El trastorno bipolar (TB) es una de las principales causas de discapacidad en el mundo1 y existen muchos interrogantes sobre su etiología, su fisiopatología y sus biomarcadores2. Las investigaciones con resonancia magnética funcional (RMf) han sido relevantes para aclarar estas dudas, pues permiten observar no solo las estructuras anatómicas, sino también los patrones de activación del cerebro, en los cuales se identifican los cambios en la señal dependiente del nivel de oxigenación sanguínea o señal BOLD (del inglés blood oxygenation level dependent), que está relacionada con el consumo de oxígeno y la función neuronal3,4.

Los estudios de RMf que utilizan una actividad cognitiva o paradigma neuropsicológico pueden limitar las observaciones a las regiones que solo se activan según la función evaluada, por lo que se ha intentado explorar la activación cerebral en estado de reposo3,5. Recientemente se demostró que cuando los individuos se encontraban en reposo sin realizar ninguna actividad cognitiva, una señal BOLD de menor frecuencia mostraba un patrón de ondas regulares y permitía construir redes de activación cerebral, lo que se denominó redes en estado de reposo o Resting State Network. En los últimos 5 años, el número de estudios con este método en el TBI se ha incrementado6–12 y sus resultados han mostrado cambios en la conectividad entre la corteza prefrontal (CPF) y el cíngulo anterior con otras estructuras límbicas y diferencias en una red conocida como Default Mode Network (DMN), la cual se activa en estado de reposo y se inactiva con tareas cognitivas dirigidas al espacio externo7,9.

Existen muchas limitaciones a la hora de resumir e interpretar estos resultados en el TBI, como la presencia de varios subtipos del trastorno12, distintas metodologías6,7,11,12, múltiples comorbilidades y medicamentos6,10,13 y la ausencia de control de lateralidad9,13,14. Además, hay muy pocos estudios disponibles durante la etapa de eutimia10,11, en la cual se podría evaluar el funcionamiento cerebral basal aislando los cambios agudos de los episodios afectivos15.

Nuestro estudio tiene como objetivo principal identificar y describir las diferencias de activación y conectividad cerebral en estado de reposo entre los pacientes eutímicos con TBI y los sujetos de control y evaluar estas diferencias entre un subgrupo de pacientes con TBI en monoterapia con litio y otro sin medicación con el fin de explorar su efecto en la activación cerebral.

Cuando se compararon las principales variables demográficas entre el grupo TBI en monoterapia con litio, TBI sin medicación y controles, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en edad ni escolaridad. La mayoría de los participantes del estudio eran mujeres (el 60% en el grupo de litio, el 58% en el grupo control y el 54% en el grupo sin medicación). Al comparar las variables de gravedad clínica entre los grupos TBI con litio y de TBI sin medicación, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de episodios depresivos, maniacos/hipomaniacos y mixtos, tiempo de evolución de la enfermedad y edad al primer episodio. No se observaron diferencias en el número de intentos suicidas previos o el número de hospitalizaciones psiquiátricas entre los grupos de pacientes (tabla 1).

Principales redes de activación cerebral identificadas por ICA

Las ocho redes de activación identificadas fueron auditiva, Default Mode Network (DMN)7,19, sensitivo-motora, lateral derecha, salience network20, visual primaria, frontal y temporolimbica (fig. 1). Muchas de estas redes han sido descritas en estudios previos usando metodología similar. No son redes elegidas de manera subjetiva, sino que son las redes que se forman por activaciones sincrónicas en un intervalo específico. De las ocho redes principales, se seleccionaron las cuatro que estaban más relacionadas con el procesamiento afectivo para hacer la comparación entre los diferentes grupos de estudio. Las cuatro redes seleccionadas y sus regiones cerebrales fueron: DMN (lóbulo temporal medial, corteza prefrontal medial, cíngulo posterior, precuneus y corteza parietal medial, lateral e inferior)7,19,21, temporolímbica (lóbulo temporal, giro parahipocampal, lóbulo límbico, hipocampo y amígdala), frontal y salience network (cíngulo anterior e ínsula anterior)20. Fueron las escogidas porque, según la literatura, han mostrado cambios en la activación cuando se ofrece a los pacientes y sujetos de control paradigmas o estímulos de procesamiento emocional.

Figura 1.

Principales redes funcionales en estado de reposo identificadas por ICA.

(0.39MB).

Diferencias de activación cerebral en reposo entre los gruposTrastorno bipolar I comparado con sujetos de control

El patrón de activación cerebral de la red DMN en todos los sujetos con TBI frente a los controles mostró mayor activación en el grupo con TBI en el hipocampo (Hc) derecho y el cíngulo posterior derecho, con diferencia estadísticamente significativa (fig. 2). En esta misma red, la activación de otras áreas, como el cíngulo anterior, la CPF medial y el tálamo derecho, se mostró mayor en los sujetos con TBI, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas (tabla 2). En las otras tres redes (temporolímbica, frontal y salience), los sujetos con TBI no mostraron diferencias en el patrón de activación cerebral en comparación con los controles.

Figura 2.

Diferencias de activación en el hipocampo derecho en Default Mode Network entre el grupo con trastorno bipolar y los controles (p=0,049).

(0.06MB).

Tabla 2.

Diferencias de activación cerebral en las principales regiones cerebrales

Red neuronal	Grupo de mayor activación	Región cerebral	Coordenadas atlas MNI_152			p
			x	y	z
TBI frente a controles
DMN	TB	Hipocampo derecho	34	−34	−8	0,049
DMN	TB	Cíngulo posterior	14	−34	−32	0,040
DMN	TB	Cíngulo anterior	6	14	32	0,08
DMN	TB	Corteza frontomedial	2	38	−16	0,10
DMN	TB	Tálamo derecho	10	−10	4	0,06
SM frente a TB con litio
Temporolímbica	SM	Giro del cíngulo y parahipocampal	14	−38	0	0,10
DMN	SM	Corteza medial frontal	2	46	−24	0,07
DMN	ND	Hipocampo derecho, lóbulo temporal	34	−34	−8	1
DMN	ND	Cíngulo posterior	14	−34	−32	1
DMN	ND	Tálamo derecho	10	−10	4	0,98

DMN: Default Mode Network; ND: ninguna diferencia; SM: sin medicación; TB: trastorno bipolar.

Umbral de significación, p<0,05.

Trastorno bipolar I en monoterapia con litio comparado con TBI sin medicación

Se encontró mayor activación cerebral en el giro cíngulo, el Hc derecho y el giro parahipocampal dentro de la red temporolímbica, y en la corteza frontomedial en la red DMN de los sujetos con TBI sin medicación en comparación con los que estaban en monoterapia con litio, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las comparaciones de activación entre los dos grupos de pacientes en las otras tres redes no mostraron diferencias en los patrones de activación cerebral (tabla 2).

A partir de los resultados del estudio, se plantea que el funcionamiento cerebral en estado de reposo de los pacientes eutímicos con TBI tiene mayor activación dentro de la red DMN en áreas como el cíngulo posterior y el Hc derecho, y que posiblemente no hay efecto del litio en estos patrones de activación. Los resultados muestran que no se identificaron diferencias en las áreas reportadas previamente por estudios de conectividad en reposo, como la amígdala, la CPF y el cíngulo anterior (CA)10,12,22 y en otras redes como la frontal y la temporolímbica.

Una de las discusiones que aún está vigente cuando se habla de conectividad en estado de reposo y RMf en TBI es que a la fecha no se conoce si las diferencias en la activación cerebral son dependientes de «estado» o de «rasgo»23, es decir, si es posible que algunas se presenten durante los episodios y que otras persistan durante los periodos de eutimia y se puedan considerar biomarcadores2. Las limitaciones para aclarar esta duda son la ausencia de estudios con pacientes eutímicos11 y la presencia de múltiples medicamentos en las muestras estudiadas10,14,22, lo que puede estar arrojando falsos positivos en las diferencias de activación o conectividad. Nuestro estudio mostró que hay áreas que podrían permanecer afectadas incluso en etapas de remisión en TBI y que podrían acercarnos a entender mejor la fisiopatología del trastorno; además, aportan datos a la hipótesis de que muchas de las alteraciones en la conectividad cerebral de sujetos con TBI no se observan durante la eutimia porque posiblemente estén más relacionadas con el episodio afectivo y con la desregulación entre CPF y estructuras límbicas como la amígdala12,22.

Un estudio previo con pacientes eutímicos también mostró alteraciones en la conectividad entre la CPF y la amígdala y en la conectividad intrarregional entre la CPF medial y el resto de las subregiones de la CPF, lo cual respaldaba la idea de que las alteraciones funcionales persisten incluso en fase latente11 aunque, a diferencia de nuestro estudio, sus hallazgos fueron con el método ROI y no con ICA, por lo que no serían totalmente comparables11. En nuestro estudio no se encontraron diferencias significativas en la CPF ni en la amígdala, que tradicionalmente hacen parte de la modulación afectiva14,19, pero sí se identificaron áreas que pertenecen y están conectadas con el sistema límbico, como el Hc y el giro del cíngulo. El Hc ha cobrado relevancia en los trastornos afectivos, y hay investigaciones que muestran el efecto neurotrópico de litio sobre este y discusiones que proponen que la conexión entre Hc y CPF medial tiene un papel relevante en la regulación afectiva, y no solamente en la función cognitiva y de la memoria24.

Una variable relevante a tener en cuenta a la hora de discutir los resultados de conectividad en estado en reposo y compararlos con la literatura es la metodología utilizada con las imágenes cerebrales6,8,12,14. En nuestro estudio se decidió utilizar el método ICA con el objetivo de hacer una valoración general del cerebro e identificar las principales redes de activación, y no se utilizó el método ROI con el fin de no restringir la exploración a áreas cerebrales escogidas a priori. Como ventaja principal del método ICA, está la evaluación general de todas las redes cerebrales y como desventaja, una interpretación de los hallazgos más compleja.

Los estudios disponibles a la fecha con el método ICA en estado de reposo son escasos7,14,19, y la mayoría de ellos incluyen a pacientes durante episodios afectivos7,19 y usan metodologías variables. Por ejemplo, un estudio utilizó ICA para identificar la red DMN y hacer comparaciones entre pacientes con esquizofrenia y controles19, otro decidió estudiar la homogeneidad regional dentro de esa misma red7 y un tercero buscó diferencias en cinco redes funcionales y encontró un aumento generalizado de la conectividad mesoparalímbica y frontotemporolímbica en el TBI14. Como se observa, los estudios disponibles con ICA, al evaluar objetivos tan diferentes, limitan la comparación de sus resultados.

El aumento de la activación del Hc y el cíngulo posterior derecho fueron dentro de la red DMN, lo que se podría interpretar como un aumento de la activación de estas dos áreas con las otras regiones de la red, como el lóbulo temporal medial, la CPF medial, el precuneus y la corteza parietal medial, lateral e inferior4. La mayoría de las diferencias con tendencia a la significación estadística se encontraron también en esta misma red, y no en redes como la insular o la temporolímbica. Este hallazgo descriptivo en conjunto con estudios previos7,19 indica un papel relevante de la red DMN en el TBI, como también se ha propuesto en la depresión mayor y la esquizofrenia25,26.

Esta red ya se ha estudiado previamente y sigue siendo atractiva tanto por sus regiones mediales y temporales, de gran relevancia en la regulación afectiva, como por su correlación con variables clínicas como el nivel de introspección27. Los estudios en TBI con DMN en estado de reposo muestran diferencias en la homogeneidad cerebral en la CPF medial y el lóbulo parietal inferior de pacientes depresivos7 y diferencias en la coherencia de la corteza prefrontal, parietal y fusiforme izquierda en manía y episodios mixtos, pero no se pueden comparar directamente con los resultados de este estudio porque ambos fueron durante episodios afectivos7,19. Incluso ya se ha reportado que cambios en el CPF medial y el giro parahipocampal en DMN están correlacionados con las puntuaciones de HDRS y YMRS7,19, pero las alteraciones reportadas en la actual investigación en Hc y cíngulo posterior derecho serían independientes de los síntomas.

Los resultados de nuestro estudio también indican que no hay diferencias en la redes de activación cerebral en reposo entre los pacientes que toman litio y quienes no. Una variable de confusión reportada por estudios previos está relacionada con la ausencia de información sobre la posibilidad de falsos positivos que producen los medicamentos en la activación cerebral y así poder definir qué alteraciones son realmente del trastorno10,11. La mayoría de los estudios disponibles no controlan esta variable por las dificultades en la recolección de la muestra e incluyen a pacientes con benzodiacepinas, antipsicóticos y anticonvulsivos10,11,19,22. Algunos autores han reportado que no hay correlación entre concentraciones equivalentes de clorpromazina y las alteraciones en la conectividad7,19, pero los datos con el litio son escasos.

A pesar de que los resultados de este estudio indican que no hay efecto del litio en la conectividad cerebral y que esta hipótesis podría ser plausible, nuestro estudio tiene como gran limitación el tamaño de la muestra, lo que reduce la potencia para identificar diferencias realmente significativas, y que el diseño no fuera longitudinal, que sería necesario para establecer una relación causal. Además, los estudios actuales de litio han mostrado su efecto neuroprotector24, y aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)28 y del tamaño de algunas áreas cerebrales, incluso de marcadores indirectos de funcionalidad neuronal como el N-acetil-aspartato29, que desde el punto vista teórico deberían estar reflejados en un cambio en la activación funcional de las neuronas.

Algunas razones de que no se pudiera identificar las diferencias en la activación incluyen el uso de un resonador de 1,5 T y un número de 16 a 21 cortes axiales, cuando otros estudios utilizan 3 T y 31 cortes, con lo que aumenta la probabilidad de no perder activaciones en todas las regiones cerebrales. El modelo de evaluación en estado de reposo aún es difícil de garantizar, pues es complejo el cumplimiento de la orden de permanecer sin ninguna tarea cognitiva durante la toma de las imágenes, y se puede observar activaciones cerebrales de funciones cognitivas internas como recuerdo, imaginación o abstracción. Además, es conocido que la adherencia de los pacientes al tratamiento médico es generalmente pobre; por lo tanto, la falta de medición seriada de concentraciones séricas de litio no nos permite garantizar un efecto continuo del litio. Además, tener pacientes en monoterapia o aún sin medicación solo nos permitiría la extrapolación de resultados a un subtipo de TBI de presentación leve o moderada, a diferencia de los pacientes que necesitan combinaciones de medicamentos y con síntomas subumbrales que hacen parte de la población clínica cotidiana. Los autores también reconocen que es posible que los resultados se hayan visto alterados por variables no incluidas, como el antecedente de síntomas psicóticos o el efecto de otros medicamentos no psicotrópicos en la señal BOLD (p. ej., antihipertensivos).

Las principales ventajas del estudio son el procesamiento general tipo ICA, que evita restringir el análisis de regiones especificas y evalúa el cerebro en general, y tomar a sujetos con un solo subtipo de TB (TBI) que estuvieran eutímicos y excluir características que pudieran alterar la conectividad cerebral, como la terapia electroconvulsiva, los trastornos neurológicos y el uso de medicamentos como las benzodiacepinas o los anticonvulsivos.

Es necesario, en estudios posteriores, utilizar metodologías en RMf que permitan que varios grupos de investigación repliquen los hallazgos, idealmente con tamaños de muestra mayores, adecuado control de los síntomas y los medicamentos y con ajuste de los resultados según las diferentes variables demográficas y clínicas. Esto permitiría aclarar las características de la conectividad basal del TBI y cómo se diferenciarían de las presentadas en episodios afectivos.

Este estudio indica que, a pesar de la ausencia de síntomas (eutimia) y el control de la comorbilidad, existen diferencias en la conectividad y la activación cerebral en estado de reposo en áreas y redes vinculadas con la regulación afectiva, como la red DMN. Aún existen dudas del papel de los medicamentos como el litio en dichos patrones de conectividad. Se deberá realizar nuevos estudios en TBI con la red DMN para aclarar el patrón de conectividad entre las áreas que la componen y su relevancia en las diferentes etapas del trastorno.

Colciencias y sostenibilidad, Universidad de Antioquia, 2013-2014.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.