Apenas transcurridas dos décadas desde las primeras descripciones, pocos fenómenos neurorradiológicos han sido objeto de tanta atención y especulación como las microhemorragias cerebrales (en castellano estricto microhemorragias encefálicas, en adelante MHC). Con frecuencia reportadas en los informes de resonancia magnética (RM) cerebral, las MHC generan temor en el paciente e incertidumbre en los profesionales. ¿Son las MHC meros «testigos inocentes» de la enfermedad vascular cerebral o, por el contrario, conllevan implicaciones en cuanto a la sintomatología, el pronóstico y el tratamiento de los pacientes? Sobre la base de ciertos mecanismos fisiopatológicos comunes, se ha llegado a proponer que las MHC podrían ser la conexión fisiopatológica —una suerte de «eslabón perdido»— entre la enfermedad vascular cerebral y la enfermedad de Alzheimer (EA), que vendría a explicar la alta coexistencia de estas dos entidades1.

A través de la revisión de la literatura existente, este artículo tiene por objetivo describir la prevalencia, localización y factores de riesgo de las MHC. Se pretende así avanzar en el conocimiento de la fisiopatología de las MHC, de sus posibles repercusiones clínicas y, eventualmente, de sus implicaciones terapéuticas.

Las MHC son depósitos macrofágicos de hemosiderina que aparecen magnificados como imágenes negras, redondas u ovoideas de menos de 10mm de diámetro tras la aplicación de secuencias de adquisición T2* de RM. Ordenadas de menor a mayor sensibilidad para la detección de las MHC, estas secuencias son las de tipo spin-echo (SE), eco de gradiente (GE), gradient-recalled echo (GRE), GRE eco planar (GRE-EPI) y secuencia de susceptibilidad (SWI). La sensibilidad también aumenta si se aplica la técnica de alta resolución espacial acelerada en 3 dimensiones (3D)2, se aumenta la fuerza del campo magnético, se aumenta el grosor del corte, o se disminuye la distancia entre cortes3. Los criterios para la detección de las MHC han variado con el paso del tiempo, quedando establecidos en 2009, tras una reunión de expertos (tabla 1)4. Una definición precisa del tamaño de las MHC no influye en la detección, aunque su tamaño suele estar estandarizado entre 5 y 10mm en secuencia T2*-GRE5.

Los primeros estudios necrópsicos de las MHC fueron realizados en cerebros de pacientes que habían fallecido debido a hemorragia cerebral intraparenquimatosa macroscópica (en adelante, hemorragia cerebral [HC]). En estos estudios se constató que los vasos próximos a las MHC presentaban dos patrones bien diferenciados desde el punto de vista histopatológico, que se describen a continuación6.

Lipohialinosis (angiopatía hipertensiva, arteriolosclerosis o lipofibrohialinosis). La lipohialinosis es una afección focal y segmentaria de la pared de los vasos que está relacionada con los factores de riesgo vascular, en especial con la hipertensión arterial (HTA). Suele observarse en las pequeñas arterias perforantes de los núcleos grises subcorticales y de la sustancia blanca profunda, probablemente debido a que esos vasos soportan una mayor presión arterial. La membrana basal se duplica, se rompe la barrera hematoencefálica (BHE) y se deposita material fibrinoide proteináceo bajo la capa íntima. En las lesiones más avanzadas existe además un engrosamiento de la pared del vaso con presencia de fibroblastos, depósito de colágeno (que reemplaza a las células musculares y da lugar al aspecto hialino o transparente de la pared del vaso) y reducción progresiva de la luz. Puede haber aumento de los lípidos intramurales y, en ocasiones, se forman falsos aneurismas (microaneurismas) debido a la rotura de la capa media vascular (aneurismas miliares de Charcot-Bouchard)7,8.

Angiopatía amiloide cerebral (AAC). La AAC se asocia sobre todo a la edad, pero también a la EA, y puede aparecer con un patrón de herencia autosómico dominante. Se caracteriza por el depósito de proteína ß-amiloide (Aß) en las capas media y adventicia de las pequeñas arterias y capilares de las leptomeninges, la corteza y la unión entre la sustancia gris y la sustancia blanca cerebral. El depósito de Aß produce un estrechamiento de la luz, disminuye la reactividad vascular y puede dar lugar a sangrados por rotura directa de la pared del vaso o a través de la formación de microaneurismas9. En cerebros con AAC y HC lobular, es frecuente encontrar macrófagos cargados con hemosiderina o pequeñas hemorragias cerebrales extendidas por toda la corteza cerebral10. En un reciente estudio prospectivo realizado en pacientes con AAC se ha podido demostrar la aparición de nuevas MHC en las zonas con mayor carga de amiloide cerebral11.

Las MHC son, por tanto, el resultado de pequeñas extravasaciones hemáticas debidas a la rotura de la pared de arterias pequeñas, arteriolas o capilares, ya sea debido a lipohialinosis, a microaneurismas o AAC. La lipohialinosis da lugar a MHC localizadas en los ganglios basales, el tálamo, el tronco y el cerebelo, mientras que la AAC da lugar a MHC localizadas en la corteza cerebral, la sustancia blanca periventicular y profunda y el cerebelo. No es raro que la lipohialinosis y la AAC coexistan, sobre todo en las personas ancianas, en cuyo caso pueden encontrarse MHC con un patrón de distribución mixto (lobular y profundo). El mecanismo de las MHC y de las HC es probablemente el mismo. Al igual que las MHC, las HC se originarían a partir de la rotura de una o dos pequeñas arterias, a la que se sumaría la rotura secundaria o «en cadena» de otras arterias7,12.

Existe además una estrecha relación entre las MHC y la enfermedad isquémica cerebral. En estudios necrópsicos las microhemorragias se asocian, en la mayoría de los casos, a pequeñas áreas de necrosis tisular, tanto en presencia de lipohialinosis6,13,14 como de AAC15. En pacientes con enfermedad de Binswanger (EB) se han encontrado MHC en el interior de las lesiones isquémicas, así como lesiones isquémicas rodeando las MHC16.

Los hallazgos hasta aquí descritos, junto con el avance en el conocimiento de los mecanismos implicados en la BHE, han dado lugar a una clasificación más amplia de las MHC17,18:

MHC primarias: aparecen como resultado de la rotura de la pared de arterias pequeñas o de arteriolas (debido a lipohialinosis o a AAC) o como consecuencia de la alteración en alguno de los componentes de la BHE capilar (uniones estrechas, membrana basal, pericitos, astrocitos).

MHC secundarias: serían la consecuencia de la transformación hemorrágica de pequeños infartos isquémicos.

Los estudios epidemiológicos han arrojado luz sobre la prevalencia, localización y factores de riesgo de las MHC y han permitido confirmar y ahondar en los mecanismos fisiopatológicos arriba expuestos. Se resumen a continuación los resultados de los principales estudios epidemiológicos que han evaluado de forma sistemática las MHC.

A la hora de estudiar la posible repercusión clínica de las MHC es crucial separar el papel de la ECV isquémica que, como se ha visto, aparece íntimamente asociada a las MHC. En tres estudios poblacionales (AGES-Reykjavik Study, Estudio de Nijmejen y Rotterdam Scan Study) se ha constatado una asociación entre MHC y menor rendimiento en áreas cognitivas distintas de la memoria que persiste tras controlar el efecto de las lesiones isquémicas32,48,49, si bien la magnitud del efecto es pequeña (coeficientes de regresión de 0,20-0,25)33. En un reciente estudio longitudinal retrospectivo se ha encontrado un deterioro en las funciones ejecutivas en sujetos que tenían ≥2MHC lobulares, durante los 5 años previos a la realización de la RM craneal, pero el efecto de las lesiones isquémicas no se controló26 (tabla 2).

Se ha constatado también una asociación entre MHC y peor rendimiento cognitivo en pacientes con ECV37,50 y en pacientes con demencia vascular subcortical51. En un reciente metaanálisis que incluyó 15 estudios de casos y controles (10 de ellos realizados en países asiáticos) se encontró una clara asociación entre las presencia de MHC en cualquier localización (con excepción del tronco) y un menor rendimiento en tareas de atención y funciones ejecutivas. A mayor número de MHC el rendimiento cognitivo es menor y los resultados soportan la corrección o el control del papel de las lesiones isquémicas concomitantes, tanto infartos isquémicos como leucoaraiosis52.

El posible papel sintomático de las MHC en la EA ha sido menos estudiado. No se encontraron diferencias en el rendimiento cognitivo en un estudio en el que simplemente se comparó el rendimiento de los pacientes con EA y MHC frente a aquellos que no las tenían44, ni en otro en el que se analizaron por separado los pacientes que tenían ≥3MHC45. Sin embargo, en un estudio en el que se compararon pacientes con ≥8MHC frente a pacientes que no tenían MHC, se encontraron importantes diferencias en el rendimiento cognitivo (test «Mini-mental» 17 vs. 22, p<0,05) y en los marcadores biológicos de EA en el líquido cefalorraquídeo (Aß42 y p-tau), a pesar de que la duración de la enfermedad en los 2 grupos de pacientes era similar. Tras controlar el efecto de la leucoaraiosis y de la atrofia temporal mesial, el grupo con MHC seguía presentando un peor rendimiento en lenguaje y funciones ejecutivas53. Un estudio que utilizó la secuencia SWI encontró un mayor riesgo de desarrollo de demencia en los pacientes con alteración cognitiva leve que tenían MHC54.

Los posibles mecanismos fisiopatológicos responsables de la expresión clínica de las MHC apenas han sido estudiados. En un estudio realizado en ratones se demostró una disfunción neuronal y astrocítica transitoria en la proximidad de microhemorragias provocadas55. En un estudio de RM de tensor de difusión (DTI) realizado en pacientes con ACL o EA «temprana» se constató una alteración de la sustancia blanca en los pacientes que presentaban ≥3MHC45. A la luz de estos hallazgos podríamos pensar que las MHC contribuyen per se a desconectar las regiones frontales y subcorticales, o las distintas regiones corticales entre sí, dando lugar al déficit cognitivo. Este mecanismo ha sido ya propuesto para las MHC de origen traumático56.

La presencia de MHC se asocia a una mayor mortalidad al cabo de 2-3 años. En una muestra de 1.138 pacientes reclutados de forma consecutiva en una clínica de memoria las MHC se asociaron a un mayor riesgo de fallecimiento, especialmente en el grupo de pacientes con ≥3MHC; en ese grupo el riesgo fue superior al producido por las lesiones isquémicas57. En un estudio realizado en pacientes con ACV isquémico y fibrilación auricular no valvular la presencia de ≥5MHC se asoció a mortalidad por ACV isquémico o por cualquier causa, y la presencia de MHC solo lobulares se asoció a mortalidad por ACV hemorrágico34. En otros estudios las MHC profundas o infratentoriales se asociaron a una mayor mortalidad de causa cardiovascular58,59.

El valor de las MHC como marcador de daño vascular y factor de riesgo de futura HC o transformación hemorrágica de infarto isquémico ha sido ampliamente demostrado28,60–62 y, aunque con menos fuerza, las MHC se asocian también a un mayor riesgo de episodios cerebrovasculares isquémicos28,30,63,64. Además, la existencia de MHC lobulares aumenta la sensibilidad para la detección de la AAC, sobre todo en pacientes con ACV previo65. Por tanto, la presencia de MHC obliga a un control estrecho de los factores de riesgo vascular (en especial de la HTA) y a una atenta vigilancia de posible incidencia o recurrencia de ACV hemorrágico o isquémico, así como de la posible transformación hemorrágica en pacientes que han padecido ACV isquémico.

Como doble marcador de riesgo isquémico y hemorrágico, las MHC nos sitúan en una delicada situación a la hora de plantear un tratamiento antiagregante o anticoagulante. Los estudios de cohortes demuestran que el tratamiento antiagregante y, en mayor medida, el tratamiento con dicumarínicos, aumentan el riesgo de HC en pacientes con MHC66. En pacientes con HC lobular que presentan además un número elevado de MHC lobulares la anticoagulación está contraindicada, debido a la sospecha de AAC con alto riesgo de resangrado38,65,67. En situaciones menos claras (número escaso de MHC, localización no lobular) deberá tomarse una decisión de forma individualizada, sopesando el riesgo de futuros episodios isquémicos y/o hemorrágicos68. Si se opta por la anticoagulación (por ejemplo, en caso de prótesis valvular metálica), parece razonable utilizar los nuevos anticoagulantes (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán), que conllevan menos riesgo de HC. El estudio Clinical Relevance of Microbleeds in Stroke permitirá conocer mejor la utilidad de las MHC para predecir el riesgo de futura HC en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados69.

La creciente sensibilidad y disponibilidad de la RM para la detección de MHC ofrece interesantes posibilidades clínicas que se deben investigar. En pacientes anticoagulados la constatación de un empeoramiento clínico, asociado a un aumento en el número de MHC, podría ser un criterio práctico para retirar la anticoagulación70. La presencia de MHC se asocia a un ligero aumento del riesgo de HC en pacientes con ACV isquémico que reciben tratamiento trombolítico, pero no constituyen una contraindicación formal71–73.

Las MHC aumentan con la edad, los FRV (en especial la HTA), la EA y, sobre todo, la ECV. Su sustrato patológico es la lipohialinosis, de localización preferentemente subcortical e infratentorial, y la angiopatía amiloide, de localización preferentemente lobular y cerebelosa. Las MHC y la isquemia cerebral comparten mecanismos fisiopatológicos, y su relación es probablemente bidireccional. Por razones no bien comprendidas un mismo tipo de enfermedad vascular podría producir isquemia, hemorragia o ambas en el paciente individual.

Las MHC aumentan el riesgo de sufrir episodios cerebrovasculares (HC o ACV isquémico) y aumentan la mortalidad, ya sea en sujetos asintomáticos o en pacientes con episodios cerebrovasculares previos, con un riesgo más elevado cuanto mayor es el número de MHC. Las MHC se asocian también a un mayor riesgo de deterioro cognitivo, tanto en la población general como en los pacientes con ECV, pero no está claro en qué medida este efecto es debido a la enfermedad vascular o a una posible EA. Aunque existen menos estudios, hay datos para pensar que las MHC se asocian un peor pronóstico funcional. La repercusión de las MHC en áreas clínicas distintas a la cognitiva (capacidades funcionales, afectividad, conducta, capacidades motoras) merece más investigación.

La observación de MHC en pacientes que presentan episodios cerebrovasculares conlleva importantes repercusiones diagnósticas y terapéuticas. Como marcadores de daño vascular, las MHC obligan a reforzar las medidas preventivas de ACV isquémico y de HC (en especial el control de la TA), desaconsejando, sobre todo si las MHC son numerosas o lobulares, los estudios diagnósticos invasivos (angiografía cerebral) y el manejo agresivo (cirugía cerebral). En pacientes con MHC la instauración de un tratamiento anticoagulante debe estar claramente justificada, dado que existe un mayor riesgo de HC. En pacientes con MHC lobulares podrían estar también contraindicados los fármacos antiagregantes, especialmente si las MHC son numerosas o si existen otros indicios de AAC (HC previa o hemosiderosis cortical).

Los estudios epidemiológicos, clínicos y anatomopatológicos realizados no permiten confirmar un papel fisiopatológico central de las MHC en la ECV o en la EA, sino que invitan a pensar en las MHC como un fenómeno colateral o residual, indicativo de fragilidad capilar. Esta visión encaja con la aparición de edema vasogénico y de nuevas MHC en pacientes que ya presentaban MHC y que fueron expuestos a fármacos que actúan sobre el amiloide cerebral (inmunoglobulina humana, anticuerpos monoclonales, vacunas). Parece razonable, por tanto, seguir excluyendo de los ensayos clínicos con estos agentes a los pacientes que presentan MHC.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.