Distintos estudios demuestran asociación entre niveles elevados de colesterol total y LDL colesterol (LDLc) e incremento del riesgo de ictus isquémico1. Esta relación está claramente demostrada en los ictus aterotrombóticos, siendo incierta con otras etiologías2–5. Por contra, varios estudios aprecian mayor riesgo de ictus hemorrágico con niveles bajos de colesterol total y LDLc6–8. Respecto al colesterol HDL (HDLc), la relación con el riesgo de ictus isquémico es inversa9. Los triglicéridos elevados incrementan un 10% el riesgo de ictus10.

El manejo de las dislipidemias se basa en implementar hábitos de vida saludables11–13 y en el tratamiento farmacológico. La indicación de iniciar tratamiento farmacológico va a depender del riesgo vascular de cada sujeto. Las estatinas son los fármacos de elección. Otros hipolipemiantes eficaces son ezetimiba combinada con estatinas y los inhibidores de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9).Otros fármacos como fibratos o ácidos grasos omega-3 son útiles en el manejo de los triglicéridos, si bien su utilidad en la prevención de enfermedades vasculares no está bien definida.

En este artículo hemos llevado a cabo una revisión sistemática de los principales aspectos relacionados con el tratamiento farmacológico de las dislipidemias en la prevención primaria y secundaria del ictus, realizando una serie de recomendaciones basadas en las evidencias disponibles según los criterios ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association)14. Las características de los ensayos clínicos mencionados en el artículo se resumen en la tabla 1.

Las recomendaciones respecto al tratamiento no farmacológico de las dislipidemias en relación con hábitos de vida son objeto de una revisión específica del Comité ad hoc del Grupo de estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología15. Además, es necesario el control de distintos factores y patologías predisponentes a la hipertrigliceridemia (diabetes, alcohol, obesidad, nefropatías, hipotiroidismo, determinadas enfermedades autoinmunes, fármacos).

La estratificación del riesgo vascular es importante al planificar el tratamiento hipolipemiante y los objetivos terapéuticos. Las distintas guías de manejo de dislipidemias11,12,16 estiman el riesgo vascular en función de la presencia o no de distintos factores de riesgo vascular, enfermedades ateroscleróticas, entre ellas el ictus isquémico, y la utilización de escalas de riesgo vascular.

Las escalas de riesgo vascular son útiles en prevención primaria, siendo recomendable utilizar escalas validadas en la población a tratar. En población europea, incluida la española, la escala de riesgo vascular validada recomendada es la escala SCORE (www.heartscore.org)17. Esta escala calcula el riesgo de muerte de causa vascular a 10 años y se recomienda su utilización en sujetos asintomáticos de ≥40años. No es necesario utilizarla si existe enfermedad aterosclerótica documentada clínicamente o mediante técnicas de imagen, diabetes, enfermedad renal crónica (ERC), presencia de un número elevado de factores de riesgo vascular, hipercolesterolemia familiar o LDLc ≥190mg/dl, dado que estos casos se incluyen automáticamente en los grupos de alto o muy alto riesgo vascular.

Según los criterios de la European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society distinguimos 4 grupos de riesgo vascular12:

• -

  Bajo riesgo: puntuación SCORE <1%

• -

  Riesgo intermedio: incluye al menos uno de estos criterios

• ∘

  Diabetes mellitus (DM) en jóvenes (DM tipo 1 <35años, DM tipo 2 <50años) con duración de la DM <10años y sin otro factor de riesgo asociado.

• ∘

  SCORE ≥1% y <5%.

• -

  Alto riesgo: incluye al menos uno de estos criterios

• ∘

  Presencia de elevado número de factores de riesgo vascular, sobre todo si colesterol total>310mg/dl, LDLc>190mg/dl o presión arterial>180/110mmHg.

• ∘

  Hipercolesterolemia familiar sin otros factores de riesgo mayores.

• ∘

  DM sin daño de órgano diana con duración ≥10años u otro factor de riesgo adicional.

• ∘

  ERC moderada (filtrado glomerular 30-59ml/min/1,73m2).

• ∘

  SCORE ≥5% y <10%.

• -

  Muy alto riesgo: incluye al menos uno de estos criterios

• ∘

  Enfermedad aterosclerótica documentada: síndrome coronario agudo, procedimientos de revascularización coronaria, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio (AIT), enfermedad arterial periférica (incluye estenosis carotidea y aneurisma de aorta), presencia de placas significativas en angiografía coronaria o TC (enfermedad coronaria multivaso con 2 arterias epicárdicas mayores con estenosis >50%) o en ecografía carotidea.

• ∘

  DM con daño de órgano diana (microalbuminuria, retinopatía o neuropatía) o al menos 3 factores de riesgo mayores o DM tipo 1 de inicio precoz y larga duración (>20años).

• ∘

  ERC grave (filtrado glomerular <30ml/min/1,73m2).

• ∘

  Puntuación SCORE ≥10%.

• ∘

  Hipercolesterolemia familiar con enfermedad arteriosclerótica asociada o con otro factor de riesgo mayor.

Estos criterios no hacen mención a la presencia de estenosis de arterias intracraneales. Distintos estudios han demostrado que la estenosis de origen aterosclerótico de arterias intracraneales, tanto en prevención primaria como secundaria, incrementa significativamente el riesgo de ictus y otros eventos vasculares18–24. Por tanto, la presencia de estenosis de arterias intracraneales de origen aterosclerótico incluye al paciente en el grupo de muy alto riesgo vascular.

Además, en prevención primaria se han descrito factores modificadores del riesgo vascular, los cuales pueden ser útiles para reclasificar a un paciente en un grupo de mayor riesgo. La determinación del calcio arterial coronario (CAC) mediante TAC sin contraste se asocia al riesgo de eventos vasculares. Si su puntuación es ≥100 unidades Agatston, el riesgo de eventos vasculares es elevado, siendo bajo si puntúa 025–27. Otro factor modificador del riesgo vascular es la detección en estudios ecográficos de placas carotideas o femorales28–30.

Tanto en prevención primaria como secundaria los objetivos se centran en el LDLc. En situaciones en que la determinación de LDLc puede ser inexacta (triglicéridos elevados, niveles de LDLc muy bajos, diabéticos) puede ser útil establecer objetivos basados en los niveles de colesterol no HDL o apo-B.

Distintos metaanálisis demuestran que cuanto mayor sea la reducción de LDLc, mayor será la reducción de eventos vasculares34,36,77–79. Estos resultados también se observan en la prevención del ictus, apreciándose con distintos hipolipemiantes una reducción del riesgo relativo de ictus del 23,5% por cada reducción del LDLc en 1mmol/L80, lo cual ha dado lugar a que se disminuyan los niveles de LDLc objetivo en los distintos grupos de riesgo vascular.

En prevención primaria, los objetivos de LDLc deben establecerse según el grupo de riesgo vascular del paciente, siendo recomendables reducciones de LDLc≥50% en sujetos de muy alto y alto riesgo12,32,34,41. En sujetos con enfermedad aterosclerótica previa como cardiopatía isquémica o enfermedad arterial periférica, la obtención de niveles de LDLc inferiores a 55mg/dl disminuye el riesgo de ictus isquémico. Así, el estudio IMPROVE-IT56 demostró que los pacientes tratados con simvastatina 40mg más ezetimiba 10mg obtenían unos niveles medios de LDL inferiores a los tratados con simvastatina más placebo (53,7mg/dl vs. 69,5mg/dl) y mostraban una reducción del riesgo relativo de ictus isquémico del 21%. El estudio FOURIER58 demostró que asociar evolocumab a estatinas de alta intensidad obtenía una reducción superior de los valores de LDLc que la asociación estatinas más placebo (30mg/dl de mediana vs. 92mg/dl) y que se acompañaba de una reducción del riesgo relativo de ictus isquémico del 21%. El estudio ODISSEY OUTCOMES60 demostró que asociar alirocumab a estatinas de alta intensidad obtenía, comparado con la asociación estatinas más placebo, una reducción superior de los valores de LDLc (40mg/dl vs. 93mg/dl) y que se acompañaba de una reducción del riesgo relativo de ictus isquémico del 27%.

En prevención de ictus recurrentes, el estudio TST (Treat Stroke to Target)81 ha demostrado que, tras un ictus isquémico o AIT con patología aterotrombótica asociada, obtener niveles de LDLc más bajos es beneficioso. Este estudio evaluó la eficacia en la prevención de eventos vasculares de 2 objetivos de LDLc, <70mg/dl y entre 90 y 110mg/dl. El grupo asignado al objetivo de LDLc<70mg/dl presentó una reducción significativa del riesgo relativo del 22% (reducción absoluta del 2,4%) en el objetivo combinado primario del estudio (ictus isquémico, infarto de miocardio, revascularización coronaria o carotidea urgente o muerte vascular), sin incremento significativo (aumento absoluto del 0,4%) en los ictus hemorrágicos. La cohorte francesa del estudio dispone de un seguimiento mayor (5,3años)82 y en el grupo asignado al objetivo de LDLc<70mg/dl la reducción de eventos vasculares mayores fue del 26%. Para la combinación de infarto cerebral/ictus hemorrágico la reducción del riesgo relativo fue del 28%, observándose un aumento no significativo del riesgo relativo de hemorragias cerebrales (17%). Un análisis post-hoc del ensayo SPARCL83 demostró que reducciones más intensas y niveles más bajos de LDLc durante el seguimiento disminuyen significativamente las probabilidades de presentar un ictus u otros eventos vasculares. Así, respecto a aquellos casos en que los niveles de LDLc no se modificaron, la reducción de LDLc ≥50% disminuyó un 35% el riesgo relativo de ictus y un 37% el de ictus isquémico, sin incrementarse significativamente los ictus hemorrágicos. Sin embargo, con reducciones de LDLc menores del 50%, la reducción en la tasa de ictus y otros eventos vasculares no fue significativa respecto a aquellos que no disminuyeron el LDLc. En este subanálisis del SPARCL, al comparar los pacientes que alcanzaron niveles de LDLc<70mg/dl respecto a aquellos con LDLc ≥100mg/dl, hubo reducciones significativas del riesgo relativo de ictus (28%), ictus isquémico (34%) y eventos vasculares (31%), sin incrementarse los ictus hemorrágicos. Por contra, no hubo diferencias relevantes entre los grupos con niveles de LDLc entre 70-99mg/dl y LDLc≥100mg/dl. Asimismo, en el estudio IMPROVE-IT57 se apreció que en pacientes con ictus previo (n=682) la reducción adicional en 17mg/dl de LDLc en los pacientes que recibieron simvastatina 40mg+ezetimiba 10mg respecto a los tratados con simvastatina 40mg (50-51mg/dl vs. 67-68mg/dl) disminuye el riesgo relativo de ictus isquémico en un 48%, siendo esta reducción superior a la obtenida en pacientes sin ictus previo (16%). En el estudio FOURIER59, los pacientes con ictus isquémico previo que recibieron evolocumab obtuvieron niveles medios de LDLc de 0,7mmol/L (27mg/dl) obteniéndose una reducción significativa del 15% en el riesgo relativo de eventos vasculares y una tendencia en la reducción del riesgo relativo de ictus del 10% y de ictus isquémicos del 8%.

Al definir los objetivos de LDLc en pacientes con ictus isquémico o AIT previo, la posibilidad de incrementar el riesgo de ictus hemorrágicos debe tenerse en cuenta. Si bien esta relación es incierta, tanto el estudio SPARCL49 como el subgrupo de pacientes con enfermedad cerebrovascular previa del estudio HPS53 presentaron incrementos significativos del riesgo de ictus hemorrágico que obligan a ser cautos al establecer el objetivo de LDLc en estos casos, sobre todo si asocian factores que incrementen el riesgo de ictus hemorrágico como hipertensión arterial mal controlada (PAS≥160mmHg y/o PAD≥100mmHg), edad avanzada o ictus hemorrágico previo71.

Los ictus isquémicos y AIT de origen aterotrombótico son los únicos que presentan una relación claramente demostrada con los niveles de colesterol, compartiendo un origen común con otras enfermedades aterotrombóticas, como la cardiopatía isquémica o la enfermedad arterial periférica. Así, en los ensayos SPARCL51 y J-STARS52 las estatinas obtuvieron mayores reducciones en el riesgo de ictus en los de origen aterotrombótico, si bien en el primer estudio la asociación no fue estadísticamente significativa. Los resultados de distintos metaanálisis32,36,78,79 y de los ensayos clínicos que evalúan el tratamiento combinado con estatinas más ezetimiba56 o con inhibidores de PCSK958,60 han demostrado que las reducciones más intensas y los niveles más bajos de LDLc, inferiores a 55mg/dl, tienen más beneficio en la prevención de enfermedades aterotrombóticas, entre las que incluyen el ictus isquémico. En prevención secundaria de ictus los resultados de los estudios TST81 y SPARCL83 también demuestran que la obtención de niveles más bajos de LDLc (<70mg/dl) es más eficaz en la prevención. El ictus isquémico o AIT de origen aterotrombótico debe incluirse en el grupo de muy alto riesgo vascular y por tanto debe recomendarse un objetivo de LDLc<55mg/dl, como sucede con otras enfermedades de origen aterotrombótico. No obstante, en caso de existir factores que incrementan el riesgo de ictus hemorrágico puede ser razonable un objetivo de LDLc<70mg/dl.

En ictus isquémicos o AIT de origen no aterotrombótico, al ser incierta su asociación con las dislipidemias, es recomendable establecer los objetivos de LDLc en función de la estimación del riesgo vascular.

En resumen, la mayor parte de pacientes con ictus isquémico o AIT serán considerados de alto o muy alto riesgo, si bien al definir los objetivos de LDLc debe tenerse en cuenta la etiología del ictus o AIT (aterotrombótico o no), la coexistencia de otras enfermedades aterotrombóticas, así como el riesgo particular de ictus hemorrágico.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.