La talla baja idiopática (TBI) se define como un retraso del crecimiento de etiología no precisada luego de una evaluación completa que permita descartar todas las causas conocidas de talla baja. La definición incluye un grupo heterogéneo de individuos cuya estatura está por debajo de –2 desviaciones estándar (DE) con respecto a la población de referencia de la misma edad y sexo, con preservación de la proporción entre los segmentos corporales, y cuyas expectativas o pronóstico de talla adulta son también inferiores a –2 DE al continuar con su crecimiento espontáneo1,2.

El uso de la hormona de crecimiento (GH) en el tratamiento de la TBI fue aprobado por la FDA en EE. UU. en el año 2003, basado en criterios auxológicos (talla ≤−2,25DE, equivalente a percentil 1), con dosis iniciales que varían entre 33 a 50μg/kg/día, y que podrían aumentarse después del primer año si la respuesta al tratamiento se considera inadecuada (ganancia<0,3DE de talla)3,4. Sin embargo, la sociedad europea aón no aprueba este tratamiento para la TBI; entre las razones está su alto costo, su menor beneficio en comparación con otras enfermedades para las que está indicada y probables efectos adversos metabólicos a largo plazo.

Si bien es cierto que aún no se llega a un consenso sobre el uso de GH en TBI, los estudios muestran un alto porcentaje de respuesta positiva (90%), aunque con resultados variables5. Las experiencias reportadas hasta ahora muestran un aumento en la velocidad de crecimiento de 1-3cm por año4, pero no existen datos de pacientes chilenos que hayan seguido o mantenido esta terapia por un período mayor a un año. Además, existen escasos datos de estudios realizados en pacientes que alcanzaron la talla final (TF).

La necesidad real de ganar estos centímetros de estatura final puede relativizarse en una sociedad como la nuestra, incluso existen numerosos aspectos éticos involucrados en esta decisión que se recomienda considerar. Visser-van Balen et al. realizaron cuestionarios y entrevistas estructuradas a padres de adolescentes con TBI, demostrando que si bien los pacientes referían un funcionamiento psicosocial normal y altas expectativas en cuanto al tratamiento, los padres reportaban que sus hijos presentaban problemas conductuales, de atención, ansiedad y depresión; además, la mayoría de los padres mostró preocupación por el futuro de sus hijos, especialmente en cuanto a encontrar trabajo y matrimonio6.

El objetivo de nuestro trabajo es analizar la TF de pacientes diagnosticados de TBI y tratados con GH en comparación con el pronóstico de talla adulta (PTA) efectuado al inicio de tratamiento, para evaluar la utilidad del tratamiento con GH en esta condición.

Se utilizó como base de datos para la búsqueda de pacientes las fichas clínicas electrónicas y en papel del autor para la correspondencia (HG). Se seleccionaron 47 pacientes con TBI tratados con GH entre los años 2000 y 2009, de los cuales se logró contactar vía telefónica y/o electrónica con 40 de ellos. En 11 de estos no se pudo recolectar todos los datos necesarios, 8 rechazaron participar en el estudio y 3 se encontraban fuera del país, lo que dejó un universo de 18 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, todos los cuales lograron completar el estudio, 13 hombres y 5 mujeres.

Se estudiaron 18 pacientes de ambos sexos (13 hombres y 5 mujeres) con edad actual de 22,17±1,98 años, con diagnóstico de TBI, cuyo promedio de edad de inicio de tratamiento fue 11,6±1,2 años y cuya talla objetivo genética fue de –1,43±0,88DE. Todos los pacientes fueron tratados con la misma dosis de GH correspondientes a 0,33μg/kg/día durante un tiempo de 1,56±0,65 años.

La talla al inicio de tratamiento fue de –2,11±0,62DE (equivalente a 133,15±6,82cm), y su PTA por EO fue de –1,94±0,86DE (equivalente a 161,09±8,95cm). Al cumplir un año de tratamiento con GH se había mejorado la talla a –1,64±0,69DE (equivalente a 140,33±7,66cm). Los participantes alcanzaron una TF de –1.28±0,62DE (equivalente a 163,76±7,22cm), logrando un aumento significativo entre la talla de inicio de tratamiento y la TF (p=0,0075) (fig. 1).

Figura 1.

Diferencias entre las tallas.

Kruskal-Wallis test/Dunn's multiple comparisons test

Talla expresada en DE. 1 año: talla al completar primer año de tratamiento; Final: talla al terminar de crecer; Inicio: talla al iniciar tratamiento con GH; Pronóstico por EO: talla pronosticada al inicio de acuerdo con Bayley Pinneau; TOG: talla objetivo genético.

(0.05MB).

En cuanto a la distribución de la talla (DE) durante el tratamiento con GH, si bien existió una alta variabilidad en la respuesta individual, en la respuesta grupal se observa un aumento significativo de la talla al año de tratamiento con respecto a la talla al inicio de tratamiento (p<0,0001), así como también de la TF con respecto a la talla al inicio de tratamiento (p<0,0001) (fig. 2).

Figura 2.

Distribución de la talla durante el tratamiento con GH.

Wilcoxon matched-pairs signed-rank test.

(0.1MB).

Al analizar la distribución de la TF obtenida con respecto al PTA al inicio del tratamiento se obtuvo un aumento en la TF de 0,67±0,9 DE, equivalente a un aumento de 2,67±5,88cm (p=0,009). Se observó un grupo de 3 pacientes (pacientesn.° 5, 7 y 14) en los cuales se obtiene una disminución de la TF con respecto al PTA, los que denominaremos en adelante como «no respondedores» (fig. 3).

Figura 3.

Distribución del pronóstico de talla por edad ósea y de la talla final post-GH.

Wilcoxon matched-pairs signed-rank test.

(0.1MB).

Al volver a analizar los resultados excluyendo a los pacientes no respondedores de la población en estudio, se obtiene una talla al inicio de tratamiento de –2,06±0,6DE (equivalente a 133,99±6,94cm), y un PTA por EO de –2,13±0,78DE (equivalente a 159,22±8,47cm). Al cumplir un año de tratamiento con GH se había mejorado la talla a –1,57±0,67DE (equivalente a 141,48±7,75cm) y alcanzaron una TF de –1,12±0,57DE (equivalente a 163,96±7,94cm), lográndose un aumento aún más significativo entre la talla de inicio de tratamiento y la TF (p=0,0034), y entre el PTA por EO y la TF (p=0,004) (fig. 4).

Figura 4.

Diferencias entre las tallas excluyendo pacientes no respondedores.

Kruskal-Wallis test/Dunn'smultiple comparisons test.

(0.05MB).

Al analizar la distribución de la TF obtenida con respecto al PTA al inicio del tratamiento, excluyendo a los pacientes no respondedores de la población en estudio, se obtuvo un aumento en la TF de 1,01±0,55DE, equivalente a un aumento de 4,73±3,33cm (p<0,0001) (fig. 5).

Figura 5.

Distribución del pronóstico de talla por edad ósea y de la talla final post-GH excluyendo pacientes no respondedores.

Wilcoxon matched-pairs signed-rank test.

(0.09MB).

En cuanto a la relación entre la edad de inicio del tratamiento y la ganancia de TF, se obtuvo una correlación no significativa, con un valor r=0,04853 (IC 95%, –0,4403 a 0,5152; p=0,8484).

Los datos de nuestro estudio indican que la utilización de GH en el tratamiento de la TBI es efectiva para mejorar la talla final en relación con el PTA calculado al inicio del tratamiento, con un aumento en la TF de 0,67±0,9DE (equivalente a 2,67±5,88cm). Estos resultados mejoran aún más al excluir del análisis a los 3 individuos que se consideran no respondedores, alcanzando en los 15 restantes una ganancia de 1,01±0,55DE (equivalente a 4,73±3,33cm).

Creemos que en la interpretación de nuestro trabajo se debe tener en cuenta algunas características que lo diferencian de las otras publicaciones. La muestra estudiada no es representativa de la población general de niños con diagnósticos de TBI tratados con GH, pues existe un sesgo de selección al ser pacientes asintomáticos que consultan espontáneamente en centros de salud UC. La población estudiada es de predominio masculino, no se realizó distinción por sexo ni por desarrollo puberal, debido al reducido número de participantes. La edad de inicio de tratamiento de nuestros pacientes (11,6±1,2 años) fue más tardía que lo reportado, que se acerca a los 10 años en promedio. Además la duración del tratamiento (1,56±0,65 años) fue más breve que los más de 2-10 años reportados en la mayor parte de los estudios internacionales. Ambos factores conocidamente deterioran la respuesta final a GH. En cuanto a la dosis de GH es similar a la utilizada en otros estudios7–11.

Deodati et al. obtienen una TF, luego del tratamiento con GH, entre –1,1 y –1,77 DE, rango que si bien es bastante amplio resulta similar a la TF obtenida en nuestra población de 1,28 DE7. Por otro lado, Hintz et al. realizan una comparación con la talla pronosticada al inicio del tratamiento, utilizando el mismo método que en nuestro estudio, con una talla inicial de –2,6DE, logrando una talla final de –1,6DE, siendo nuestros resultados bastante mejores, sobre todo al quitar el grupo de pacientes no respondedores de la muestra se obtiene una talla aún más significativa de –1,12DE10. El aumento de la talla descrito es de 4-5cm en 5 años de tratamiento. En nuestro estudio se pudo observar un aumento de 2,6cm en 1,56 años de tratamiento. Sin embargo, al quitar los pacientes no respondedores, el aumento en cm llega a 4,7cm, acercándose aún más a los valores entregados por otros estudios con menor tiempo de tratamiento7,10.

La falta de correlación entre la edad de inicio del tratamiento y la ganancia de TF, observada en nuestro estudio, posiblemente se deba al reducido tamaño muestral y a que los tiempos de tratamiento fueron relativamente cortos respecto de lo reportado en la literatura. En estudios internacionales se ha visto una clara relación entre el inicio precoz de tratamiento y aumento de TF11,12.

En cuanto a los pacientes no respondedores se realizó revisión de ficha clínica, encontrándose en 2 de ellos una posible resistencia a GH, el primero con padres bajos (–1,57DE) y una respuesta peak a GH de 32,2ng/ml y el segundo con padres normales (–0,33DE) y una respuesta peak a GH de 30,1ng/ml. En el tercer paciente no respondedor no se logró encontrar el factor influyente en su mala respuesta al tratamiento con GH, ya que tiene padres no tan bajos (–0,78DE) y una respuesta peak a GH de 8,3ng/ml. Es objetivo de estudios posteriores determinar las variables que permiten predecir a aquellos pacientes catalogados como TBI que tendrán una pobre respuesta al tratamiento con GH. Se han observado algunos avances en esta área; Vásquez et al. hallaron una mutación en el gen del receptor del péptido natriurético en el 6% de la población con TBI estudiada (47 pacientes), que presentó una pobre respuesta al tratamiento con GH, aunque aún hacen falta estudios con una mayor cantidad de pacientes13. El identificar a los no respondedores permitiría ahorrar recursos económicos y humanos asociados a este tratamiento, así como evitar las repercusiones psicosociales de los pobres resultados a obtener en estos casos.

La mayor parte de las veces la TBI ha incluido una mala velocidad de crecimiento, observada por los mismos investigadores, previa al inicio del tratamiento, lo que puede traducir alteraciones del eje somatotrófico aún no detectadas por el estudio convencional del mismo. Esto ha sido descrito, por ejemplo, en casos de mutación del gen SHOX, que reúne sujetos con escaso fenotipo, respondedores a GH, que se presentan como TBI: en muchos de estos casos solo el estudio genético permite hacer el diagnóstico, el cual estaría presente en 1-2% de los pacientes con TBI1,14. Existen otras alteraciones genéticas, inicialmente diagnosticadas como TBI, que resultan ser alteraciones del eje somatotropo, o alteración del metabolismo óseo (por ejemplo gen del receptor del péptido natriurético) luego del estudio genético. Estas mutaciones determinan diferentes respuestas al tratamiento con GH. A medida que se vayan dilucidando las diferentes mutaciones se podrán crear tratamientos más dirigidos según la enfermedad.

Si bien nuestro estudio corresponde a un estudio retrospectivo realizado en un número reducido de pacientes y no se cuenta con grupo control dado que no se tiene registro, en nuestro centro o nacional, de los pacientes con TBI que no fueron tratados con GH, tiene la fortaleza de haber logrado por primera vez seleccionar y medir la talla final de pacientes chilenos tratados con GH después de varios años de finalizado el tratamiento, y determinar la talla final, con un resultado positivo para el uso de GH en TBI, al igual que lo descrito por otros investigadores7.

Posteriores estudios con la misma rigurosidad en la inclusión de pacientes, pero con un número mayor de ellos, con tratamiento más prolongado y de inicio más precoz serán necesarios para establecer tanto la utilidad como la edad y el tiempo óptimo del tratamiento en talla baja idiopática.

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento/asentimiento informado, comité de ética, financiación, estudios animales y sobre la ausencia de conflicto de intereses según corresponda.