El número de pacientes ancianos con cáncer se va incrementando con el envejecimiento de la población; de hecho, los ancianos constituyen el grupo de población que padece con más frecuencia cáncer1. El 50% de los tumores se diagnostican en pacientes de 70 años o más2. Por otra parte, el 80% de los pacientes con cáncer avanzado presentarán dolor moderado o severo a lo largo de su enfermedad3,4.

El manejo farmacológico del dolor en el anciano es complicado dadas las diferencias en la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de los fármacos.

En los últimos años se ha incrementado el interés por el uso de la metadona en pacientes con dolor.

La metadona es un opiáceo sintético de la clase estructural de las difenilpropilaminas5 (fig. 1). Es un potente agonista de los receptores opioides mu, kappa y delta6. Posee un efecto antagónico sobre el receptor N-metil-D-aspartato e inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina7–9. Su acción agonista mu le confiere su principal actividad analgésica. Su acción sobre los receptores N-metil-D-aspartato y la inhibición sobre las monoaminas sugieren que puede tener un papel relevante en el tratamiento del dolor neuropático10.

Figura 1.

Estructura química de la metadona.

(0.05MB).

La metadona es un fármaco básico y lipofílico, características que favorecen una buena absorción por cualquiera de las vías de administración. Administrada oralmente, se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad media del 80%11,12. Se distribuye rápidamente (2-3h) seguido de una fase de eliminación lenta (15-60h)11, pudiendo ser más elevada en ancianos (hasta 120h)13. Se alcanza un nivel estable del fármaco hacia los 7-14 días de haberlo iniciado. Tiene un elevado volumen de distribución (3,59L/kg). Se une en un porcentaje elevado (60-90%) a proteínas plasmáticas, principalmente la α-glucoproteína14,15. Su administración repetida produce una acumulación en los tejidos grasos que favorece su alto volumen de distribución y su fuerte unión a proteínas plasmáticas14. Estas características le confieren una vida media plasmática elevada de aproximadamente 24h [13-100h]14. Es metabolizada por N-metilación en el hígado y la pared intestinal a través del citocromo P45011, lo que implica un importante riesgo de interacciones farmacológicas. Se elimina principalmente por vía renal (30%) y biliar (60%)14, de tal manera que su eliminación no se afecta sustancialmente en casos de insuficiencia renal o hepática16.

Su efectividad como analgésico en el control del dolor oncológico está ampliamente estudiada17–19. Sin embargo, su uso en los ancianos no está bien definido, recomendándose a personal experto20.

El objetivo de este artículo es ofrecer al lector una revisión sistemática de la literatura. Asimismo, se proponen unas recomendaciones de uso en pacientes ancianos con cáncer avanzado.

Se realizó una revisión sistemática de la literatura en las siguientes bases de datos: MEDLINE (1960-2011), COCHRANE DATABASE (-2011) y SCOPUS (-2011). Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda y asociaciones entre ellos: «Methadone», «narcotics», «analgesics, opioid», «neoplasms», «chronic disease», «aged», «geriatrics», «palliative care», «terminal care», «hospice care», «nursing homes» y «pain»(fig. 2).

Figura 2.

Diagrama de flujo búsqueda.

(0.24MB).

Se analizaron los abstracts de estos artículos y se seleccionaron aquellos que en el abstract aparecieran los siguientes aspectos: ancianos, metadona y dolor oncológico. Los artículos fueron revisados por 2 revisores (MT y CVC) de manera independiente. En caso de existir alguna duda, un tercer revisor (JGB) analizaba el documento.

Ante la escasez de información encontrada se realizó una búsqueda sistemática de estudios clínicos, ensayos clínicos y metaanálisis en MEDLINE(1960-2012) que incluía los términos «Methadone», «Neoplasms» y «Pain» con el objetivo de identificar la respuesta analgésica y los efectos secundarios aparecidos de forma específica dentro de la población mayor de 65 años incluida en estos estudios. Se siguió la misma metodología que en la primera revisión. Dos revisores (MT y JGB) analizaron los abstracts de los documentos seleccionados siguiendo los siguientes criterios: estudios clínicos, ensayos clínicos o metaanálisis sobre el uso de la metadona para el tratamiento del dolor oncológico y que la muestra de dichos estudios tuviese una edad media ≥65 años.

En ninguna de las 2 revisiones hubo discrepancias entre las selecciones de los artículos.

En la primera búsqueda se revisaron 497 artículos en MEDLINE, 859 en SCOPUS y 19 en COCHRANE, de los cuales 4 artículos cumplieron los criterios definidos (tabla 1). En la búsqueda de ensayos clínicos se analizaron 66 estudios en los que en 7 trabajos la edad media de la población estudiada fue ≥65 años, ninguno de ellos dirigido de manera específica a la población anciana. De estos 7, en 2 se mencionaba un uso específico de metadona en ancianos (tabla 2).

La información obtenida se resume en los apartados siguientes. Se ha completado con otras referencias relacionadas y textos referentes en analgesia y geriatría.

En las búsquedas realizadas no hemos encontrado estudios específicos del uso de la metadona como analgésico en el anciano con cáncer. Los diferentes estudios de uso de la metadona en cáncer avanzado con poblaciones cuya edad media fue ≥65 años (65±2,7-67±13] en un total de 134 pacientes estudiados no describen aspectos que diferencien la población anciana de la joven. Son estudios que abordan diferentes aspectos del tratamiento analgésico con metadona como la comparación del uso de morfina frente a metadona12,21, uso concomitante de metadona y diclofenaco22, el uso de una ratio fija entre morfina y metadona (5:1)23, el cambio de un opioide a metadona de forma inmediata (método «stop and go»)24, el paso de metadona parenteral a oral25 y uso de una ratio de conversión entre oxicodona y metadona26 (tabla 2).

En cuanto a información referente a la población anciana destaca el estudio de Mercadante et al.22 en el cual evalúan el impacto del uso de diclofenaco en el consumo de metadona. En este estudio arbitrariamente aplican a los pacientes mayores de 70 años una dosis inicial de metadona inferior (3mg/8h) frente a la pauta de 5mg/8h administrada en pacientes más jóvenes. Observan que la administración de diclofenaco permite mejorar el dolor y disminuir las dosis de metadona. No analizan dichos resultados por edad.

En el estudio con mayor número de pacientes21 se analizan las diferencias existentes en el uso de morfina versus metadona en pacientes domiciliarios en relación a la eficacia en el control del dolor y la aparición de efectos secundarios. Dicho estudio muestra un control del dolor y efectos secundarios similares en ambos grupos aunque en el grupo de metadona presentan dosis más bajas de opioide y escasa necesidad de reajustar la dosis inicial. Tampoco existen datos sobre el anciano.

En el estudio en el cual la edad media de los pacientes fue superior (67±2 años)23 se analizó el efecto del cambio brusco con ratio fija de morfina a metadona 5:1. Los resultados señalan una mejoría significativa del dolor y de la toxicidad atribuida a la morfina en el 79% de los pacientes. Durante el seguimiento no se requirieron modificaciones de la pauta inicial de metadona en la mayoría de los pacientes. Los autores afirman que la ratio y el método de cambio de morfina a metadona propuestos son eficaces y seguros. No mencionan su efecto en ancianos.

Por último, hay que mencionar el estudio de González-Barboteo et al.25 por su relevancia clínica. Corresponde a un estudio retrospectivo en el que se observan las dosis antes y después del paso de metadona por vía parenteral a vía oral, así como la aparición de efectos secundarios. Los autores recomienda utilizar una ratio metadona parenteral oral 1: 1,2.

Esta escasez de información nos obliga a aplicar los conocimientos sobre la metadona en la población general y aspectos particulares de los opioides en la población anciana.

En el paciente anciano se producen una serie de cambios estructurales, bioquímicos y funcionales, que conllevan una serie de cambios en la farmacocinética y biodisponibilidad de los fármacos en el organismo27. Entre estos cambios destaca una disminución progresiva de la tasa de filtración glomerular que puede provocar la acumulación de metabolitos activos como el morfin-3-glucurónido28.

La reducción de la masa hepática junto con la de los niveles de monooxigenasas y citocromos provoca una reducción del 30-40% de la eliminación de los agentes metabolizados por el hígado. El envejecimiento afecta principalmente a las reacciones tipo i (enzimas del citocromo P450), mientras que rara vez influye en las reacciones tipo ii (glucoronización), por lo que la biodisponibilididad de fármacos que se eliminen en el primer paso hepático se verá aumentada29. Como consecuencia, hay un aumento de la biodisponibilidad oral, prolongación de la vida media y disminución del aclaramiento renal de metabolitos activos30.

El aumento de edad se asocia a un incremento de la grasa y a una reducción total del volumen de agua, por lo que aumenta el volumen de distribución de fármacos lipofílicos (p. ej. metadona) y disminuye el volumen de distribución de fármacos hidrofílicos. Por otra parte, el estado nutricional de los ancianos frecuentemente no es óptimo y la albúmina sérica puede estar también disminuida, así como la concentración de hemoglobina. Todo ello condiciona un volumen de distribución reducido, con el consiguiente aumento de la concentración sérica y de la toxicidad31.

Los ancianos a menudo presentan un pH gástrico aumentado, una reducción de la movilidad gástrica e intestinal, y una disminución de la actividad enzimática y de la absorción. Estos cambios provocan tránsitos intestinales prolongados y estreñimiento. El uso de opioides empeora este cuadro32.

Existen pocos datos en la literatura en cuanto al uso específico de opioides en ancianos con dolor oncológico. Muchas de las recomendaciones de su uso clínico se basan en opiniones de expertos. Sus efectos secundarios han provocado que los facultativos sean reacios a su uso33. Sin embargo, un uso correcto y el tener en cuenta una serie de precauciones permiten un uso correcto con escasa toxicidad. Existen estudios que comparan la eficacia y la tolerabilidad a los opioides, como el fentanilo transdérmico34, la morfina35 y la buprenorfina sublingual36 donde se observa que los ancianos responden tan bien, o mejor, al tratamiento opioide que pacientes jóvenes. Al mismo tiempo, la percepción sensorial del dolor se encuentra bien preservada en los ancianos, pero la habilidad de expresar el dolor se altera, en especial con la demencia avanzada37 hecho que no impide realizar una adecuada evaluación del dolor.

Si tenemos en cuenta la aparición de efectos secundarios hay que mencionar que la neurotoxicidad opioide puede parecer con mayor frecuencia en las personas ancianas en casos de dosis altas, periodos de exposición prologados, estado cognitivo límite o alterado previamente, deshidratación, insuficiencia renal y uso concomitante de psicotropos38–40.

La aparición de depresión respiratoria se asocia a una titulación rápida, a interacción con otros fármacos depresores del SNC o a sobredosificación accidental. Todos los opioides son dosis-dependientes a la hora de inducir depresión respiratoria. El riesgo de desarrollar depresión respiratoria es edad-dependiente con 2,8; 5,4 y 8,7 veces más riesgo de presentarla en personas de 61-70 años, 71-80 años y mayores de 80 años respectivamente, n comparación con pacientes entre 16-45 años (todos p<0,05)41.

El abuso de prescripciones opioides en los ancianos no es un fenómeno raro. Desafortunadamente, existen pocos datos que recojan la epidemiología del abuso/adicción a opioides en ancianos y cómo detectarlo o prevenirlo42.

En el caso concreto de la metadona, como se ha comentado previamente no existen datos específicos de su uso43. Todas las recomendaciones dadas se basan en datos extrapolados en otras poblaciones y opiniones de expertos. A continuación se exponen algunas consideraciones del uso de la metadona.

Debemos considerar el uso de la metadona en la población anciana en determinadas circunstancias como paciente con dolor de difícil control o neuropático, situaciones de insuficiencia renal o hepática78 (tabla 5). Si el paciente anciano es alérgico a los derivados del fenantreno (codeína, hidrocodona, morfina y oxicodona) o toma fármacos inhibidores del CYP2D6 (amiodarona, duloxetina, fluoxetina, haloperidol, entre otros) que afectan el aclaramiento de ciertos opioides (codeína, tramadol, oxicodona e hidrocodona) la metadona es una opción terapéutica razonable79.

No se recomienda su uso como opioide de primera línea, y siempre administrada por personal experto49,80.

A la hora de iniciar metadona, comenzar con la mitad de dosis que en pacientes jóvenes (1-3mg/8h)81,82.

Se podría utilizar de forma ambulatoria pero por personal experto, con presencia de cuidador efectivo y en circunstancias en que se pueda asegurar un seguimiento estrecho81,82. El uso con AINE podría potenciar los efectos analgésicos de la metadona e incluso disminuir la dosis22. Sin embargo, tenemos que tener en cuenta los riesgos de uso de AINE en pacientes con insuficiencia renal y antecedente de gastropatía.

En caso de pasar metadona vía parenteral a vía oral, utilizar una ratio más conservadora (1:1,2)25. Si se realiza una rotación de un opioide a metadona, realizar la conversión teniendo en cuenta la dosis total diaria del opioide previo, disminuir la dosis entre un 30-50% y realizar el cambio a metadona utilizando una tabla de conversión (tabla 3), así como realizar una estrecha monitorización los 4-5 días posteriores83,84. En una revisión sistemática reciente sobre la rotación de un opioide a metadona85 (se extrae de los estudios analizados), no se ha encontrado que la edad sea un factor independiente asociado a la ratio empleada. Esta revisión no tuvo en cuenta si los estudios estaban realizados en pacientes oncológicos.

Por último, hay que destacar que el dolor oncológico en el anciano debe evaluarse dentro de un entorno multidisciplinar utilizando no solo intervenciones farmacológicas, sino también no farmacológicas, para mejorar la calidad de vida y disminuir el sufrimiento del paciente86.

En conclusión, son necesarios estudios específicos de uso de metadona en el paciente anciano que nos ayuden a manejar este fármaco en esta población.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.