cefalorraquídeo mostró 0 células/mm3, 0 hematíes/mm3, glucosa 69mg/dl y proteínas 29,8mg/dl. Se practicó también una tomografía computarizada (TC) craneal sin contraste intravenoso en la que los cambios observados se encontraban en relación con leucoaraiosis, y un electroencefalograma (EEG) en el que no se halló actividad epileptógena.

Ante la ausencia de otra explicación y dado que se encontraba recibiendo la dosis de ertapenem sin ajustar al grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <30ml/min) se decidió sustituirlo por meropenem 500mg cada 24h, hasta completar el tratamiento. Tras el cambio de antibiótico desapareció toda la clínica neurológica.

Por otra parte, presentamos también el caso de un varón de 44 años, que como único antecedente médico de interés presentó una neumonía por Legionella, que acude a urgencias por fiebre de 48h de evolución, acompañada de síndrome miccional, hematuria de 7 días de evolución y dolor en fosa renal izquierda. A la exploración física se encuentra afebril, presentado como única alteración un abdomen doloroso a la palpación de flanco y fosa ilíaca izquierda, sin signos de irritación peritoneal con puñopercusión renal izquierda positiva. Se realizó una analítica sanguínea en la que destacaban una leucocitosis de 19.800células/mm3 con desviación izquierda y una proteína C reactiva (PCR) mayor de 190mg/dl. El análisis de orina mostraba nitritos positivos, hematíes y un sedimento con 20-50 leucocitos por campo, en el cual se aislaban bacterias. Tanto en el urocultivo como en el hemocultivo se documentó el crecimiento de E. coli productor de BLEA, por lo que se inició tratamiento con ertapenem 1g cada 24h. Durante el ingreso el paciente comenzó a experimentar fotopsias, por lo que se realizó una TC craneal, que resultó normal.

Debido a que las fotopsias desaparecieron cuando se disminuyó la dosis de ertapenem (a 500mg cada 24h), asumimos esta alteración como neurotoxicidad dosis dependiente.

El ertapenem se trata de un nuevo fármaco de la familia de los carbapenemes que presenta como ventaja principal la posibilidad de la administración intramuscular en dosis única1,2, pudiendo adelantar el alta hospitalaria en pacientes que deben recibir un tratamiento antibiótico prolongado y no presenten otros criterios de ingreso añadidos.

Por una parte se ha descrito neurotoxicidad en pacientes con IRC avanzada que no se encontraban en tratamiento con hemodiálisis3. La sintomatología experimentada consistía en alucinaciones visuales, asterixis, sacudidas mioclónicas y afectación cognitiva. En estos pacientes, a pesar de estar recibiendo la dosis ajustada a su función renal (500mg/día), tras la aparición de la clínica se realizaron determinaciones plasmáticas del fármaco que mostraban una dosis muy superior a la concentración mínima (CMI), por lo que se procedió a la retirada del fármaco y se inició hemodiálisis. A pesar de esto, la sintomatología persistió 2 semanas más. Esto sugiere que en pacientes con IRC avanzada se debe reducir la dosis por debajo de la recomendada para evitar la neurotoxicidad, que se encuentra favorecida entre otros factores por la estructura y características farmacocinéticas del ertapenem y su alta liposolubilidad, lo que le permite una fácil penetración en el sistema nervioso central.

Por otra parte, en otros 2 pacientes, en este caso mayores de 70 años, se observaron cambios en el estado mental mientras recibían tratamiento con ertapenem4. Uno de ellos experimentó discurso confuso y miosis tras una semana de iniciarse el tratamiento. Una vez suspendido el fármaco desaparecieron los síntomas, sin embargo reaparecieron los mismos cuando se reintrodujo el tratamiento. El otro paciente que presentaba IRC, sufrió delirio y obnubilación que progresó llegando a precisar intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Tras 2 días de la retirada del fármaco el paciente recuperó un estado mental normal pudiendo retirarse las medidas de soporte.

Ante las reacciones adversas presenciadas en nuestro servicio, aplicamos el algoritmo de Naranjo5 para evaluar la causalidad de una reacción adversa medicamentosa, siendo en ambos casos probable dicha asociación.

En la literatura disponible al respecto se pone en relación la generación de neurotoxicidad por los betalactámicos con su capacidad para interactuar con los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA)6, pero en algunos estudios de investigación recientes con ratas se plantea la hipótesis de que exista algún factor más, como el aumento de la liberación de aminoácidos excitadores7, lo cual aún está por demostrar.

Con estas experiencias, queremos concluir que en el contexto de pacientes que se encuentren recibiendo tratamiento con carbapenemes, que presenten alteraciones neurológicas o del estado mental, especialmente si se trata de pacientes con IRC o pacientes ancianos, se debe tener en consideración, tras descartar otras posibilidades, que se pueda tratar de un efecto adverso al fármaco. Siguiendo como modelo los casos observados, a pesar de la suspensión del fármaco, la sintomatología puede persistir hasta 2 semanas.