VNP23 se elabora a partir de los polisacáridos purificados presentes en la cápsula de 23 de los serotipos más frecuentes causantes de infección neumocócica comunitaria en adultos (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), y que representan el 85-90% de los serotipos de neumococo causantes de ENI35. VNP23 induce una respuesta inmune independiente de células T en el 80% de los adultos sanos, aunque con distinta magnitud, según los serotipos incluidos en la vacuna, la edad y las comorbilidades del sujeto vacunado36. Sus recomendaciones de uso se establecieron por el Comité Asesor sobre Prácticas en Inmunización en 201037. Esta vacuna está recomendada para todas las personas adultas a partir de los 65 años, o aquellos mayores de 2 que presentan algún factor de riesgo para ENI38,39.

VNP23 está disponible en España desde 1999 con 2 presentaciones comerciales, Pneumo 23® (Sanofi/Pasteur/Merck, Sharp & Dohme) y Pneumovax® 23 (Merck, Sharp & Dohme/Rovi) (tabla 3), y se administra en una única dosis de 0,5ml por vía intramuscular (adultos y niños mayores de 2 años)38. La administración de VNP23 es segura y no comporta mayores inconvenientes que la reacción local, o raramente síntomas generales40. Actualmente, se recomienda una única revacunación a los vacunados de hace más de 5 años, los mayores de 60 años y a personas de cualquier edad con alto riesgo de ENI14,38. Las siguientes limitaciones condicionan la eficacia de la VNP2314,41:

• -

  Ausencia de memoria inmunitaria: los polisacáridos son antígenos reconocidos por el sistema inmunitario mediante las inmunoglobulinas de superficie de los linfocitos B, sin intervención de las células T. El linfocito B estimulado desarrolla una respuesta primaria, que se caracteriza por una producción lenta de anticuerpos con escasa avidez y afinidad por el antígeno. Tras el contacto del linfocito B con el antígeno, no queda ningún recuerdo en el sistema inmunitario, y en el mejor de los casos, ante un nuevo contacto con el mismo antígeno se producirá una respuesta similar a la inicial.

• -

  Inducción del fenómeno de tolerancia inmunitaria o hiperrespuesta con las revacunaciones: la respuesta inmune a la revacunación frente a la mayoría de los serotipos es inferior a la observada después de la primovacunación. Por ello, la segunda dosis de la vacuna no se considera un refuerzo.

• -

  No actúa sobre la colonización nasofaríngea y, por lo tanto, no confiere protección significativa frente a las infecciones neumocócicas de la mucosa, ni frente a la disminución de cepas neumocócicas resistentes a los antibióticos.

Los estudios de eficacia clínica realizados en los últimos 30 años, incluyendo metaanálisis, no han sido concluyentes debido a la heterogeneidad de la metodología aplicada y a que la mayor parte de ellos no han valorado la calidad de los ensayos42–44. En estudios observacionales, VNP23 muestra una efectividad en la prevención de la ENI en adultos sanos inmunocompetentes del 50-80%, sin demostración concluyente de protección frente a la neumonía no bacteriémica45. Respecto a poblaciones pertenecientes a grupos de riesgo, otro metaanálisis44, que evalúa 18 ensayos clínicos aleatorizados y controlados y 7 estudios observacionales no controlados, muestra que, si bien la eficacia estimada de VNP23 en adultos sanos frente a la prevención de la ENI fue de un 74% (IC 95% 56-85), en pacientes de riesgo no hubo evidencia de protección frente a la neumonía por todas las causas, ni redujo la mortalidad. En otro metaanálisis tampoco se observó en pacientes con EPOC una disminución de las agudizaciones (OR 0,58; IC 95% 0,3-1,1), neumonía por todas las causas (OR 0,72; IC 95% 0,5-1,0) o visitas al hospital por infecciones del tracto respiratorio superior (OR 1,29; IC 95% 0,68-2,47) o inferior (OR 1,00; IC 95% 0,75-1,33)46, ni se evidenció protección frente a exacerbaciones.

En países con altas coberturas vacunales, como el Reino Unido, en el que en el año 2003 se amplió la vacunación a todos los adultos de 65 años o mayores (75% de la población vacunada en 2009 y 2010), la efectividad vacunal observada en el periodo 2003-2010 fue significativamente mejor para la población más joven, los adultos entre 65 y 74 años y los pacientes sin enfermedad de base. No se observó protección para la población con enfermedad de base ni para la población mayor de 75 años. Dos años después de la vacunación no se demostró protección para 20 de los 23 serotipos, siendo solo significativa para los serotipos 7F, 9N y 1447.

VNC13 se elabora a partir de los 7 polisacáridos capsulares presentes en la vacuna neumocócica de polisacáridos conjugados 7-valente, que son 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F, más 6 polisacáridos adicionales (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A)48, todos ellos conjugados con la proteína transportadora corynebacterium diphtheriae protein 197, que son responsables del 50-76% de los casos de ENI en adultos de 50 años de edad o mayores49. Ambas vacunas, conjugada y polisacárida, comparten 12 serotipos, mientras que la conjugada incluye el serotipo 6A (y 6C, por protección cruzada del 6A), que no se encuentra en la polisacárida. VNP23 contiene 11 serotipos no existentes en la conjugada41 (tabla 3). En España, datos del periodo 2010-2012 indican que la cobertura para los serotipos de VNC13 es del 63% en adultos inmunocompetentes y del 45% en adultos inmunocomprometidos. Los serotipos más frecuentemente identificados fueron el 3 (11,2%), el 19A (8,9%) y el 7F (8,3%)14,50. El porcentaje de casos de ENI cubiertos por los 3 tipos diferentes de vacunas antineumocócicas en mayores de 18 años10 se recoge en la figura 1, y en la figura 2, la cobertura de serotipos de la VNC13 y la VNP23 en los aislados de neumococos de ENI en adultos mayores de 18 años, recibidos en el laboratorio de referencia de neumococos en el periodo 2000-201151. En el año 2011, la diferencia de cobertura de serotipos de la VNC13 y la VNP23 era tan solo del 15,5%41,51.

Figura 1.

Porcentaje de casos de enfermedad neumocócica invasiva cubiertos por los 3 tipos diferentes de vacunas antineumocócicas en mayores de 18 años.

VNC7: vacuna neumocócica conjugada de 7 serotipos; VNC13: vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos; VNP23: vacuna neumocócica polisacárida de 23 serotipos.

Adaptada de Centers for Disease Control and Prevention; Advisory Committee on Immunization Practices10.

(0.06MB).

Figura 2.

Comparación de la cobertura de serotipos de la VNC13 y la VNP23 en los aislados de neumococos de enfermedad neumocócica invasiva en adultos mayores de 18 años, recibidos en el laboratorio de referencia de neumococos en el periodo 2000-2011.

ST: serotipos; VNC13: vacuna neumocócica conjugada de 13 serotipos; VNP23: vacuna neumocócica polisacárida de 23 serotipos.

Adaptada de Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene41.

(0.26MB).

La VNC13 induce una respuesta inmune dependiente de T, y a diferencia de la vacuna polisacárida, genera memoria inmunológica52. Además, se produce una respuesta de anticuerpos IgA en las mucosas, que reduce la colonización nasofaríngea53 por los serotipos presentes en la vacuna y genera una inmunidad de grupo, que dificulta la adquisición de nuevos portadores y de futuros enfermos14.

La Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia, en su resolución de 17 de julio de 2012, autorizó la inmunización activa con VNC13 para la prevención de la ENI en adultos de 50 años o más, con cargo a fondos públicos del Sistema Nacional de Salud, en pacientes con: inmunosupresión, enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, insuficiencia renal, síndrome nefrótico, trasplante de órgano sólido o de células hematopoyéticas, tratamiento quimioterápico e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Tras la reciente opinión positiva del Committee for Medicinal Products for Human Use de la Agencia Europea de Medicamentos17, la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia, en su resolución de 30 de mayo de 2013, ha ampliado estas indicaciones a adultos entre 18 y 49 años18. Algunas comunidades autónomas han aceptado las mencionadas indicaciones y el rango etario14.

En adultos se precisa de una sola dosis, independientemente de las comorbilidades, sin ser necesaria en la actualidad una dosis de recuerdo14. VNC13 genera una respuesta inmunitaria más potente que VNP23 frente a la mayoría de los 13 serotipos en ella incluidos. La administración de VNC13 puede realizarse a partir de las 6 semanas de vida, es segura y no comporta mayores inconvenientes que la reacción local, o raramente síntomas generales. Los sujetos mayores de 65 años comunicaron menos reacciones adversas que los más jóvenes, independientemente del estado de vacunación previo con VNP2348.

En España se ha observado, tras el uso de VNC13, una reducción significativa en la tasa de incidencia de hospitalizaciones por ENI del 55% en niños menores de 15 años y del 63% en los niños entre 12 y 24 meses54. La reducción observada es dependiente del serotipo, al igual que se evidenció con la vacuna neumocócica de polisacáridos conjugados 7-valente, con un descenso en la tasa de incidencia de ENI en la Comunidad de Madrid por los 13 serotipos vacunales del 67% (p<0,001), fundamentalmente a expensas del serotipo 19A (87%, p<0,001) y del serotipo 1 (47%, p<0,01)54. Respecto al impacto sobre la reducción dependiente de la forma clínica, 2 años después de su inclusión se ha observado un descenso significativo en las hospitalizaciones por neumonía bacteriémica (74%), neumonía complicada con derrame pleural (45%) y meningitis (54%). Estos datos son similares a los observados en EE. UU. o Reino Unido55.

Los datos clínicos sobre inmunogenicidad y seguridad han sido obtenidos de estudios realizados en más de 6.000 adultos de entre 50 y 95 años de edad, incluyendo a mayores de 65 años vacunados con una o más dosis de VNP23. Se utilizaron los títulos de anticuerpos funcionales de actividad opsonofagocítica específicos de serotipo, como medida para evaluar la eficacia potencial de VNC13 en ENI y NAC. En cada estudio se incluyeron adultos sanos e inmunocompetentes con enfermedades crónicas (respiratorias, hepáticas [incluyendo hepatopatía alcohólica], cardiovasculares, renales y diabetes mellitus) y con hábitos como tabaquismo o ingesta de bebidas alcohólicas, que se han descrito como factores de riesgo para la infección neumocócica. Estos estudios fundamentan la indicación actual de la VNC13 en sujetos mayores de 50 años48,56,57. La ficha técnica aprobada por la Food and Drug Administration incluye, además de la ENI, la indicación para prevención de la NAC en adultos de 50 años o más58. En el estudio pivotal realizado en adultos que no habían recibido previamente la VNP23 se incluyeron sujetos de 60 a 64 años, a los que se asignó aleatoriamente a recibir una dosis de VNC13 o VNP23, y de 50 a 59 años que recibieron una única dosis de VNC13. Un mes después de la vacunación, en los sujetos de 60 a 64 años se demostró no inferioridad de la respuesta inmune funcional para los 13 serotipos y superioridad para 9 serotipos56. Al comparar las respuestas inmunes obtenidas tras una única dosis de la VNC13 en los 2 grupos de edad, se observó que en los adultos de 50 a 59 años las respuestas eran mayores para 9 de los 13 serotipos que las obtenidas en el grupo de 60 a 64 años, lo que pone de manifiesto que la edad es un factor importante en la respuesta inmune de los sujetos56,58.

Se realizó una ampliación del estudio inicial con objeto de evaluar la respuesta a una segunda dosis de VNC13 o de VNP23, administrada a los 3,5-4 años. Los resultados obtenidos al mes de la segunda dosis de VNC13 o de VNP23 evidenciaron una mayor respuesta inmune para la mayoría de los serotipos comunes en las cohortes que habían recibido inicialmente VNC1357,58. Estos resultados indican que la VNC13 estimula al sistema inmune para que genere una respuesta booster ante una segunda administración de cualquiera de las 2 vacunas, y, por tanto, que la VNC13 genera memoria inmunológica. Por el contrario, cuando los sujetos se vacunaron y revacunaron con VNP23, las respuestas inmunológicas obtenidas, en comparación con la primera dosis, fueron más bajas para 8 de los 12 serotipos57,58.

En el estudio pivotal, realizado en adultos de al menos 70 años de edad que habían sido vacunados con VNP23 al menos 5 años antes, se compararon los títulos de anticuerpos funcionales de actividad opsonofagocítica obtenidos un mes después de haber recibido una dosis única de VNC13 o de VNP23. Las respuestas inmunes obtenidas tras la administración de VNC13 fueron no inferiores significativamente para 12 serotipos y superiores para 10 de los serotipos comunes y para el 6A, a las obtenidas con la VNP2359.

En la EPOC es donde hay más evidencias y donde se han llevado a cabo más estudios en relación con las infecciones respiratorias de las vías bajas, el papel que estas desempeñan en la evolución de dicha enfermedad, y, concretamente, sobre el que juega el neumococo en las exacerbaciones agudas y su participación etiológica en las neumonías.

Los mecanismos de defensa locales en los pacientes con EPOC están alterados, permitiendo que gérmenes que, en condiciones normales, serían eliminados, puedan persistir colonizando la vía aérea de forma crónica61. Aunque inicialmente se apuntaba a gérmenes gramnegativos casi exclusivamente, los recientes estudios del microbioma han mostrado en estos pacientes una gran diversidad de bacterias, y se han identificado, en muestras obtenidas de varias localizaciones del árbol bronquial, tales como esputo, aspirado bronquial, lavado broncoalveolar o mucosa bronquial, Streptococcus, Prevotella, Moraxella, Haemophilus, Acinetobacter, Fusobacterium y Neisseria, entre los más frecuentes62.

Estudios epidemiológicos apuntan a una mayor frecuencia de neumonías en los pacientes con EPOC, a lo que contribuiría, además de la toxicidad local producida por el tabaco como causa más frecuente de EPOC, la edad avanzada a la que suele aparecer clínicamente la enfermedad y el excesivo uso de corticoides inhalados en gran número de estos pacientes.

Conscientes de la importancia de las infecciones respiratorias en los pacientes con EPOC, una medida recomendada en las guías de práctica clínica es la prevención de las mismas. La vacunación antigripal se recomienda desde hace tiempo, y en los últimos años se ha añadido a esta recomendación la prevención de la infección neumocócica. Durante muchos años se ha aconsejado la VNP23, y recientemente lo ha sido la vacuna conjugada de 13 serotipos.

Inicialmente el asma no se consideraba un factor de riesgo favorecedor del desarrollo de ENI. Sin embargo, en un estudio caso-control, llevado a cabo en 635 sujetos63 con ENI y 6.350 controles, de los cuales el 18 y 8%, respectivamente, padecían asma, se observó un incremento del riesgo de padecer ENI en los pacientes asmáticos respecto a los controles (OR 2,4; IC 95% 1,9-3,1). Este incremento podía variar según la diferente intensidad del asma. En ese mismo estudio, al analizar únicamente a los pacientes sin otras comorbilidades asociadas, observaron que la incidencia anual de ENI era de 4,2/105 en los asmáticos de alto riesgo (definido como una o más hospitalizaciones o visitas a Urgencias; uso de tratamiento de rescate o corticoides orales por periodos largos de tiempo o prescripción de 3 o más beta2-agonistas el año anterior), de 2,3/105 en los de bajo riesgo y de 1,2/105 en los sujetos sanos.

Tras este primer estudio, que apuntaba a un riesgo más elevado de padecer ENI en sujetos con asma, un trabajo posterior realizado en Finlandia en 1.282 asmáticos de alto y bajo riesgo (según hubieran tenido o no un ingreso hospitalario en el último año) y 12.785 controles encontró que el asma era un factor de riesgo independiente para padecer ENI. Después de ajustar para otros factores independientes de riesgo en un modelo de regresión logística lineal, el riesgo para ENI estaba relacionado con el asma de bajo riesgo (matched OR 2,8; IC 95% 2,1-3,6) y de alto riesgo (matched OR 12,3; IC 95% 5,4-28,0)64. Esta asociación en grado variable se reafirmó en un metaanálisis que confirmó la asociación entre estos 2 procesos, aunque de forma heterogénea. La probabilidad ajustada oscilaba entre 6,7 (IC 95% 1,6-27,3) en adultos mayores de 18 años y 1,7 (IC 95% 0,99-3,0) en sujetos de 2-49 años con asma de bajo riesgo65.

La evidencia científica actual confirma que el tabaquismo es uno de los factores de riesgo independiente más importantes para el desarrollo de NAC y de ENI. Los mecanismos específicos por los que la exposición al tabaco incrementa el riesgo de ENI no están del todo claros. En algunos estudios se demuestra que la exposición al humo del tabaco disminuye las defensas del epitelio respiratorio, incrementando la susceptibilidad para la colonización y la infección66.

Fumar afecta el aclaramiento mucociliar, aumenta la adherencia de las bacterias y afecta al epitelio respiratorio67,68. Además, en algunos estudios, los fumadores tienen un nivel de inmunoglobulinas séricas un 10-20% más bajo69. Los fumadores, por el contrario, parece que tienen niveles aumentados de anticuerpos antineumocócicos, probablemente por un incremento de la frecuencia de infecciones respiratorias70. Algunos autores describen mayor frecuencia de colonizaciones nasofaríngeas por neumococo en fumadores, tanto activos como pasivos. También se describe un mayor porcentaje de portadores de neumococos entre fumadores. Los fumadores, como ya se ha comentado, son más susceptibles a infecciones virales de vías respiratorias, y un antecedente de infección respiratoria frecuente o actual aumenta el riesgo de ENI71. Nuorti et al. realizaron un estudio donde analizaron a todos los sujetos inmunocompetentes que habían padecido ENI en diferentes ciudades de EE. UU. y Canadá. La ENI se asoció significativamente con el consumo de tabaco (OR 4,1; IC 95% 2,4-7,3) y un riesgo atribuible del 51%, siendo la asociación más fuerte de un factor de riesgo independiente71. Además, se encontró una relación dosis/respuesta positiva, no solo con la carga de tabaquismo medida en paquetes/año, sino también con el tiempo transcurrido desde el cese14.

En el estudio de Almirall et al., sobre una población de más de 850.000 personas mayores de 14 años, atendidas en 64 centros de Atención Primaria de Cataluña, encontraron que el tabaquismo era un importante factor de riesgo para la NAC (OR 1,34; IC 95% 1,11-1,62), siendo más elevado cuanto mayor es el consumo (OR 2,13; IC 95% 1,56-2,91). Exfumadores que habían dejado de fumar hacía más de 4 años tenían un riesgo inferior que aquellos que lo habían dejado hacía menos de un año (OR 0,39; IC 95% 0,17-0,89). Este estudio es uno de los primeros que apunta cierta relación del tabaquismo pasivo con la NAC, aunque no de manera significativa72. En otro estudio se detectó que el tabaquismo era uno de los principales factores de riesgo, independiente del shock séptico, como complicación de la neumonía neumocócica73.

En el documento Prevención del tabaquismo, publicado por el grupo de estudio de tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, se describe que el mayor riesgo de ENI y el mayor beneficio de su prevención se encuentra en el grupo de fumadores activos con una carga de 15 o más paquetes/año sin comorbilidad, grupo de exfumadores con una carga de al menos 20 paquetes/año y que llevan menos de 10 años sin fumar, y cualquier fumador, independientemente de su edad, e intensidad y/o carga, que padece enfermedad respiratoria crónica74.

Hay pocas publicaciones en las que se haga referencia a una enfermedad respiratoria crónica poco frecuente, como puede ser la fibrosis pulmonar idiopática. Sin embargo, un estudio sueco caso-control75, donde se analizaron 4.058 casos de ENI y 40.353 controles, encontró un aumento de 4 veces en la probabilidad de padecer ENI en EPOC, el doble de riesgo en el asma y 5 veces más riesgo en los sujetos que tenían fibrosis pulmonar idiopática (tabla 4). Otras enfermedades, como la sarcoidosis y las bronquiectasias, se asociaron a un incremento de 2 a 7 veces en la probabilidad de padecer una ENI, y no encontraron relación en los sujetos con alveolitis alérgica extrínseca o neumoconiosis.

Las enfermedades ocupacionales respiratorias, como las neumoconiosis, pueden representar una situación de vulnerabilidad del aparato respiratorio ante las infecciones. En su publicación de 2004, la Sociedad Torácica Americana76 recomendaba, tras realizar el diagnóstico de asbestosis y como prevención terciaria en su seguimiento, la inmunización frente a gripe y neumonía neumocócica. Posteriormente, en un estudio realizado en una cohorte de 590 extrabajadores expuestos a amianto, que habían sido sometidos a cribado de cáncer de pulmón mediante tomografía computarizada de tórax y en los que se había encontrado algún grado de fibrosis pleural o pulmonar, Vehmas et al. encontraron una mortalidad debida a neumonía 2,26 y 3,70 veces mayor, respectivamente, que en los que no tenían fibrosis77.

Las enfermedades neumocócicas son poco frecuentes en la fibrosis quística. En la actualidad no hay ensayos clínicos con vacuna antineumocócica en pacientes con fibrosis quística, por lo que no se puede establecer ninguna conclusión sobre la eficacia de la inmunización neumocócica sistemática en estos pacientes para reducir la morbimortalidad. No obstante, la inmunización neumocócica puede ofrecer alguna protección contra las exacerbaciones pulmonares causadas por el neumococo, y es por ello por lo que en EE. UU. y el Reino Unido se recomienda la vacunación antineumocócica para todos los niños y adultos con fibrosis quística78.

Las exacerbaciones respiratorias en pacientes con bronquiectasias se asocian con una menor calidad de vida, un deterioro más rápido de la función pulmonar, ingresos hospitalarios y una mayor mortalidad. Un estudio abierto, controlado y aleatorizado, realizado en 167 adultos con enfermedad pulmonar crónica (bronquiectasias y otras enfermedades asociadas con estas), comparó la vacuna contra la influenza y la VPN23, con la vacuna contra la influenza sola (grupo de control). El estudio encontró una reducción significativa de las exacerbaciones respiratorias infecciosas agudas en el grupo de la VPN23, comparado con el grupo de control (OR 0,48; IC 95% 0,26-0,88); el número necesario a tratar para lograr un beneficio durante más de 2 años fue de 6 (IC 95% 4-32). Sin embargo, no hubo ninguna diferencia en los episodios de neumonía entre grupos, y no había datos sobre el deterioro pulmonar79. Las pruebas actuales, aunque limitadas, apoyan el uso de la VNP23 en adultos con bronquiectasias, pero se necesitan más ensayos controlados que analicen su eficacia y la de VNC13 en diferentes grupos etarios. No existen datos sobre la eficacia de la vacuna antineumocócica sobre el deterioro funcional pulmonar. Se recomienda que los profesionales de la salud sigan las recomendaciones de cada país80.