La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad degenerativa de las motoneuronas (MN) más frecuente, con una incidencia que oscila entre 1 y 3 casos por cada 100.000 habitantes y año1,2. Aunque hay casos descritos a partir de la segunda y tercera décadas de la vida, la incidencia máxima de enfermedad se sitúa entre los 60 y 70 años3. La ELA se caracteriza por una afectación conjunta de la MN superior y de la MN inferior que conducirá a la aparición de la sintomatología clínica, con debilidad muscular, atrofia, fasciculaciones y espasticidad. Dentro de los casos de ELA se distinguen dos grandes grupos: un primer grupo que representa entre un 5 y un 10% de los casos en el que los pacientes afectos muestran agregación familiar, habitualmente con un patrón de transmisión mendialiana autosómica dominante (ELA familiar [ELAf]) y por otro lado, aquellas otras formas en las que no se encuentra una clara historia familiar y a las que se le presuponen un origen esporádico (ELA esporádica [ELAe])3. Las primeras son secundarias a mutaciones en genes directamente relacionados con la degeneración de las MN, mientras que en las formas esporádicas se presupone un origen multifactorial. En el presente trabajo pretendemos revisar las diferentes rutas celulares disfuncionantes en la ELA y cómo su alteración predispone a la degeneración de las MN.

La ELA representa una alteración específica de tejido y de tipo celular, siendo las MN las principales células afectadas (fig. 1). Aunque los factores que determinan la afectación preferente de este tipo neuronal no son bien conocidos4, se asumen como factores para su especial vulnerabilidad: a) su gran tamaño, con un citoesqueleto muy desarrollado, lo que implica una gran actividad metabólica para mantener las funciones celulares, b) unos requerimientos mitocondriales muy elevados, c) su elevada sensibilidad a los agentes excitotóxicos, así como a las alteraciones en la regulación del calcio intracelular y d) una capacidad reducida de respuesta de «choque térmico» y de procesos chaperonodependientes, así como de la función del sistema ubiquitina-proteasoma4. Aunque los mecanismos patogénicos subyacentes en la ELA son múltiples y no se han aclarado completamente; se han caracterizado y relacionado con la aparición de la enfermedad una serie de factores genéticos y alteraciones en las principales rutas celulares que serán comentados a continuación (fig. 2).

Figura 1.

Motoneurona espinal teñida con yoduro de propidio, que es un marcador de ácidos nucleicos. Se trata de una MN típica que presenta un gran tamaño, con forma poligonal, un nucleolo prominente y una maquinaria de síntesis de proteínas muy desarrollada.

(0.08MB).

Figura 2.

Alteraciones patogénicas descritas en la ELA. En la ELA se han descrito alteraciones a múltiples niveles de las funciones celulares, las cuales se ven recogidas en la presente figura. Se han identificado alteraciones a nivel del procesamiento de los ARN consecuencia de las cuales aparecen ARN aberrantes y/o ARN tóxicos. Niveles elevados de estrés oxidativo así como dificultades en la eliminación de los radicales libres también se han relacionado con esta enfermedad. Por otro lado aparecen alteraciones en el metabolismo de las proteínas con inhibición/malfunción del SUP y una hiperactivación de la autofagia. Desórdenes en proteínas implicadas en el transporte axonal también se han descrito como causa de ELA. Por último se han reportado alteraciones a nivel de las células gliales que repercuten en las MN conduciendo a la degeneración de las mismas.

(0.16MB).

La enzima SOD1 es una enzima citosólica de 150 aminoácidos con un átomo de cobre y uno de cinc que cataliza la conversión de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno lo que le confieren un papel clave en la defensa antioxidante en las células con metabolismo aeróbico, como es el caso de las MN. De hecho, las mutaciones en la enzima SOD1 suponen un 20% de los casos de ELAf. Se han documentado más de 150 mutaciones distintas, la mayoría de ellas sin sentido, presentando casi en su totalidad una herencia autosómica dominante23. Las mutaciones de SOD1 provocan importantes desórdenes en su plegamiento, lo que provoca que sea procesada para su degradación por el SUP. Sin embargo, una gran proporción de la proteína mal plegada no va a poder ser eliminada por SUP, lo cual implicará una interferencia con la proteostasis celular68,69 produciendo una activación autofágica secundaria. En esta línea, se ha demostrado un aumento de autofagosomas, tanto en modelos murinos como en pacientes con ELA70,71. La acumulación progresiva de la proteína mutada mal plegada, conjuntamente con la acción de otros factores estresantes, como el envejecimiento, inducirá la aparición de una respuesta de estrés celular72. Las alteraciones en el plegamiento de SOD1 no son exclusivas de las formas mutantes. Se ha comprobado que en condiciones de estrés oxidativo, la proteína SOD1 nativa tiende al plegamiento aberrante y a la agregación, de manera similar a lo que ocurre con la proteína mutada73,74. Estos hallazgos sugieren que la proteína SOD1 podría tener también un papel en las formas de enfermedad esporádica, contribuyendo a su patogenia una vez que el estrés celular hubiese sido instaurado por otros mecanismos.

Los estados de estrés oxidativo aparecen cuando existe un desequilibrio entre la generación y eliminación de los radicales libres, o cuando existe una incapacidad en la célula para reparar o eliminar los daños secundarios a dicho estrés. Diversas evidencias sugieren su implicación en la patogenia ELA. Así pues, el análisis de muestras de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELAe ha mostrado una elevación en marcadores de daño por radicales libres75–77. Por otro lado, los estudios necrópsicos también han confirmado la existencia de alteraciones proteicas, lipídicas y del ADN secundarias a radicales de oxígeno tanto en pacientes con ELAe como en pacientes con ELAf secundaria a mutaciones en SOD178–80. Por su parte, los estudios en modelos murinos de SOD1 mutante han documentado cómo en etapas presintomáticas aparecen niveles elevados de oxidación de distintos ARN mensajeros y cómo esta oxidación se correlaciona con una menor expresión posterior de la proteína. Así, la hipótesis más extendida actualmente postula que, además del daño que provoca en sí mismo, el estrés oxidativo va a potenciar otros mecanismos patogénicos que contribuyen a la alteración neuronal, entre los que se incluyen la excitotoxicidad, la agregración de proteínas, la respuesta de estrés de RE y la disfunción mitocondrial así como a las relaciones de las MN con el microambiente neuronal.

Las MN son células con axones de gran longitud por lo que el transporte axonal constituye un aspecto clave en su biología. Dicho transporte, dependiente de ATP, es vital para el abastecimiento de los componentes celulares necesarios (ARN, proteínas y diversas organelas) al terminal presináptico. La maquinaria principal para el transporte axonal está constituida por los microtúbulos y las proteínas motoras, kinesinas y dineínas, asociadas a los microtúbulos72,81. Diversos estudios en ratones transgénicos y pacientes con ELA han demostrado que la desnervación y la retracción axonal ocurren en estadios de enfermedad muy tempranos, antes incluso de que la pérdida de cuerpos neuronales se haga evidente82,83. En el modelo murino de SOD1 se ha observado cómo en etapas iniciales se alteran tanto el transporte anterógrado como el retrógrado, y cómo esta alteración es cargo-dependiente, encontrándose por ejemplo especialmente comprometido el transporte mitocondrial anterógrado83–85. Clásicamente, se ha considerado que las alteraciones en el transporte axonal son secundarias a desórdenes múltiples: las alteraciones mitocondriales y consecuentemente una producción insuficiente de ATP, disrupción en las funciones de las kinesinas, acúmulo de agregados proteicos etc.86–88. Sin embargo, en los últimos años también se han identificado alteraciones en genes que codifican proteínas directamente implicadas en el transporte axonal. En algunos pacientes con ELA se ha observado una disminución en la expresión de «neurofilament light chain»89. Llamativamente, algunos autores han descrito cómo el ARN mensajero de «neurofilament light chain» tiende a quedar reclutado en los gránulos de estrés de las MN de pacientes con ELA90. Otro de los hallazgos recientes ha sido la descripción de mutaciones en el gen de la PFN1 (profilina 1)91. La PFN1 es esencial para la polimerización de los filamentos de actina, por lo que las mutaciones en este gen provocan una inhibición en el crecimiento axonal, aumentando la tendencia a la retracción axonal y la desnervación. También se han asociado con algunos casos de ELA ciertas mutaciones en los genes que codifican la «neurofilament heavy chain», la periferina, la dinactina y la alsina entre otras92–95. En contraposición, aquellos factores que promueven el crecimiento y la regeneración axonal, como el factor de crecimiento endotelial, han mostrado indicios de neuroprotección96,97.

Por último, en esta línea cabe reseñar que en los últimos años los estudios de GWAS han mostrado relación entre casos de ELAe y algunos polimorfismos en genes que codifican para proteínas axonales como la proteína 3 asociada a kinesina o unas subunidades del complejo acetiltransferasa98,99.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC. Tras la liberación del glutamato y su interacción con el receptor postsináptico, los estímulos excitadores desaparecen con la retirada del neurotransmisor de la hendidura sináptica, gracias a los transportadores recaptadotes de glutamato. Dentro del conjunto de transportadores, el «excitatory amino acid transporter 2» es el más abundante. La excitotoxicidad por hiperactivación de los receptores glutamatérgicos puede ser consecuencia de un incremento en los niveles sinápticos del neurotransmisor o de una mayor sensibilidad al glutamato en el terminal postsináptico100. Los receptores AMPA median gran parte de la neurotransmisión glutamatérgica en el SNC. La permeabilidad al calcio de la familia de receptores AMPA está en gran parte determinada por una subunidad proteica conocida como GluR2. Las MN presentan una especial sensibilidad a la excitotoxicidad secundaria a la activación de los receptores AMPA, ya que presentan una expresión disminuida tanto de la subunidad GluR2 como de proteínas tamponadoras para el ión calcio101,102. Hasta la fecha, varios estudios sugieren que la excitotoxicidad juega un papel patogénico en la ELA. En algunos pacientes con ELA se han detectado niveles elevados de glutamato en LCR, así como una disminución en la expresión de «excitatory amino acid transporter 2» en las áreas del SNC afectadas103,104. Otros estudios han demostrado estados de hiperexcitabilidad motora en estadios presintomáticos de enfermedad, junto con una permeabilidad anormal al calcio de los receptores AMPA105,106. Aunque resulta difícil diferenciar si el daño excitotóxico se trata de un mecanismo patogénico primario o si es una consecuencia del fracaso en la homeostasis neuronal, parece que una vez instaurado el cuadro, las alteraciones en la homeostasis neuronal contribuyen a la progresión del mismo.

Aunque la pérdida y la degeneración de las MN es el hallazgo principal en los pacientes con ELA, existe, de manera concomitante, una activación de la respuesta neuroinflamatoria. De tal manera, estudios histológicos de la médula espinal de pacientes con ELA han objetivado la presencia de microglía activada e infiltrados linfocíticos107. Dicha respuesta inflamatoria contribuye a la degeneración y alteración fenotípica de las MN desde las primeras manifestaciones de enfermedad, viéndose incrementada a medida que esta va progresando108,109. Por su parte, los estudios de muestras biológicas en pacientes con ELA han mostrado la presencia de mediadores inflamatorios, con aumento de la interleucina 8 en LCR, así como parámetros sugestivos de activación de la respuesta inmune a nivel de sangre periférica110.

Los astrocitos son células de estirpe glial que se encuentran en íntima asociación con las MN. Algunos trabajos han documentado que estos también pueden inducir degeneración de las MN. Así, se ha comprobado cómo los astrocitos SOD1 mutantes activados secretan una serie de mediadores inflamatorios, entre los que se encuentran la prostaglandina E2, el leucotrieno B4 y el óxido nítrico, que resultan dañinos para las MN111. Estudios posteriores han demostrado también cómo los astrocitos de pacientes con ELAe no portadores de mutaciones en SOD1 presentan un efecto tóxico similar112. Aunque en menor medida, también se han implicado los oligodendrocitos en la patogenia de las enfermedades de la MN. Los oligodendrocitos, además de formar la mielina de las fibras nerviosas del SNC, contribuyen a regular el metabolismo axonal, reduciendo la concentración de ácido láctico neuronal gracias al transportador de lactato MCT1113. Algunos autores han mostrado cómo la pérdida de dicho transportador resulta tóxica para las MN. Asimismo, se ha constatado una disminución en la expresión del transportador tanto en pacientes con ELA como en el modelo murino SOD1114.

En resumen, cada vez son mayores las evidencias que apoyan que la ELA no es una enfermedad sino un síndrome clínico que se caracteriza por una degeneración de ambas MN y que comparte una sintomatología clínica característica. Dentro de los casos de ELA existe un pequeño porcentaje de casos con herencia familiar y que son secundarios a mutaciones en genes concretos cuya alteración en sí misma, induce la degeneración de las MN. La etiopatogenia de las formas esporádicas no ha sido aclarada del todo aunque se han implicado desórdenes en distintas rutas celulares entre las que se incluyen el procesamiento génico, la proteostasis y la agregación proteica, el estrés oxidativo o las alteraciones en el microambiente neuronal. En ellas, el desarrollo de enfermedad probablemente se deba a la interacción de agentes ambientales en sujetos genéticamente predispuestos. Futuros estudios de investigación contribuirán al conocimiento patogénico de la ELA, lo que permitirá el planteamiento de nuevas estrategias terapéuticas.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.