La esquizofrenia (SZ) es un trastorno mental grave y crónico caracterizado por una sintomatología heterogénea y un curso deteriorante a largo plazo. Los criterios diagnósticos se basan en la fenomenología descriptiva de síntomas y el curso clínico debido a la falta de biomarcadores fiables y específicos1. Sin embargo, en las últimas décadas, se han descrito en esta población varios parámetros biológicos como biomarcadores inflamatorios, metabólicos y de neuroimagen con el objetivo de avanzar hacia una psiquiatría personalizada y de precisión2–6.

En la actualidad, se ha reformulado el concepto clásico de SZ7, y algunos autores sugieren que esta enfermedad tendría un impacto multisistémico desde las etapas iniciales8. De hecho, los estudios sobre biomarcadores sanguíneos han mostrado evidencia de anormalidades en las funciones metabólica y de respuesta inmune en individuos con SZ9–11. Además, el desequilibrio oxidativo estaría involucrado en la fisiopatología de este trastorno y algunos autores indican un posible vínculo entre el estrés oxidativo y un mayor riesgo de anomalías metabólicas en estos pacientes12.

Varios estudios han documentado cambios en los parámetros oxidativos (productos de peroxidación lipídica [LPO], óxido nítrico) y enzimas antioxidantes (catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa), aunque estos resultados no son consistentes, ya que se han descrito tanto aumentos como disminuciones en la concentración de estos parámetros en los pacientes13–16. Estudios más ambiciosos han intentado determinar una relación entre los biomarcadores periféricos y la gravedad de las diferentes dimensiones clínicas. García-Álvarez et al. publicaron recientemente una revisión de este tema17. En cuanto a la inflamación, varias citocinas y la proteína C reactiva se han asociado con síntomas positivos, negativos y cognitivos en varios estudios18–21. Sin embargo, la mayoría de los estudios no identifican una asociación significativa entre los biomarcadores de estrés oxidativo y la gravedad clínica en pacientes con SZ o con un primer episodio psicótico22–25.

Una de las razones probables de estos resultados inconsistentes es la heterogeneidad de la SZ y la dificultad para una categorización precisa. Otro obstáculo subyacente al estudio de los marcadores periféricos es que las diferentes etapas de la enfermedad pueden estar asociadas con biomarcadores distintos, y podrían fluctuar dependiendo de si los pacientes se encuentran en el primer episodio, en una recaída aguda o en una fase estable. Además, no en todos los estudios se han considerado factores de confusión como el tabaquismo, la obesidad u otras alteraciones metabólicas26.

Por lo tanto, el principal objetivo del presente estudio ha sido identificar si los niveles periféricos de los parámetros de estrés oxidativo difieren entre pacientes ambulatorios estabilizados en los primeros 10 años de evolución de la SZ y sus controles sanos (CS) pareados. El segundo objetivo ha consistido en explorar si los biomarcadores de estrés oxidativo se asocian con las diferentes dimensiones clínicas de la SZ.

Estudio multicéntrico, longitudinal, de un año de seguimiento de pacientes con SZ y CS, cuyo objetivo fue determinar biomarcadores diferenciales de la dimensión negativa. En este manuscrito, solo hemos empleado los datos procedentes de la evaluación basal. Este estudio fue aprobado por el comité de ética local, «Comité Ético de Investigación Clínica Regional del Principado de Asturias (Ref. 25/2014)».

Entre los biomarcadores de estrés oxidativo estudiados, encontramos que solo la CAT está incrementada en pacientes con SZ estables, durante los primeros 10 años de evolución de la enfermedad, en comparación con los CS, al controlar por la presencia de MetS y hábito tabáquico.

Pocos estudios previos en pacientes estables con SZ han descrito una mayor CAT en los eritrocitos43,44 mientras otros detectan niveles más bajos45,46. No obstante, nuestros hallazgos son consistentes con el metaanálisis de Flatow et al. en el que se describe cómo esta enzima antioxidante podría ser un marcador de estado, al encontrarse sus niveles significativamente más bajos en un primer episodio de psicosis, aumentados en pacientes estabilizados y, posteriormente, disminuidos en pacientes crónicos47.

Es probable que, en pacientes estabilizados después de un episodio agudo, el aumento de la actividad CAT, dentro del sistema de defensa antioxidante, neutralice los radicales libres, evitando el daño potencial debido a la persistencia del estrés oxidativo. En esta línea, el hallazgo de niveles normales de LPO y hemólisis de eritrocitos en nuestra muestra podría ser el resultado de una respuesta antioxidante eficiente. Además, a diferencia de hallazgos previamente publicados48, no hemos detectado niveles aumentados de homocisteína, un aminoácido que provoca estrés oxidativo en las células al interactuar con el receptor NMDA, y que se ha implicado en la patogénesis de la SZ49.

Otro hallazgo de nuestro trabajo es la relación significativa entre algunos parámetros de estrés oxidativo y la gravedad de algunas dimensiones clínicas. Cuando se consideraron los factores de confusión, las asociaciones entre estos biomarcadores y la sintomatología general y negativa siguieron siendo significativas, mientras que las de las dimensiones positiva y cognitiva no.

Por un lado, la gravedad de la psicopatología general se relacionó con niveles más altos de homocisteína, al igual que se reportó en un estudio previo50. Sin embargo, no hemos replicado los hallazgos previos de la asociación positiva entre la homocisteína y la gravedad de los síntomas negativos50–52. Por otro lado, los niveles de LPO parecen ser más bajos en pacientes con mayor gravedad de los síntomas negativos, evaluados por las escalas PANSS y BNSS. Una única publicación describió esta asociación negativa significativa en un análisis de regresión lineal múltiple53, mientras que la mayoría de los estudios no encontraron ninguna correlación entre este parámetro y las características clínicas47. Por el contrario, un estudio previo observó un incremento en los parámetros de estrés oxidativo en pacientes con SZ deficitaria54. Hasta donde sabemos, somos los primeros en describir cómo niveles más bajos de LPO se relacionan específicamente con los síntomas de abulia y embotamiento afectivo, pero no con la anhedonia, déficit en la interacción social o alogia, en pacientes ambulatorios estables en sus primeros 10 años de enfermedad. Cabe mencionar que Garcia-Portilla et al. propusieron una estructura de 3 componentes de la BNSS, en la cual tanto la abulia como el embotamiento afectivo constituían el componente «mundo interno» de la dimensión negativa55. El estado antioxidante diferente en los pacientes durante una etapa temprana de la SZ podría ser el responsable de esta discrepancia. Nuestra hipótesis es que los pacientes jóvenes con un exceso de actividad antioxidante logran compensar el estrés oxidativo, incluso alcanzando niveles inferiores de lo habitual, aunque a largo plazo estos mecanismos se agotan. Los mecanismos subyacentes a esta asociación necesitarían una investigación más profunda en estudios longitudinales. Finalmente, con relación al funcionamiento neurocognitivo, a pesar de que la homocisteína se ha relacionado con el rendimiento cognitivo en sujetos sanos de edad avanzada56, no podemos concluir ninguna relación significativa con ninguno de los parámetros de estrés oxidativo en la SZ.

Se deben mencionar varias limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, el grupo de pacientes difiere del grupo control no solo en su enfermedad, sino también en el tratamiento psicofarmacológico, lo que puede haber contribuido a las diferencias halladas en los parámetros analizados. Sin embargo, no se detectó ninguna correlación significativa entre las concentraciones de CAT y las dosis equivalentes de clorpromazina en nuestra muestra (datos no presentados). En segundo lugar, en este estudio no se consideraron otros factores como el ejercicio, la dieta y los niveles de vitaminas, que podrían afectar a los biomarcadores de estrés oxidativo. Otra limitación es que solo disponíamos de un grupo de individuos sanos, pero no otro grupo de pacientes con trastorno mental grave, como el trastorno bipolar, para poder comparar. Por lo tanto, únicamente podemos determinar biomarcadores que diferencien a pacientes con SZ de los sujetos sanos, pero no podemos concluir que sean específicos de este trastorno. Respecto a las asociaciones con las dimensiones clínicas, aunque controlamos por dosis equivalentes de antipsicótico y benzodiazepinas, no se consideró el potencial efecto diferencial sobre los biomarcadores de cada tipo de antipsicótico ni el efecto de otros psicofármacos como los estabilizadores del ánimo (2 pacientes recibían valproato y un paciente litio) o los fármacos anticolinérgicos (2 pacientes tomaban biperideno). Finalmente, la naturaleza transversal de los datos presentados en este trabajo no nos permite inferir causalidad. Se necesitan estudios con un diseño longitudinal para poder dilucidar las relaciones causales entre los biomarcadores de estrés oxidativo, los síntomas psicopatológicos y los déficits a nivel cognitivo.

A pesar de estas limitaciones, cabe mencionar algunas fortalezas del presente estudio. La presencia de un grupo de control de la misma edad y sexo en nuestra muestra de estudio, y la consideración de una gran cantidad de factores de confusión en los análisis de regresión múltiple, son algunas de estas fortalezas. Además, se utilizaron instrumentos psicométricos precisos para una evaluación clínica detallada en el grupo de pacientes, especialmente para la sintomatología negativa, la cognición y el nivel de funcionamiento global. Hasta donde sabemos, ningún estudio previo sobre biomarcadores de estrés oxidativo en SZ ha empleado la BNSS, CAINS o PSP para una evaluación más precisa de la dimensión negativa y la funcionalidad global, y un limitado número de estudios han utilizado herramientas cognitivas fiables y válidas como la MCCB para examinar el rendimiento cognitivo en esta población. Finalmente, nuestra muestra fue relativamente homogénea, al incluir pacientes ambulatorios clínicamente estables en sus primeros 10 años de SZ, y en su mayoría tratados con antipsicóticos en monoterapia.

En conclusión, estos hallazgos que conectan los mecanismos biológicos con las características clínicas en pacientes con SZ son especialmente relevantes para la investigación traslacional en psiquiatría. Aunque todavía estamos lejos de encontrar biomarcadores válidos y específicos de esta enfermedad tan heterogénea, un enfoque biológico de este tipo nos permite acercarnos a horizontes prometedores en el campo del diagnóstico, capacidad pronóstica e intervención terapéutica en la práctica clínica.

Este estudio está financiado por una beca del Ministerio de Economía y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III (PI13/02263) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

LGB ha recibido una beca de la Fundación de Psiquiatría y Salud Mental. Además, esta autora ha recibido honorarios como ponente y soporte logístico para asistir a Congresos de Janssen-Cilag, Otsuka, Lundbeck, y Pfizer.

MPGPG ha sido consultora y ha recibido honorarios/becas de Alianza Otsuka-Lundbeck, CIBERSAM, European Commission, Instituto de Salud Carlos III, Janssen-Cilag, Lilly, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Servier, Roche, y Rovi.

LGA ha recibido honorarios de 7th Framework Program European Union.

PAMS ha sido consultora y ha recibido honorarios/becas de Adamed, AstraZeneca, Brainpharma, Bristol-Myers Squibb, CIBERSAM, Esteve, European Commission, Ferrer inCode, GlaxoSmithKline, Instituto de Salud Carlos III, Janssen-Cilag, Lilly, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Plan Nacional Sobre Drogas, Rovi, y Servier.

JBG ha recibido becas de investigación y ha sido consultor/ponente en los últimos 5 años de: AB-Biotics, Adamed, Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, Glaxo- Smith-Kline, Hoffman La Roche, Janssen-Cilag, Indivior, Lilly, Lundbeck, Merck, Novartis, Organon, Otsuka, Pfizer, Pierre-Fabre, Reckitt-Benckiser, Sanofi-Aventis, Servier, Shering-Plough and Shire, fondos de investigación del Ministerio de Economía y Competitividad–Centro de Investigación Biomedica en Red Área de Salud Mental (CIBERSAM) e Instituto de Salud Carlos III-, Spanish Ministry of Health, Social Services and Equality - Plan Nacional sobre Drogas- y el 7th Framework Program of the European Union.

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