El tioconazol es un antifúngico de amplio espectro de acción, activo frente a levaduras y hongos filamentosos dermatofitos y no dermatofitos, también Trichomonas vaginalis, Chlamydia spp., Gardnerella vaginalis, Corynebacterium minutissimun, Staphylococcus epidermidis y otras bacterias grampositivas2,42. Tiene un perfil de actividad superior al del miconazol3,42. Su absorción es muy reducida por vía cutánea, incluso si se emplea en concentraciones del 28%3,42. El tioconazol se revela especialmente eficaz para el tratamiento de micosis en la que existan sobreinfecciones por bacterias sensibles a este antifúngico. Si bien en la onicomicosis los tratamientos aplicados en forma de laca tienen reducidos efectos adversos, se han descrito algunas alergias de contacto atribuidas más a la alta concentración del antifúngico que a la laca96. Una de las formas de mejorar la formulación convencional de tioconazol es la utilización de este antifúngico en concentraciones del 28% en una solución alcohólica con ácido undecilénico68.

EI bifonazol aporta, como ventaja, su amplio espectro de acción in vitro que incluye a levaduras, hongos dimórficos, dermatofitos y otros filamentosos y a Malassezia, a pesar de que algunos de estos casos no tienen una gran importancia en las onicomicosis2,3,42. Su lipofilia y también su reducida solubilidad en agua hacen que la eficacia esté relacionada con el elevado tiempo de retención cutánea que presenta y su biodisponibilidad tópica, unidas a una buena tolerancia como ventajas adicionales42. Sin embargo, en la onicomicosis, el rendimiento observado es menor al de otras micosis superficiales, excepto cuando está asociado con urea (40%). A pesar de su eficacia por medio del tratamiento oclusivo, los resultados de sensibilidad in vitro son netamente superados, no sólo por los nuevos antifúngicos triazólicos, sino también por otros antifúngicos de la familia que se utilizan por vía tópica frente a hongos dermatofitos, como es el caso de sertaconazol28. A pesar de que el tratamiento oclusivo es seguro, en especial en pacientes en edad pediátrica, se observan algunos efectos adversos, como erosiones, dolor y dermatitis atribuibles a los adhesivos; sin embargo, éstos ceden al cesar el tratamiento12,92,104.

El sertaconazol aparece como una de las nuevas formulaciones específicas para el tratamiento de la onicomicosis en parches transparentes autoadhesivos, presentados en 3 tamaños diferentes (0,85; 1,5,–2,5cm2) que contienen una concentración de antifúngico de 1,65mg/cm297. Uno de los mayores beneficios es la posibilidad de realizar una única aplicación semanal en tratamientos que duran entre 6–12 meses23,97. Esto permite asegurar una mayor fidelidad del paciente al tratamiento y, como consecuencia, un incremento de las tasas de eficacia del antifúngico sin que exista absorción sistémica97. Las concentraciones obtenidas en la uña entre las 2–6 semanas después de las aplicaciones están comprendidas entre los 100–150ng/mg y se sitúan por encima de las necesarias para conseguir la inhibición de los hongos causantes de onicomicosis20,23,28,97.

Otros imidazoles tópicos como miconazol (polvo al 2%) se han utilizado como tratamiento posterior a la curación para evitar reinfecciones, pero debido al reducido número de pacientes los datos obtenidos no fueron significativos105. También se ha utilizado el miconazol en solución alcohólica para el tratamiento de onicomicosis por Candida spp11. También las formulaciones en crema (ketoconazol al 2% y oxiconazol al 1%) se han utilizado en estudios comparativos para establecer el beneficio de la avulsión quirúrgica conjunta con antifúngicos tópicos en el tratamiento, sin resultados positivos46.

La síntesis de nuevos derivados triazólicos como es el KP-103, con una buena actividad antifúngica in vitro, ha propiciado una alternativa para el tratamiento de infecciones fúngicas por vía tópica debido a la elevada cantidad de sustancia activa que permanece en la uña100. Algunos ensayos en modelos animales de Tinea unguium han revelado una actividad superior de esta molécula en comparación con la terbinafina oral y la amorolfina tópica, sin afectar a la queratina debido a su baja afinidad por ella y permaneciendo allí en forma activa100. Del mismo modo, el óxido de cariofilina, un terpenoide utilizado como conservante alimentario, también ha mostrado actividad en modelos animales de onicomicosis o también otras moléculas como AN-26909,108.

El ketoconazol fue el primer antifúngico imidazólico utilizado por vía oral, pero son numerosos los efectos secundarios que presenta, tanto como las interacciones con otros fármacos y su absorción, por lo que la irrupción de nuevas moléculas antifúngicas relegó al ketoconazol a un uso prácticamente como agente tópico33,53.

El fluconazol es un antifúngico de tipo triazólico de uso oral capaz de penetrar en las uñas a través del lecho ungueal y de la matriz con el que se alcanzan concentraciones elevadas que se mantienen durante varios meses78. Empleado por vía oral, se siguen pautas de tratamiento de 300–450mg/semana, a pesar de las bajas tasas de curación obtenidas en comparación con otros antifúngicos que oscilan entre el 12–37% en tratamientos de 6 y 12 semanas (para las uñas de las manos y de los pies, respectivamente). Se han descrito porcentajes del 21–32% de curación tras 48 semanas de tratamiento con dosis orales de fluconazol de 150mg/12 semanas y 150mg/25 semanas con un 56 y un 39% de fallos terapéuticos, respectivamente33. En este caso, las pautas de tratamiento intermitentes se realizan con dosis de 150–300mg semanales durante 3 meses para las uñas de las manos y durante 6 meses en las uñas de los pies53,78. La actividad in vitro de esta sustancia es reducida frente a hongos dermatofitos en comparación con la obtenida frente a levaduras del género Candida y, a su vez, es reducida de forma comparativa con otras sustancias; presenta, además, interacciones con otros fármacos10,31. Se han descrito problemas de resistencia intrínseca y adquirida, en especial entre algunas especies del género Candida, y un elevado número de hongos dermatofitos10,26,31. El fluconazol se absorbe de forma rápida tras su administración y la disponibilidad para las células es elevada, por tener una baja tasa de unión a proteínas plasmáticas, hecho que permite alcanzar grandes concentraciones cutáneas o ungueales. La acumulación en el estrato córneo de la piel y su baja eliminación permiten la administración de dosis elevadas y más espaciadas (intermitentes). Los efectos adversos son más reducidos y las interacciones prácticamente se reducen a la rifampicina, las sulfonilureas, la warfarina, la fenitoína y la teofilina109.

La efectividad del itraconazol es, sin duda, superior a la del fluconazol, en tanto no aparezcan otras sustancias como voriconazol, posaconazol o ravuconazol que, al estar disponibles para uso clínico, aún no se destinan al tratamiento de micosis superficiales, a pesar de tener una actividad invitro superior19,33,39,66. El itraconazol aporta tasas de curación superiores al fluconazol, con pautas de tratamiento que permiten asegurar una mayor fidelidad por parte del paciente al tratamiento52,53,54. Los rangos de curación micológica descritos en formas distales de onicomicosis oscilan entre el 65–88%33,66,79. Una de las razones es la buena capacidad de penetración en la uña y la posibilidad de alcanzar concentraciones inhibitorias efectivas en las zonas distales de ésta68. Esas concentraciones se mantienen de forma eficaz durante varios meses pero se eliminan del plasma al cesar el tratamiento33,54,68,77,78. Se trata de una molécula que se fija muy bien a la queratina y alcanza niveles elevados en la mucosa, la piel y las uñas; estos niveles se mantienen durante al menos 3–4 semanas posteriores al término del tratamiento52,68,78. El itraconazol se incorpora a la matriz de la uña por difusión desde el lecho ungueal, en donde forma una barrera fungistática que evita la invasión del hongo. Este hecho ha permitido evaluar la buena efectividad de los tratamientos intermitentes en forma de pulsos (administración de 200mg/12h durante una semana por mes, seguido de 3 semanas sin tratamiento, durante 2 meses para las uñas de las manos y durante 3 meses para las uñas de los pies)53,64,68,78,79. Paradójicamente, estos tratamientos no siempre gozan de aceptación por parte del paciente103. Los efectos adversos del itraconazol se producen debido a su mecanismo de acción, que no es capaz de discriminar entre su diana de acción (enzimas dependientes del citocromo P-450), presente tanto en el hongo como en la célula de mamífero, y la interacción con otros fármacos66,78. Entre los efectos secundarios se han descritos náuseas, dolor abdominal, dispepsia y cefaleas, pero no importantes y en todo caso reversibles66, hasta la descripción de 2 casos de contracciones ventriculares prematuras en adultos asociados al tratamiento oral de la onicomicosis81. Tiene interacción con la fenitoina, los antiglucemiantes orales, anticoagulantes cumarínicos, la digoxina, la terfenadina, el astemizol y la ciclosporina, entre otros76. Este tipo de acciones origina graves efectos secundarios66. Se desaconseja su uso durante el embarazo66.

El itraconazol tiene un amplio espectro de acción y una moderada actividad frente a hongos dermatofitos en comparación con otras sustancias39. Su administración por vía oral está recomendada en casos de dermatofitosis extensas y algunas onicomicosis que llegan a cronificarse5,52,53. La asociación de itraconazol con ciclodextrina para su administración por vía oral en forma de suspensión/solución jarabe mejora diversos parámetros farmacológicos del antifúngico, como su absorción, su biodisponibilidad y su vida media, mientras que disminuye la interacción con otros fármacos52.

Las nuevas moléculas triazólicas, entre las que destacan el voriconazol, el posaconazol, el isavuconazol, el albaconazol o el ravuconazol, tampoco tienen entre sus indicaciones preferentes el tratamiento de las dermatofitosis y, concretamente, onicomicosis, a pesar de que tienen una elevada actividad antifúngica in vitro frente a hongos dermatofitos1,24–27,39,44,53,65,71,84,88,91,107. Con la aparición de estos antifúngicos de actividad superior, otros como el itraconazol y el fluconazol han pasado a la categoría de «clásicos» en el tratamiento de estas infecciones.

Es el antifúngico de elección ante hongos dermatofitos y en las onicomicosis que afectan a las uñas de los pies40. Los valores de las concentraciones obtenidas en la uña superan los valores de la actividad antifúngica frente a hongos dermatofitos52,71,90. Las tasas de curación obtenidas con terbinafina están situadas entre el 44–75% y el 79,3% con dosis de 250mg/día durante 12–16 semanas para las uñas de los pies y durante 6 semanas para las uñas de las manos33,53,56,64. Un rasgo característico de la terbinafina es la buena capacidad de penetración y el poder alcanzar concentraciones inhibitorias fungicidas efectivas en zonas distales de la uña, que se mantienen durante varios meses, pero que se eliminan del plasma al cesar el tratamiento66. Las pautas de tratamiento van desde los 250mg/día durante 4 meses y los 100–200mg durante 6 semanas, en administración oral, para las uñas infectadas en las manos y durante 12–20 semanas para las uñas de los pies66,78,79. También se han descrito pautas pulsadas de 250mg/12h administrados durante una semana/mes con 2–4 pulsos con porcentajes de curación del 79–87%62,78,79,89. El mecanismo de acción de este antifúngico no interfiere con enzimas dependientes del citocromo P-450 en las células de los mamíferos; por lo tanto, los efectos adversos de la utilización oral de terbinafina descritos con mayor frecuencia son alteraciones cutáneas, alteraciones del gusto y molestias gastrointestinales leves, aunque se han informado otras de mayor entidad, como disfunción hepática, por lo que no está indicado en pacientes con enfermedad hepática29,53,78,106. Por otro lado, tiene menos interacciones con otros fármacos que itraconazol53,66,78. Es posible encontrar niveles de terbinafina administrada por vía oral en uñas de 0,2μg/g de uña a los 90 días de finalizar el tratamiento39. Se han realizado ensayos clínicos sobre la eficacia del tratamiento pulsado con terbinafina, combinado con tratamientos tópicos con amorolfina al 5% y ciclopiroxolamina al 8%, sin que se aporten mejoras significativas con la combinación62. En el grupo de pacientes geriátricos, la efectividad de la terbinafina mejora con el desbridado de la uña como, en general, en pacientes con tratamientos orales, en especial cuando existe dermatofitoma53,79.