El trastorno esquizoafectivo se define por la presentación de síntomas psicóticos y clínica afectiva, aun cuando se considera una entidad nosológica controvertida, con dificultad para consensuar definiciones o criterios diagnósticos. Dadas las dificultades conceptuales, ha sido un reto el estudio de medidas terapéuticas eficaces y su publicación en la literatura científica, extrapolándose generalmente las recomendaciones clínicas de aquellas generadas para poblaciones mixtas con esquizofrenia o trastorno bipolar. El presente estudio intentó buscar y resumir de forma sistemática la evidencia publicada hasta la fecha sobre el uso de clozapina en pacientes con trastorno esquizoafectivo. Se identificaron siete estudios en total, heterogéneos en cuanto a diseño y metodología, siendo las muestras siempre mezclas de pacientes con esquizofrenia o trastorno bipolar. Se resumió la evidencia en una tabla y se realizó un resumen narrativo sobre los hallazgos, sugiriendo que la clozapina podría ser un tratamiento eficaz para los síntomas tanto afectivos como psicóticos, indistintamente de una fase aguda o de mantenimiento.
Schizoaffective disorder is defined by the appearance of positive psychotic symptomatology as well as affective features, even when it is considered a controversial nosologic entity, proving difficult to accord on its definition or diagnostic criteria. Due to these conceptual differences, it has been a challenge to study effective therapeutic measures and, consequently, the availability of data in the current literature, resulting in the extrapolation of clinical guidelines and recommendations initially established for patients with schizophrenia or bipolar disorder. The current study aimed to systematically search and summarize the published evidence to date about the use of clozapine in patients with schizoaffective disorder. Seven studies were identified, that are heterogeneous on their designs and methodology, including samples of patients mixed with bipolar or schizophrenic disorders. The evidence was summarized both in a table and a narrative fashion, suggesting that clozapine may be an effective treatment for both psychotic and affective symptoms, indistinctively of an acute or maintenance phase.
El trastorno esquizoafectivo se define por la presencia de síntomas psicóticos prototípicos de esquizofrenia y clínica afectiva en forma de episodios maníacos o depresivos. Su prevalencia se sitúa entre el 0,2 y el 1,1%1,2, llegándose a estimar en algunas muestras poblacionales un porcentaje del 0,32% frente a un 0,87% para la esquizofrenia o 0,24% para el trastorno bipolar3. Entidad nosológica controvertida, frontera entre la esquizofrenia y el trastorno bipolar, su delimitación categorial ha supuesto un constante reto desde la aparición del término «esquizoafectivo» en 19334. La evolución que ha seguido, desde su consideración inicial como subtipo de esquizofrenia, hasta establecerse como categoría independiente en los últimos años, viene marcada por la falta de consenso y las variaciones en su definición a lo largo del tiempo5,6. Su fiabilidad clínica ha sido frecuentemente cuestionada pese a permanecer como entidad diferenciada en posteriores clasificaciones7-9. Esta inestabilidad conceptual se traduce en un importante retraso en la evidencia sobre aspectos claves como la estrategia terapéutica a seguir con estos pacientes. Las recomendaciones clínicas actuales se basan en datos que provienen, en su mayoría, de estudios observacionales y análisis de subgrupos de grandes ensayos en esquizofrenia o extrapolaciones de muestras de pacientes bipolares o esquizofrénicos10.
En la practica clínica habitual el abordaje farmacológico aceptado y más ampliamente utilizado en el trastorno esquizoafectivo se basa en la combinación de estabilizadores del ánimo y antipsicóticos, así como antidepresivos en algunos subtipos11,12. De forma contraria a los estabilizadores del ánimo, los antipsicóticos de segunda generación son los fármacos más estudiados tanto en episodios agudos como a largo plazo en este diagnóstico13,14. Risperidona y paliperidona presentan la evidencia más sólida hasta el momento15-20. Es por este motivo por lo que se proponen como tratamiento de primera línea, aunque la evidencia continúa siendo muy limitada21,22. La clozapina, considerado el primer antipsicótico atípico o de segunda generación en base a su antagonismo 5HT2A, presenta un perfil farmacológico diferencial con una afinidad débil por los receptores D2, D1 y mayor por D4, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7. Se conoce clásicamente por su superioridad frente a otros antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia23-26, especialmente en aquellos que presentan síntomas psicóticos resistentes, siendo el estándar de eficacia en no respondedores a ensayos con otros tratamientos27-31. Existe una evidencia clara sobre su papel en la disminución de conductas suicidas tanto en pacientes esquizofrénicos como esquizoafectivos32-34 así como en la reducción de conductas agresivas35. Aunque con resultados más controvertidos parece tener una mayor ventaja en relación con síntomas negativos, rendimiento cognitivo y funcionamiento global que otras moléculas de su clase23,36. Además, en los últimos años existe una creciente evidencia de su efecto sobre síntomas afectivos37-39, principalmente en episodios de manía40,41, planteándose su utilidad en pacientes bipolares 42-46; sin embargo, la evidencia para su uso no está bien establecida.
Pese a las múltiples indicaciones y un reconocido perfil de eficacia sabemos que la clozapina está, en general y en consonancia con los datos internacionales, infrautilizada en nuestro medio47-49. Existe además una dilación importante en el inicio de la prescripción utilizando como alternativa en muchos casos la polifarmacia antipsicótica48,49. El riesgo de desarrollar efectos secundarios graves, principalmente agranulocitosis y miocarditis, así como otros que pueden impedir una adecuada tolerabilidad, como el aumento de peso o el síndrome metabólico, parecen explicar este uso relegado frente a otras opciones disponibles.
El objetivo de este trabajo es realizar una revisión sistemática de la literatura y resumir la evidencia actual disponible sobre la eficacia de la clozapina en pacientes con trastorno esquizoafectivo.
MétodosSe realizó una búsqueda sistemática en la literatura siguiendo las recomendaciones de la declaración PRISMA50 para identificar publicaciones que evaluaran la eficacia de la clozapina en pacientes con trastorno esquizoafectivo.
Fuentes de información y estrategia de búsquedaLos estudios se identificaron mediante la búsqueda en bases de datos electrónicas. Se emplearon tres bases: MeDLINE, EMBASE y PsycINFO. Se incluyeron todos los estudios publicados entre 1980 y 2017. Se realizó una búsqueda de actualización final hasta junio de 2018. La estrategia inicial incluía los siguientes términos, así: «Clozapine» AND «schizoaffective».
Criterios de selección de estudiosSe incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorizados y ensayos prospectivos que evaluaran la eficacia del tratamiento con clozapina en pacientes con diagnóstico de trastorno esquizoafectivo. Dada la conocida escasez de evidencia, se incluyeron aquellos estudios en los que la muestra total incluía varios diagnósticos de trastornos psicóticos, como esquizofrenia o trastorno bipolar en fase de manía psicótica y los pacientes con trastorno esquizoafectivo fueran sólo un subgrupo de ésta. Se incluyeron estudios de cualquier duración temporal y no se llevó a cabo restricción alguna por idioma de publicación. Se excluyeron de la revisión estudios retrospectivos, revisiones narrativas, sistemáticas o metaanálisis, así como reportes de casos individuales.
Extracción de datosLa selección de estudios se realizó de forma independiente en un formulario establecido por dos revisores que revisaron las citas de la búsqueda e identificaron resúmenes relevantes. Los desacuerdos entre revisores se resolvieron por consenso o accediendo al informe completo para un análisis más detallado. Se registraron en detalle de cada estudio: nombre de autor principal y año de publicación, el tipo de diseño, la población empleada y el número de pacientes esquizoafectivos, los criterios de inclusión/exclusión de los participantes, la duración del estudio, tipo de intervención y las medidas de resultados.
ResultadosSe identificaron en la búsqueda inicial un total de 2.681 referencias entre la tres bases (fig. 1). Después de eliminar los duplicados se obtuvieron 2.250 referencias, que tras la lectura de títulos se acotó a 350 estudios. Tras la evaluación de los resúmenes, la selección se redujo a un total de 80 artículos que cumplirían los criterios de inclusión. Se revisó el texto completo de esos artículos con detalle, siendo descartados 73 por no alinearse con los objetivos del estudio y fueron incluidos finalmente siete en la revisión sistemática.
Del total de los siete estudios elegidos para la revisión tres fueron ensayos controlados aleatorizados, uno abierto y dos doble ciego; cuatro fueron estudios longitudinales. El número total de pacientes fue 118 entre todos los estudios. Estos fueron seguidos durante un periodo entre 13 semanas y 48 meses.
No se encontraron estudios enfocados de forma exclusiva en pacientes con trastorno esquizoafectivo, siendo todas las muestras heterogéneas con pacientes con trastorno bipolar, esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Los criterios diagnósticos que se utilizaron fueron los definidos en la clasificación DSM III-R y DSM IV. En todos los estudios se consideraron pacientes esquizoafectivos resistentes al tratamiento, aunque los criterios de resistencia fueron variables entre ellos.
No se encontraron ensayos controlados con placebo. Las comparaciones fueron frecuentemente con otros antipsicóticos como olanzapina, a dosis habituales y altas, risperidona o haloperidol.
En el primer estudio incluido en la revisión51, se describe un análisis post hoc examinando un grupo de pacientes bipolares y esquizoafectivos tipo bipolar (seis pacientes) en monoterapia con clozapina. La mayoría de los pacientes eran resistentes o no habían tolerado tratamientos habituales con litio, acido valproico, carbamazepina o neurolépticos, aunque esto no fue un criterio de inclusión en el estudio. Encontraron que, tras 16 meses de tratamiento con clozapina, el 65% de los pacientes no tuvo hospitalizaciones ni recaídas afectivas. Además, el 88% presentó una mejoría clínica estadísticamente significativa (p = 0,02) medida con la escala CGI-I.
Un estudio longitudinal posterior, de 13 semanas de duración52, incluyó 25 pacientes bipolares y esquizoafectivos (15 esquizoafectivos) con pobre respuesta o intolerancia al tratamiento con litio, y al menos dos neurolépticos, y carbamazepina o valproato con síntomas activos de manía. Los resultados tras la prueba con clozapina arrojaron que un 72% de los pacientes presentó una reducción marcada en la escala de Young y un 32% de ellos lo mostró en el BPRS (reducción superior o igual al 50%).
En el estudio de Suppes53 se comparó la eficacia de clozapina asociada al tratamiento habitual en pacientes bipolares tipo I y esquizoafectivos tipo bipolar (32% de la muestra) resistentes al tratamiento. La resistencia al tratamiento se definió como la persistencia de síntomas tras el uso de dos estabilizadores del ánimo y un antipsicótico. Los pacientes a los que se añadió clozapina a su tratamiento de base mostraron una mayor respuesta medida como una mejoría del 30% en la puntuación BPRS. Esta mejoría se produjo, a los seis meses, en el 82% de los pacientes del grupo de clozapina en comparación con el 57% del grupo con tratamiento habitual. Se encontraron también mejoras significativas en otras medidas de comparación entre ambos grupos (CGI, SAPS, SANS, Beck manía) excepto en la escala para depresión (HDRS). Además, se comprobó una reducción de la medicación total y los abandonos en el grupo de clozapina.
En otro estudio naturalístico54 se siguió a un total de 91 pacientes (26 esquizoafectivos) resistentes (definido como tres ensayos con neurolépticos diferentes) a los que se añadió clozapina a su tratamiento habitual durante 24 meses. Al final del seguimiento se objetivó una mejoría clínica mantenida, estadísticamente significativa (p< 0,001), siendo la respuesta superior en pacientes bipolares y esquizoafectivos frente a esquizofrénicos. En concreto, el 75% de los esquizoafectivos respondieron al tratamiento con una reducción del 50% en la puntuación total de la BPRS.
El estudio de Volavka55 se llevó a cabo un doble ciego, centrado en una muestra de pacientes esquizofrénicos y esquizoafectivos (14% de la muestra), con respuesta subóptima al tratamiento con antipsicóticos de primera generación y bajo nivel de funcionamiento. Se comparó la eficacia de tres antipsicóticos atípicos entre ellos y frente al haloperidol. Tanto la clozapina como la olanzapina demostraron una mayor eficacia frente a risperidona y haloperidol, en monoterapia, en el control de síntomas con mejoras estadísticamente significativas en la puntuación total de la PANSS. La clozapina fue superior en la mejoría de síntomas negativos, aunque las diferencias fueron pequeñas.
En 2003 se realizó un estudio longitudinal de 48 meses56 de un total de 101 pacientes (30 esquizoafectivos), resistentes a tres ensayos con neurolépticos diferentes, a los que se añadió clozapina a su tratamiento habitual. Al final del seguimiento se objetivó una reducción progresiva de la puntuación BPRS (superior o igual al 50%) en pacientes esquizoafectivos, con una tasa de finalización del seguimiento más alta en relación con los otros diagnósticos, así como una mejoría en el funcionamiento psicosocial (disminución puntuaciones GAF por debajo de 51).
El último ensayo57 incluido fue un estudio controlado y aleatorizado de seis meses de duración y grupos paralelos, que valoró la eficacia de clozapina en comparación con dosis altas de olanzapina en pacientes con esquizofrenia o con trastorno esquizoafectivo (siete en la muestra) resistentes al tratamiento con antipsicóticos. Durante el ensayo en los pacientes con trastorno esquizoafectivo se combinaron también estabilizadores de ánimo y antidepresivos. Ambos grupos tuvieron mejorías en la puntuación total de la PANSS (disminución del 20% o más) así como en las subescalas de síntomas positivos y negativos, mostrando la clozapina superioridad en remisión de síntomas positivos tablas 1-3.
Diseño de cada estudio
| Estudio | Diseño | Duración | Intervención | Tratamientoconcomitante |
|---|---|---|---|---|
| Zárate, 1995 | Estudiolongitudinalabierto | 16 meses | CLZ(dosis media: 304,4 mg/día) | No |
| Calabrese, 1996 | Estudiolongitudinalabierto | 3,25 meses | CLZ(dosis media: 494 mg/día) | BZ por insomnio |
| Suppes, 1999 | Ensayocontroladoaleatorizadoabierto | 12 meses | CLZ + tratamiento habitual N = 19(dosis media: 248 mg/día)Tratamiento habitual N = 19 | Sí |
| Ciapparelli, 2000 | Estudiolongitudinalabierto | 24 meses | CLZ(dosis media: 237 mg/día) | Sí |
| Volavka, 2002 | Ensayocontroladoaleatorizadodoble ciego | 3,5 meses | CLZ 500 mg N = 40OLZ 20 mg N = 39RSP 8 mg N = 41HAL 20 mg N = 37 | No |
| Ciapparelli, 2003 | Estudiolongitudinalabierto | 48 meses | CLZ(dosis media: 237 mg/día) | Sí |
| Meltzer, 2008 | Ensayocontroladoaleatorizadodoble ciego | 6 meses | OLZ (25-45 mg) N = 19CLZ (300-900 mg) N = 21 | Sí |
CLZ: clozapina; BZ: benzodiacepinas; OLZ: olanzapina; RSP: risperidona; HAL: haloperidol.
Criterios de inclusión y muestra de cada estudio
| Estudio | Muestra | Criterios de inclusión | Criterios diagnósticos | Definición de resistencia |
|---|---|---|---|---|
| Zárate, 1995 | TB (n = 11)TEA (n = 6) | TB/TEA bipolar | DSM-III-TR | No |
| Calabrese, 1996 | TB (n = 10)TEA (n = 15) | TB tipo I/TEA bipolarFase maniaYMRS >25; CGI >4Resistencia al tratamiento | DSM-III-TR | Mala respuesta o intolerancia a litio con al menos dos antipsicóticos típicos y carbamazepina o valproico |
| Suppes, 1999 | TB (n = 26)TEA (n = 12) | TB tipo I /TEA bipolarAntecedentes de maníaEpisodio afectivo año anteriorSíntomas de enfermedad en cursoResistencia al tratamiento | DSM-IV | Mala respuesta o intolerancia a dos estabilizadores (litio carbamazepina o valproico) con un antipsicótico típico |
| Ciapparelli, 2000 | ESQ (n = 31)TB (n = 34)TEA (n = 26) | Esquizofrenia /TB /TEAResistencia al tratamiento | DSM-III-TR | Síntomas psicóticos tras ensayos con 3 antipsicóticos durante 12 semanas |
| Volavka, 2002 | ESQ (n = 135)TEA (n = 22) | Esquizofrenia /TEABajo funcionamiento (empleo y relaciones personales)PANSS ≥ 60Resistencia al tratamiento | DSM-IV | Síntomas psicóticos tras ensayo con antipsicóticos típicos durante 6 semanas |
| Ciapparelli, 2003 | ESQ (n = 34)TB (n = 37)TEA (n = 30) | Esquizofrenia/TB/TEAResistencia al tratamiento | DSM-III-TR | Síntomas psicóticos tras ensayos con 3 antipsicóticos durante 12 semanas |
| Meltzer, 2008 | ESQ (n = 33)TEA (n = 7) | Esquizofrenia /TEASíntomas positivosResistencia al tratamiento | DSM-IV | Síntomas psicóticos tras ensayo con 2 antipsicóticos atípicos durante 6 semanas |
TEA: trastorno esquizoafectivo; TB: trastorno bipolar; ESQ: esquizofrenia; YMRS: escala de Young para manía; CGI: escala impresión clínica global; PANSS: escala de síntomas positivos y negativos.
Resumen resultados de cada estudio
| Estudio | Medida de eficacia | Resultados |
|---|---|---|
| Zárate, 1995 | N° de hospitalizacionesN° de recaídas afectivas | 65% respondedores de la muestra total88% mejoría clínica (CGI-I ≤ 2) |
| Calabrese, 1996 | ≥ 50% reducción en BPRS/ YMRS | 72% respondedores YMRS de la muestra total32% respondedores BPRS de la muestra totalTB > TEA en BPRS |
| Suppes, 1999 | 30% reducción en BPRS | 65% pacientes CLZ > 48% pacientes BASAL (3 meses)82% pacientes CLZ > 57% pacientes BASAL (6 meses)Reducción escala CGIReducción escala Manía BecKReducción escala SAPS y SANS |
| Ciapparelli, 2000 | 50% reducción en BPRS | 75% respondedores en TEAReducción CGI-S: TB y TEA > ESQ |
| Volavka, 2002 | Reducción PANSS | CLZ = OLZ >RSP >HALCLZ superior en síntomas negativos |
| Ciapparelli, 2003 | 50% reducción en BPRS | 90% respondedores TEA > 83% respondedores TB >64% respondedores en ESQMejoría psicosocial (GAF < 51) TB > TEA >ESQ |
| Meltzer, 2008 | ≥ 20% reducción en PANSS | 60% respondedores CLZ > 50% respondedores OLZCLZ > OLZ en síntomas positivos |
TEA: trastorno esquizoafectivo; TB: trastorno bipolar; ESQ: esquizofrenia; CLZ: clozapina; OLZ: olanzapina; RSP: risperidona; HAL: haloperidol; BPRS: escala breve de evaluación psiquiátrica; YMRS: escala de Young para manía; CGI: escala impresión clínica global; PANSS: escala de síntomas positivos y negativos; GAF: escala de evaluación de funcionamiento global.
El objetivo del presente estudio fue revisar la evidencia publicada sobre la eficacia de clozapina en población con trastorno esquizoafectivo.
La clozapina, con un perfil claro de uso y eficacia en pacientes psicóticos, parece tener progresivamente una mayor evidencia41,44,46 de su utilidad en sintomatología afectiva. Existe una tendencia a la baja prescripción y utilización de este antipsicótico que podría guardar relación con su asociación con efectos secundarios potencialmente graves58,59. Sin embargo, y en relación con estos efectos, diferentes estudios demuestran que la aparición de la complicación más grave, como es la agranulocitosis, es infrecuente y su riesgo disminuye tras los primeros seis meses de tratamiento60-62.
En general existe una escasez de ensayos dirigidos a evaluar el tratamiento farmacológico en el trastorno esquizoafectivo y estos son todavía más limitados en el caso de la clozapina. En revisiones anteriores21,22 ya se informó que el tratamiento del trastorno esquizoafectivo ha sido poco estudiado y que las pautas terapéuticas actuales se basan en una limitada evidencia, siendo el abordaje predominantemente sintomático a la vez que poco específico. Esta falta de estudios podría guardar relación con la dificultad de establecer criterios diagnósticos estables y unificados, así como con la baja estabilidad diagnóstica informada para este trastorno63,64, que puede limitar la elección de pacientes y la comparación de resultados.
En la revisión no se encontraron estudios enfocados de forma exclusiva en muestras de población esquizoafectiva. En todas las referencias localizadas aparecen como un subgrupo junto a pacientes bipolares o esquizofrénicos. Esto dificulta la interpretación de resultados, que en la mayoría de los estudios no se informan por categoría diagnóstica, así como la comparabilidad entre los mismos.
Los estudios analizados presentan, en general, una calidad baja. Se caracterizan por tamaños de muestra pequeños51,52 que dificultan un análisis correcto de eficacia; seguimientos cortos52,55 que no evalúan o lo hacen de forma limitada el tratamiento de mantenimiento a largo plazo, o ausencia de aleatorización y grupo control51,52,54,56. Además existe una importante heterogeneidad a la hora de utilizar clozapina en monoterapia o combinada, permitiendo en la mitad de los estudios encontrados el uso asociado de estabilizadores del humor y antidepresivos frente a los que valoran la clozapina en monoterapia. Esto representa una dificultad nuevamente en la comparación de resultados.
Aunque la evidencia es reducida, los resultados encontrados apoyarían la utilidad de la clozapina en el control y reducción de sintomatología afectiva en pacientes esquizoafectivos. En concreto, un ensayo controlado53 y otro de seguimiento longitudinal52 muestran su eficacia en la reducción de síntomas de manía, tanto en monoterapia52 como asociada al tratamiento habitual53, en pacientes en los que han fracasado previamente otros estabilizadores del ánimo. En los estudios revisados la eficacia de la clozapina en los síntomas depresivos parece ser limitada, no mostrando mejoras significativas. Dado el conocido efecto de la clozapina en la reducción de conductas suicidas, este hecho podría apoyar la hipótesis de su efecto a través de un mecanismo independiente a la reducción de síntomas. Otro estudio longitudinal de monoterapia con clozapina muestra una reducción en las recaídas afectivas y en el número de hospitalizaciones51.
En consonancia con el efecto ya conocido en otros diagnósticos29-31, la clozapina presentaría eficacia en el control de síntomas psicóticos en pacientes esquizoafectivos resistentes. Dos estudios controlados55,57 sugieren su eficacia en el control de síntomas piscóticos tanto positivos como negativos, en monoterapia y en combinación con otros tratamientos, con resultados similares o incluso superiores a los de la olanzapina.
En general, los estudios no controlados51,52,54 sugieren un efecto estabilizador de la clozapina a largo plazo. El seguimiento longitudinal, aunque con limitaciones metodológicas mayores, encuentra una mejoría clínica significativa que aumenta con el tiempo de tratamiento56. Además, el uso de clozapina reduce los fármacos concomitantes incluyendo estabilizadores del ánimo en aquellos estudios que utilizaron tratamientos asociados. Aunque solo uno de los estudios midió este efecto, se sugiere una mejoría en el funcionamiento psicosocial con clozapina56.
Señalar que los pacientes seleccionados para su inclusión en todos los estudios revisados, a excepción de uno51, son resistentes al tratamiento con litio, ácido valproico u otros estabilizadores del ánimo, así como antipsicóticos de primera o segunda generación. Esta elección de pacientes parece seguir la línea habitual de prescripción de clozapina en pacientes resistentes o que no toleran el tratamiento convencional. Aunque los criterios para medir dicha resistencia son heterogéneos entre los diferentes estudios, los resultados apoyarían el uso de clozapina en pacientes con trastorno esquizoafectivo refractario.
ConclusionesLos resultados de los estudios sugieren que la clozapina parece tener una acción en síntomas afectivos de manía y psicóticos, tanto en fase aguda como a largo plazo, lo que podría ser indicativo de su utilidad en pacientes esquizoafectivos. Sin embargo, los datos en este diagnóstico son limitados, existen escasos estudios que examinen la eficacia de clozapina en pacientes con trastorno esquizoafectivo, por lo que son necesarios más estudios con un adecuado diseño que evalúen esta indicación.
Conflicto de interesesEl Dr. Vieta ha recibido subvenciones y ha sido consultor, asesor u orador de CME para las siguientes entidades: AB-Biotics, Abbott, Allergan, Angelini, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Dainippon Sumitomo Pharma, Farmindustria, Ferrer, Forest Research Institute, Gedeon Richter, Glaxo-Smith-Kline, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Roche, SAGE, Sanofi-Aventis, Servier, Shire, Sunovion, Takeda, la Fundación Cerebro y Comportamiento, la Generalitat de Catalunya (PERIS), el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (CIBERSAM), EU Horizon 2020 y el Stanley Medical Research Institute.
El Dr. Benabarre ha sido orador para: Lundbeck, Otsuka, Janssen.