La primera cuestión que se debe contestar cuando se descubre un DP es si se trata de un trasudado o de un exudado. Por definición, los trasudados son DP que resultan de un desequilibrio entre las fuerzas hidrostáticas y oncóticas en la circulación pulmonar o sistémica, mientras que los exudados se producen por un aumento de la permeabilidad vascular. Si el DP es un trasudado no se requieren procedimientos diagnósticos adicionales, ya que generalmente la causa es una insuficiencia cardiaca (80%) y, en menor medida, una cirrosis hepática (15%); bastará con administrar diuréticos para que desaparezca el DP3. Por el contrario, los exudados precisan de una evaluación diagnóstica más extensa porque pueden tener numerosas etiologías. En nuestro medio, las causas más frecuentes de exudado pleural son el cáncer, la neumonía y la tuberculosis.

En la práctica clínica, diferenciamos exudados de trasudados mediante la determinación simultánea en sangre y LP de las concentraciones de proteínas y lactato deshidrogenasa (LDH); es lo que se conoce como criterios de Light6 (tabla 1). La principal limitación de los criterios de Light es que, aunque identifican correctamente la práctica totalidad de los exudados, clasifican de forma errónea como «exudados» alrededor de un 20% de trasudados7 (tabla 2). Esta circunstancia es particularmente frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca que han recibido tratamiento diurético o que tienen LP hemáticos (hematíes >10.000×106/l)8. En caso de que un paciente presente clínicamente una insuficiencia cardiaca pero el LP cumpla criterios de Light para exudado por un pequeño margen, se recomienda calcular el gradiente (resta) entre la albúmina o las proteínas del suero y del LP. Si dicha diferencia es superior a 1,2g/dl en el caso de la albúmina o superior a 3,1g/dl en el caso de las proteínas, asumiremos que dicho LP es realmente un trasudado9.

Cuando no es posible realizar una extracción sanguínea (circunstancia inhabitual) la combinación, con una regla en «o», de las proteínas (>3g/dl) y la LDH (>67% del límite superior de la normalidad para la LDH sérica) del LP puede utilizarse como criterio alternativo para identificar exudados6 (tabla 2).

La LDH del LP no solo es útil para discriminar exudados de trasudados sino que, al reflejar fielmente el grado de inflamación pleural, tiene especial interés en los DP asociados a neumonías. Por definición, un DP paraneumónico no complicado es aquel que se resuelve únicamente con tratamiento antibiótico; el DP paraneumónico complicado requiere para su resolución de un tubo de toracostomía, mientras que el empiema es la presencia de pus en la cavidad pleural (siempre indicativo de tubo de drenaje). El reto para el clínico es la identificación de aquellos DPs paraneumónicos de aspecto no purulento que van a necesitar un tubo de drenaje para su curación. En el contexto de un DP asociado a una neumonía, el hallazgo de una LDH pleural >1.000U/l (aproximadamente el doble del límite superior de la LDH sérica) es un factor de mala evolución clínica que nos debe hacer sopesar la necesidad de colocar un tubo de drenaje pleural10. También se pueden observar cifras de LDH pleural >1.000U/l en el 40% de los DP tuberculosos y en el 20% de los DPs malignos, sin que de ello derive ninguna decisión terapéutica11.

Conviene destacar que más del 70% de los DPs tuberculosos exhiben proteínas en el LP superiores a 5g/dl11. Cuando la concentración de proteínas pleurales excede los 7g/dl se sospechará una discrasia de células plasmáticas.

El número de leucocitos del LP tiene un valor limitado en el diagnóstico diferencial de un DP, aunque cifras superiores a 10.000/mm3 se han descrito mayoritariamente en pacientes con DP paraneumónico. Por el contrario, el recuento diferencial de leucocitos tiene gran interés en todos los exudados pleurales, debido a que el predominio de un tipo celular concreto (neutrófilos, linfocitos) acota el diagnóstico diferencial12.

Se requieren de 5.000–10.000hematíes/mm3 en el LP para que éste tenga una apariencia rojiza. Tan sólo 1mL de sangre en un DP de tamaño moderado es capaz de producir un LP serohemático. El valor diagnóstico de los DPs serohemáticos es limitado ya que lo son el 15% de los trasudados y, globalmente, una tercera parte de los exudados. De este modo, una concentración de hematíes en el LP superior a 10.000/mm3 se observa en >75% de los DP postraumáticos, el 60% de los DP secundarios a embolismo pulmonar, el 40% de los DP malignos y en una tercera parte de los DPs paraneumónicos11. Mayor interés tiene el hallazgo de un DP francamente hemático, que se corresponde con cifras de hematíes en el LP superiores a 100.000/mm3. Un DP de esas características sugiere tres posibles diagnósticos: cáncer, traumatismo y embolia pulmonar. En todo DP netamente hemático se debe determinar el hematocrito del LP, ya que si éste supera el 50% del existente en sangre periférica estamos ante un hemotórax, la mayoría de los cuales son de causa traumática.

En zonas geográficas donde la tuberculosis tiene una incidencia moderada (p. ej. España, con 30 casos/100.000 habitantes/año) o alta, la determinación de la enzima adenosina desaminasa (ADA) en el LP es una prueba rutinaria que ha desbancando a la biopsia pleural con aguja para el diagnóstico de DP tuberculoso. Unas cifras de ADA pleural superiores a 35U/l tienen una sensibilidad del 93%, una especificidad del 90%, un cociente de probabilidad o likelihood ratio (LR) de 10 y un LR negativa de 0,07 para establecer el origen tuberculoso de un exudado linfocitario14. La mayoría de los falsos positivos de ADA se han descrito en DP paraneumónicos y empiemas que, a diferencia de los DP tuberculosos, contienen predominantemente neutrófilos. Aproximadamente, el 45% de los DP paraneumónicos complicados no purulentos, el 70% de los empiemas y el 10% de los DPs malignos (porcentaje que se eleva al 50% en el caso de los linfomas) exhiben cifras altas de ADA pleural14. Cuando las concentraciones de ADA son extremadamente elevadas (>250U/l) se sospechará empiema (diagnóstico fácil por la apariencia purulenta del LP) o linfoma14.

En condiciones fisiológicas, el pH del LP es alcalino (7,60–7,66), debido a la acumulación de bicarbonato en la cavidad pleural. Los trasudados pleurales tienen un pH que suele variar entre 7,40–7,55, mientras que en la mayoría de exudados este rango oscila entre 7,30–7,4515. Sin embargo, existe un grupo de DP exudativos con pH<7,30, lo que representa una acumulación substancial de iones hidrógeno en el espacio pleural. La etiología de estos DP, que suelen asociarse con un bajo contenido de glucosa (<60mg/dl), incluye: 1) DP paraneumónicos complicados y empiemas que, con diferencia constituyen la causa más frecuente de acidosis pleural (60%); 2) DP malignos; 3) DP tuberculosos; 4) DP secundarios a conectivopatías tipo artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico, y 5) rotura esofágica (empiema anaerobio)16. El único DP trasudativo (aunque también puede cumplir criterios de exudado) con pH<7,30 es el urinotórax, resultado de la migración de una orina ácida desde la cápsula de un riñón obstruido hacia el espacio pleural, a través de defectos diafragmáticos ipsilaterales17.

El pH del LP tiene interés clínico en el manejo de los pacientes con DP paraneumónico. La acidosis pleural que puede desarrollarse en este tipo de DP es el resultado del incremento de la actividad metabólica en el espacio pleural (fagocitosis neutrofílica y metabolismo bacteriano) con acumulación de productos derivados de la glucosa, CO2 y ácido láctico. Un DP paraneumónico de aspecto no purulento que tenga un pH<7,20 muy probablemente no se resolverá si no colocamos un tubo de drenaje pleural. No obstante, el pH carece, de forma individual, de la suficiente sensibilidad (60%) para identificar DP paraneumónicos complicados18. No tiene ningún interés y, de hecho, no se debe realizar, la medición del pH ni de cualquier otro parámetro, que no sea una tinción de Gram y un cultivo, en un DP purulento, puesto que los empiemas siempre requieren de un tubo de toracostomía.

La acidosis del LP en los DPs malignos (pH<7,30) se observa en aproximadamente el 15% de casos y es el resultado de una infiltración tumoral extensa de la pleura que inhibe el flujo de los productos finales de la glucosa desde el espacio pleural. En consecuencia, el pH bajo en el DP maligno se halla típicamente cuando la enfermedad está muy avanzada y se asocia con una supervivencia pobre, con una mayor rentabilidad (positividad) de los estudios citológicos del LP y con una peor respuesta a la pleurodesis19,20.

El significado de una glucosa baja en el LP (<60mg/dl) es similar al de un pH bajo. Las concentraciones más bajas de glucosa, con cifras prácticamente indetectables en algunos casos, son propias de los DP paraneumónicos complicados, empiemas y DP reumatoides (70–80% de DP reumatoides tienen esta característica)15. En el DP paraneumónico unas concentraciones de glucosa en el LP<60mg/dl son un buen substituto del pH para la toma de decisiones terapéuticas.

Un primer estudio citológico es positivo en tan sólo el 50% de los DPs malignos. Si se remite una segunda muestra para análisis, la rentabilidad global se incrementa un 10% (60% en total), pero son menos útiles citologías adicionales21. Este porcentaje significativo de falsas citologías negativas (40%) no solo depende del número de muestras analizadas, sino de otros factores como la experiencia del citólogo, el examen simultáneo de bloques celulares o el tipo de tumor. En una serie de 556 DP malignos sometidos a toracoscopia la sensibilidad de la citología del LP fue del 78% en cánceres de mama, 57% en cánceres de pulmón, 41% en mesoteliomas y 18% en linfomas22. Los análisis morfológicos e inmunofenotípicos de la celularidad pleural mediante citometría de flujo pueden confirmar el diagnóstico de linfoma pleural23.

Por otro lado, el hallazgo en el LP de macrófagos alargados en forma de renacuajo (tadpole cells) es muy característico de DP reumatoide, aunque sólo se observa en el 60% de los casos24.

La tinción de Gram y los cultivos del LP en medios aerobio y anaerobio tienen interés solo si se sospecha una etiología bacteriana, ya que la identificación de un microorganismo confirma el diagnóstico, permite dirigir una terapia antimicrobiana específica y se considera una indicación para colocar un tubo de drenaje pleural. Desafortunadamente solo una cuarta parte de los DP paraneumónicos complicados no purulentos tienen cultivos positivos en el LP18; el porcentaje de cultivos positivos aumenta hasta el 70% en los empiemas12. La rentabilidad de los cultivos bacterianos parece superior si el LP se inocula en frascos de hemocultivos.

En las pleuritis tuberculosas la tinción de Ziehl del LP tiene una rentabilidad muy escasa (<5%), mientras que el cultivo de Lowenstein es positivo solo en una tercera parte de los casos25. Este hecho se debe a que la tuberculosis pleural es básicamente una reacción de hipersensibilidad retardada a la liberación de antígenos micobacterianos hacia el espacio pleural desde un foco caseoso subpleural. Por el contrario, en el empiema tuberculoso, una rara entidad típica de pacientes con un pulmón atrapado resultante de un neumotórax artificial, el LP es de aspecto purulento y contiene numerosos bacilos tuberculosos.

Los péptidos natriuréticos BNP y NT-proBNP son hormonas que se sintetizan en el miocardio ventricular en respuesta al estrés parietal secundario a una sobrecarga de volumen o de presión. Unas concentraciones de NT-proBNP en LP >1.300pg/ml discriminan DP por insuficiencia cardiaca de aquellos de causa no cardiaca con una sensibilidad del 96%, especificidad del 88%, LR positivo de 8 y LR negativo de 0,0526. Además, el NT-proBNP pleural identifica correctamente el 90% de DP cardiacos clasificados erróneamente como exudados por los criterios de Light; un porcentaje significativamente superior al que resulta de aplicar el gradiente de albúmina (75%) o de proteínas (50%) entre suero y LP a este mismo tipo de derrames26. Finalmente, los péptidos natriuréticos son óptimos para diferenciar entre trasudados cardiacos y hepáticos (cirrosis) dado que el mecanismo fisiopatológico de formación de LP es distinto en ambos procesos27.

El DP se puede presentar hasta en el 30% de pacientes con lupus eritematoso sistémico en algún momento de la evolución de la enfermedad. Sin embargo, el DP en esta población puede ser debido a causas distintas a la pleuritis lúpica, como infecciones, embolismo pulmonar, síndrome nefrótico, insuficiencia cardiaca o neoplasias. La presencia o no de anticuerpos antinucleares (ANA) en el LP podría tener interés en los sujetos con lupus eritematoso sistémico conocido y DP de causa incierta: unos ANA negativos serían un argumento muy en contra de pleuritis lúpica y obligarían a buscar otras causas alternativas de DP28.

Unas cifras de amilasa pleural elevadas (por encima del límite superior de la normalidad para la amilasa sérica) indican generalmente que el DP se debe a una neoplasia, una tuberculosis, una enfermedad pancreática aguda o crónica (seudoquiste pancreático) o una rotura esofágica. Sólo si se sospecha alguna de estas dos últimas entidades está justificado solicitar una amilasa en el LP. La amilasa se encuentra elevada en alrededor del 15 y 10% de pacientes con DP maligno (más comúnmente cáncer de pulmón) o tuberculoso, respectivamente12. En las neoplasias y en la rotura esofágica la amilasa del LP es de origen salival, mientras que en las enfermedades del páncreas predomina la isoenzima pancreática.

Diversos marcadores tumorales de uso clínico común se han estudiado en el LP para diagnosticar malignidad. Sin embargo, cuando se buscan puntos de corte con máxima especificidad (es decir, ningún DP benigno debe superarlos) se obtiene una baja sensibilidad diagnóstica. Por ejemplo, unas cifras pleurales de CEA > 50ng/ml o de CA 15-3 >75U/ml, aunque 100% específicas, se observan solo en el 30% de los DP malignos29. Aproximadamente un 20% de DP malignos con citología falsa negativa se podrían identificar correctamente mediante un panel de marcadores tumorales en el LP29, un porcentaje que probablemente no justifica su uso rutinario en la práctica clínica.

Existe un gran interés en la búsqueda de biomarcadores para el mesotelioma maligno, una neoplasia difícil de diagnosticar. La mesotelina soluble parece un buen candidato. Unas concentraciones de mesotelina soluble en el LP >20nM tienen una sensibilidad del 71% y una especificidad del 90% para distinguir mesotelioma de otras causas de DP (bien sean metástasis pleurales o procesos benignos)30. La medición de mesotelina en LP duplica la rentabilidad de la citología convencional para diagnosticar mesotelioma (70 vs. 35%)30. De forma práctica, unas cifras de mesotelina pleural<20 nM en un DP de etiología incierta harían muy improbable un mesotelioma.

El 85% de pacientes con quilotórax tienen concentraciones de triglicéridos en el LP >110mg/dl, un cociente de triglicéridos entre LP y suero >1 y un cociente de colesterol entre LP y suero<131. Si persisten dudas sobre la existencia de un quilotórax un análisis de lipoproteínas que demuestre quilomicrones en el LP es definitivo. En contraposición, el análisis bioquímico del LP en el seudoquilotórax revela la existencia de cristales de colesterol o de unas cifras de colesterol >250mg/dl.

La eficacia o valor global del interferón-γ en el LP para discriminar DPs tuberculosos de no tuberculosos es del 95%25. Como en el caso del ADA, tanto empiemas como linfomas pueden producir «falsas elevaciones» de esta citocina. No obstante, la determinación de ADA es una técnica con eficacia similar, pero más sencilla y barata que la medición de interferón-γ.

La sensibilidad media de las técnicas comerciales de amplificación de ácidos nucleicos para detectar ADN de M. tuberculosis en el LP es del 60% y la especificidad superior al 95%25. Por ello, estas pruebas sirven más para confirmar que para excluir el diagnóstico de pleuritis tuberculosa. Dado que este procedimiento es más caro y técnicamente más difícil que la ADA o el interferon-γ, no se recomienda su uso clínico rutinario.

La figura1 representa un algoritmo diagnóstico del DP basado en el análisis del LP. Por último, la tabla 3 resume algunos de los errores más comunes que se cometen al interpretar las características del LP.

Figura 1.

Algoritmo diagnóstico del derrame pleural mediante el análisis del líquido pleural. ADA, adenosina desaminasa; DP, derrame pleural; Hto: hematocrito; LP/S: cociente entre líquido pleural y suero; LP-S: gradiente (resta) entre líquido pleural y suero.

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