En el último cuarto del sigloXIX Cajal y otros histólogos sentaron las bases para el desarrollo de la anatomía patológica microscópica, que permitía estudiar el sustrato celular de los tejidos orgánicos sanos y enfermos. Esto propició que, en las décadas siguientes, algunos neurólogos y psiquiatras que a la vez ejercían como neuropatólogos describieran las alteraciones cerebrales histopatológicas de enfermos que desarrollaban demencia con manifestaciones clínicas específicas. Tras la publicación (o comunicación) inicial, si en otras partes se comprobaba la existencia de casos similares (con la misma combinación clinicopatológica) se introducía en la medicina el nuevo concepto nosológico, como una «enfermedad» que, frecuentemente, se identificaba con el nombre del autor de la primera descripción (enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer [EA], enfermedad de Richardson-Steele-Olszewski, etc.).

En la segunda mitad del sigloXX se inventaron y desarrollaron técnicas de laboratorio y de neuroimagen que permitieron avanzar enormemente en el conocimiento del sustrato molecular y genético de las enfermedades neurodegenerativas que producen demencia. Además, la descripción de patrones de deficiencia cognitiva y otras alteraciones neurológicas asociadas, junto con los hallazgos en la neuroimagen, permitieron definir fenotipos específicos (p.ej., síndrome corticobasal, variante semántica de la afasia primaria progresiva, síndrome de la atrofia cortical posterior, etc.).

Al incrementarse los conocimientos se modifican los algoritmos que guían al facultativo clínico para alcanzar el diagnóstico. De hecho, los criterios para el diagnóstico clínico de las enfermedades degenerativas demenciantes precisan actualización a intervalos cada vez más cortos. Hace pocas décadas, si una persona desarrollaba demencia progresiva con un predominio del trastorno amnésico, de cambios en la conducta social, con discinesia coreica, o con caídas recurrentes y oftalmoparesia supranuclear, sin que la neuroimagen estructural mostrara hidrocefalia, tumor o lesiones vasculares relevantes, se diagnosticaba EA, degeneración frontotemporal (o enfermedad de Pick), enfermedad de Huntington o parálisis supranuclear progresiva (o enfermedad de Richardson-Steele-Olszewski), respectivamente, con la presunción de que el sustrato anatomopatológico era el que se consideraba específico para esas enfermedades. Posteriormente se incluyeron en los criterios signos propios de la enfermedad degenerativa correspondiente (p.ej., atrofia en la región temporomedial [EA] o en regiones prefrontales y temporales anteriores [demencia frontotemporal]), que no son patognomónicos de la entidad causal sospechada pero incrementan la probabilidad de que el diagnóstico clínico se corresponda con el etiológico real. Con la llegada al ámbito clínico de la neuroimagen funcional y la disponibilidad de algunos marcadores bioquímicos y genéticos, algunas enfermedades degenerativas ya se diagnostican en fase prodrómica e incluso presintomática, como la enfermedad de Huntington o la EA1-3. El conocimiento más exhaustivo de la cronología de los patrones sindrómicos también ha conducido a proponer criterios para establecer diagnósticos etiológicos en fase pre-demencia en ausencia de marcadores moleculares (demencia con cuerpos de Lewy4, demencia frontotemporal5).

La emergencia de marcadores del sustrato molecular de las enfermedades degenerativas ha supuesto un paso histórico para su diagnóstico. Los criterios para diagnosticar EA han seguido esta estela, de manera que los criterios NIA-AA de 20186 señalan que para diagnosticar clínicamente esta enfermedad es preciso obtener marcadores tanto de la alteración del β-amiloide de 42 aminoácidos (βA42) (mediante tomografía por emisión de positrones [PET] con trazador de amiloide o análisis de βA42 en líquido cefalorraquídeo [LCR]) como de tau fosforilada (p-τ) (mediante PET con trazador de tau o determinación de p-τ en LCR). En aras de asegurar una alta especificidad, los criterios IWG-2 de 20147 ya no consideraron patognomónica la atrofia de la región temporomedial o el hipometabolismo temporoparietal en PET con 18F-fluorodesoxiglucosa, aunque sean marcadores de probable neurodegeneración, y los NIA-AA de 2018 no admiten el diagnóstico con la simple presencia de mutaciones características de la enfermedad6. Siguiendo este razonamiento, las demás «enfermedades» neurodegenerativas no podrán obtener un diagnóstico clínico de certeza hasta que puedan determinarse marcadores de las alteraciones moleculares específicas subyacentes8-13.

El tema es más complejo, ya que muchos enfermos con evidencia de tener el sustrato molecular o/y genético de una enfermedad desarrollan un síndrome clínico diferente del esperado, o solo muestran algunas partes del esperado en combinaciones diversas. Es decir, que se ha comprobado la heterogeneidad fenotípica asociada a una proteinopatía específica o a una mutación determinada. Mirando en el sentido contrario, también se aprecia que pacientes con un determinado síndrome pueden tener un sustrato molecular o genético diverso. En ocasiones, un enfermo muestra inicialmente un síndrome y posteriormente desarrolla manifestaciones de otro (o más de uno), o bien cambia de uno a otro14,15. Además, en algunos pacientes con un síndrome se descubren alteraciones neuropatológicas características de más de una enfermedad. Esta evolución histórica llevó en su momento a sustituir el término «enfermedad de Pick» por el de degeneración frontotemporal (DgFT), debido a que muchos enfermos con manifestaciones clásicas de esta enfermedad (cambios en la personalidad y disfasia progresiva, por disfunción frontal) no tienen la taupatía con cuerpos de Pick intraneuronales esperada16. Posteriormente se describieron al menos tres fenotipos de la DgFT (variante conductual de la demencia frontotemporal, variante afásica no fluente con agramatismo y variante semántica), y además se observó un solapamiento clínico y neuropatológico entre estos fenotipos y los atribuidos a la degeneración corticobasal (DgCB) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP), lo que indujo a agruparlos en un nuevo constructo, «el complejo Pick»14. El problema va más allá, porque estas últimas enfermedades (DgCB y PSP) también muestran fenotipos diversos17,18. Además, la heterogeneidad y el solapamiento se extienden a otras enfermedades consideradas independientes entre sí. Por este motivo, los criterios han tenido que contemplar el diagnóstico clínico de «enfermedad» (constructo nosológico con una base molecular específica) como posible, probable o definitivo. Es un reconocimiento de que, sin comprobación autópsica o disposición de marcadores inequívocos de los fenómenos fisiopatológicos específicos subyacentes, ningún síndrome permite por sí solo establecer el diagnóstico seguro de una enfermedad degenerativa causal específica6,7.

Teniendo en cuenta que el fenómeno de solapamiento clinicopatológico entre síndromes y enfermedades se extiende a gran parte del ámbito degenerativo de la neurología cognitiva, y que nos hallamos en un período histórico en el que aún no se han descubierto fármacos que actúen con eficacia sobre los fenómenos íntimamente relacionados con la patología molecuar que identifica a las «enfermedades», resulta cuestionable la necesidad de invertir tiempo, esfuerzo y recursos para diagnosticar estas «enfermedades» en las consultas meramente asistenciales.

Partiendo de la hipótesis de que resulta inespecífico el diagnóstico de una enfermedad degenerativa demenciante cuando no se ha comprobado la existencia de la patología molecular subyacente necesaria, se realizó un rastreo bibliográfico para detección de casos, con evaluación clinicopatológica, en los que haya habido discordancia entre la expresión clínica observada (síndrome) y la alteración molecular subyacente comprobada (específica de enfermedad); es decir, situaciones en las que el diagnostico etiológico no corresponde al esperado para el síndrome observado. También se extrajeron referencias de casos en los que se demostró la existencia simultánea de al menos dos enfermedades neurodegenerativas demenciantes.

Por otra parte, se realizó una evaluación bibliográfica del tratamiento farmacológico que se prescribe actualmente a las personas que padecen una enfermedad degenerativa demenciante. En este caso, la hipótesis consiste en que las prescripciones se orientan a controlar manifestaciones clínicas concretas que dependen de la pérdida de actividad en circuitos neuronales en los que se reduce progresivamente la subpoblación celular enferma, con un disbalance consecuente en la actividad de determinados neurotransmisores. Es decir, que actualmente se seleccionan tratamientos sintomáticos, en ausencia de tratamientos modificadores del curso de la enfermedad.

En la tabla 1 se muestran las enfermedades (entidades con alteración molecular e histopatológica específica) diagnosticadas en pacientes que mostraron en vida síndromes clínicos concretos. Se anotan también las expresiones clínicas observadas en pacientes con mutaciones genéticas determinadas.

En la tabla 2 se expresa la existencia de casos con presencia simultánea de más de una enfermedad neurodegenerativa potencialmente demenciante.

La tabla 3 señala datos de concordancia entre los tratamientos que se prescriben actualmente a pacientes con demencia degenerativa y las manifestaciones clínicas sobre las que actúan.

El examen de la bibliografía evidencia que existe una gran heterogeneidad (tabla 1), tanto en la etiología de cada síndrome (en la columna izquierda de la tabla se han seleccionado los síndromes más destacados de la neurología cognitiva) como en la manifestación clínica de cada enfermedad (ya que muchas de las entidades que figuran en las columnas central y derecha de la tabla aparecen repetidas en varios espacios de la columna). Por tal motivo, aunque en la causa de algunos síndromes de presentación esporádica predomine una determinada enfermedad, o en la etiología de un síndrome de presentación familiar sea más frecuente la mutación en un gen concreto (las causas más frecuentes se han marcado con un signo de almohadilla [#]), queda claro que la observación del síndrome no es suficiente para establecer cuál es la enfermedad o la alteración genética subyacente.

El hecho de que las enfermedades neurodegenerativas potencialmente demenciantes no sean mutuamente excluyentes (tabla 2) añade dificultad al intento de establecer el diagnóstico etiológico. Para cada enfermo, sería necesario examinar biomarcadores de toda una gama de enfermedades que podrían intervenir en la producción de las manifestaciones clínicas. Por ejemplo, el hallazgo en una persona con demencia de biomarcadores de EA no excluye la posibilidad de que esa persona padezca simultáneamente otra enfermedad neurodegenerativa demenciante.

En conformidad con lo establecido por el grupo de expertos convocado por el National Institute of Aging and Alzheimner's Association (NIA-AA), que en 2018 publicó unos criterios para el diagnóstico de la EA6, el diagnóstico de una «enfermedad» degenerativa solo puede establecerse si se comprueba la presencia de las lesiones histopatológicas cerebrales características (generalmente en autopsia) o se han obtenido marcadores biológicos que señalen de forma inequívoca la presencia de la proteinopatía (o combinación de proteinopatías, o en ocasiones otro tipo de patología molecular) que resulta necesaria para identificar la enfermedad. Estos marcadores se han desarrollado más para el diagnóstico de la EA que para el de otras enfermedades degenerativas, y requieren estudio de LCR o realización de PET cerebral con trazadores muy específicos. Estas pruebas, por el momento, resultan algo cruentas (punción lumbar) o caras y no forman parte del procedimiento rutinario de diagnóstico de las demencias. Por otra parte, al constatar en una persona la presencia o ausencia de marcadores de EA no se comprueba o excluye la presencia o ausencia simultánea de otros procesos neuropatológicos degenerativos potencialmente coexistentes (tabla 2).

Es importante reconocer el valor que tienen algunos marcadores actualmente asequibles (en nuestro entorno geográfico) que no alcanzan una alta especificad, como la atrofia excesiva (observada mediante TAC o resonancia magnética) o el hipometabolismo (PET con 18F-fluorodesoxiglucosa) de determinadas partes del cerebro, que ayudan a delatar la presencia de un proceso neurodegenerativo. Al investigador le sirven de apoyo para situar al enfermo en un fenotipo específico cuando las manifestaciones clínicas son mínimas o se solapan con las esperadas para más de una enfermedad, mientras que al facultativo asistencial le muestran (o le ayudan a excluir) la presencia de un proceso neurodegenerativo en algunos casos en los que la expresión clínica, la evolución o la presencia de comorbilidad inducen de manera prolongada esta duda. En realidad, la neuroimagen estructural, igual que el análisis de sangre exhaustivo (sin marcadores especiales), deben obtenerse en todos los pacientes que experimentan alteración de funciones cognitivas progresiva o sin una causa evidente, porque algunas de las causas potencialmente reversibles, a veces insospechadas a través de la anamnesis y la exploración clínica, no pueden excluirse sin el concurso de estas pruebas. Es decir, que los marcadores biológicos específicos de enfermedad pueden determinarse además de la neuroimagen estructural, pero no en su lugar. En un documento internacional de recomendaciones sobre el uso de biomarcadores de la EA en LCR168 se explica su utilidad como procedimiento para diagnosticar EA, especialmente en pacientes que se hallan en la fase prodrómica de una demencia y en aquellos con diagnóstico clínico ambiguo. A la vez, se reconoce que no se ha demostrado su superioridad frente a otros marcadores de imagen y que su aplicación no conduce a mejorar el bienestar del paciente o a reducir el gasto global relacionado con estos enfermos. En otro artículo reciente, en el que se revisa la utilidad de los biomarcadores de la EA, se destaca su utilidad para la investigación de nuevos fármacos, reconociendo que por el momento no existen tratamientos que modifiquen eficazmente las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad169.

El tratamiento que prescribe actualmente el facultativo asistencial para tratar un trastorno cognitivo o conductual de origen degenerativo se dirige a intentar atenuar los síntomas. Los tratamientos destinados a interferir en los elementos etiológicos y patogénicos, dirigidos a modificar el curso de las enfermedades neurodegenerativas, están por el momento en el campo de la investigación. En las consultas médicas se aconseja tomar fármacos (tabla 3) que modifican la actividad de circuitos funcionales del cerebro. Unos incrementan o disminuyen la liberación o la recaptación de algún neurotransmisor, o bien activan o inhiben los receptores sobre los que esos neurotransmisores actúan. Esos cambios inducen, por mecanismos diversos, un aumento o reducción de actividad en circuitos neuronales con acción estimuladora o inhibidora que, por su situación topográfica en el cerebro, intervienen en el control o en la modulación de funciones específicas (ver la columna izquierda de la tabla 3). De todos los principios activos que figuran en esta tabla, solo miglustat tiene, además del efecto sintomático, el objetivo de prolongar la supervivencia del paciente (con enfermedad de Niemann-PickC)165. Entre los tratamientos de las demencias degenerativas, los inhibidores de colinesterasas se prescriben específicamente en los casos con sospecha de EA o de demencia con cuerpos de Lewy, porque contrarrestan parcialmente la deficiencia de acetilcolina del cerebro de estos enfermos; la memantina está indicada en pacientes con sospecha de EA para reducir el acúmulo anormal de glutamato en las zonas cerebrales enfermas (parafenómeno del proceso degenerativo). No obstante, no se ha demostrado que modifiquen el curso de la enfermedad (p.ej., no lentifican la progresión de deterioro cognitivo ligero a demencia170); solo mejoran síntomas cognitivos y conductuales propios del «síndrome Alzheimer», y en más de la mitad de los casos no se consigue mejoría significativa, ya sea por intolerancia o por ineficacia150. No se sabe si la ineficacia en estos casos podría deberse a que la enfermedad subyacente no fuera la que se ha supuesto a partir del síndrome clínico (tabla 1), a la coexistencia de otra enfermedad degenerativa (tabla 2) o a la presencia de comorbilidad no degenerativa. En algunos foros ya se ha advertido la necesidad de que, al ensayar nuevos fármacos, se tenga en cuenta la posible coexistencia de enfermedades degenerativas137.

En congruencia con las explicaciones precedentes, parece razonable considerar que en la actuación del facultativo asistencial actualmente no es relevante realizar una búsqueda de marcadores que conduzca a conocer la enfermedad degenerativa específica del paciente, es decir, una entidad en la que subyace un proceso molecular fisiopatológico particular. Más bien debe identificar los módulos funcionales que se hallan alterados en el paciente, responsables de las manifestaciones clínicas, para decidir el tratamiento sintomático disponible más eficaz. De acuerdo con las guías de práctica clínica propuestas en 2018 por la Academia Americana de Neurología (AAN)170, ya desde la fase de deterioro cognitivo ligero se deben buscar causas sobre las que se puedan aplicar medidas correctoras (cambiar medicación nociva, reducir apneas del sueño, tratar depresión u otra comorbilidad médica [enfermedad vascular, tumoral, infecciosa, inflamatoria, metabólica, tóxica, etc.]). Para establecer una orientación sobre el pronóstico evolutivo, en el ámbito etiológico es necesario saber si el enfermo está desarrollando una enfermedad degenerativa. Cuando se objetiva progresión del trastorno cognitivo sin detección de una causa no degenerativa, o después de que esta haya sido tratada con eficacia, especialmente si se ha objetivado algún marcador paraclínico inespecífico de neurodegeneración (p.ej., adelgazamiento excesivo o rápidamente progresivo de una parte determinada del cerebro en la neuroimagen estructural, o hipometabolismo acusado en determinadas regiones corticales mediante PET con 18F-fluorodesoxigluosa), se considera que el paciente está desarrollando una enfermedad degenerativa. En estos casos, las mencionadas guías de la AAN señalan la conveniencia de informar a pacientes y familiares de la inexistencia de fármacos aprobados para impedir la progresión a demencia o para retrasar el avance de esta, así como la posibilidad de dirigir a los pacientes interesados a centros en los que se lleven a cabo ensayos terapéuticos. Cabe expresar que los fármacos teóricamente específicos de enfermedad que se prescriben actualmente (inhibidores de colinesterasas y memantina) fueron experimentados y aprobados en una época en que el diagnóstico de «enfermedad de Alzheimer», en base a los criterios de diagnóstico más actuales (del NIA-AA de 20186) corresponde al «síndrome Alzheimer». Al establecer que el paciente padece una enfermedad degenerativa demenciante, también se le ofrecen consejos inherentes a la pérdida progresiva de capacidad funcional y decisoria. Por ejemplo, se le debe advertir del aumento progresivo de riesgos asociados a la conducción de vehículos o a seguir asumiendo determinadas responsabilidades laborales o familiares, o la posibilidad de tomar aún determinadas decisiones de tipo patrimonial o personal (como redactar testamento o un documento de instrucciones anticipadas, u otorgar un poder a persona de confianza, etc.). Estos consejos pueden ser algo diferentes en función del síndrome del enfermo, pero no son diferentes en función del sustrato histopatológico que define a la enfermedad degenerativa que produce la demencia.

En base a las observaciones anteriores, podría resultar razonable que en el Sistema Nacional de Salud hubiera unos servicios de referencia en los que se hiciera una búsqueda exhaustiva de marcadores de enfermedad a todos los pacientes que lo consintieran, y se analizase minuciosamente el patrón de su alteración neuropsicológica, neurológica y sistémica, para avanzar en la identificación de fenotipos y en la investigación de tratamientos de alta eficacia. Para optimizar el fenotipado y reducir al mínimo los falsos resultados tendría que indagarse, tanto en enfermos como en sujetos de control, el mayor número posible de marcadores relacionados con mutaciones y proteinopatías. De este modo se reduciría el riesgo de que el enfermo padeciera una enfermedad diferente de la sospechada, quizá en fase preclínica, o padeciera una combinación de enfermedades neurodegenerativas. Mientras no dispongamos en el mercado de tratamientos que modifiquen sustancialmente fenómenos moleculares neuropatológicos concretos que retrasen o ralenticen significativamente el curso de las enfermedades neurodegenerativas, no parece razonable invertir tiempo y recursos en aplicar determinadas pruebas complementarias (para búsqueda de marcadores específicos de estas enfermedades) de forma indiscriminada en consultas con un fin solo asistencial.

Otra reflexión derivada de esta revisión es que la terminología utilizada en la neurología cognitiva debe actualizarse. En medicina siguen vigentes conceptos de enfermedad que corresponden a constructos clinicopatológicos específicos y excluyentes entre sí. Ahora sabemos que cada «síndrome» puede tener varios sustratos genéticos y neuropatológicos, y cada mutación y alteración histopatológica puede dar lugar a fenotipos clínicos diversos, de manera que muchas de las combinaciones clinicopatológicas que observamos no se ajustan a la definición de las «enfermedades» aceptadas en la bibliografía médica. Parece necesario introducir un cambio por el que se contemplen de forma independiente los síndromes y las alteraciones moleculares específicas (genéticas y de otros tipos). Por ejemplo, la EA ha pasado de ser un concepto clinicopatológico a ser una entidad basada en la presencia de marcadores de una alteración fisiopatológica6, y lo mismo podría suceder con las demás enfermedades degenerativas demenciantes en los próximos años. Esta evolución generará un conflicto comunicativo cuando cada enfermedad conocida por un nombre tenga significados diferentes dependiendo de los criterios de diagnóstico que se apliquen. Por otra parte, tendrán que definirse bien los síndromes que se diagnostican cuando aún no se conoce el sustrato fisiopatológico y se sabe puede ser variado.

Antes de decir que un tratamiento sintomático es eficaz «para la EA» se tendría que haber comprobado su eficacia en pacientes con síndrome Alzheimer, síndrome frontal, atrofia cortical posterior y afasia logopénica progresiva en los que estén presentes biomarcadores de esta enfermedad. Un tratamiento sintomático para la afasia no fluente progresiva deberá verificar si mantiene su eficacia en los pacientes con marcadores de DgFT, EA, DgCB, PSP, DCLw, ECJ y AMS (tabla 3). Al investigar tratamientos con actuación sobre las proteinopatías de enfermedades degenerativas (u otros con intención de modificar el curso de la enfermedad) deberá examinarse el grado de eficacia en sujetos en fase presintomática, prodrómica o más avanzada y, en estos últimos, debería saberse si su eficacia es (o no) independiente del síndrome que desarrolle en enfermo.

En definitiva, los avances médicos van a permitir detectar biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas demenciantes en cualquier momento evolutivo desde la fase presintomática; los pacientes con determinados biomarcadores pueden desarrollar síndromes diversos; la etiología de cada síndrome es heterogénea, y los síndromes se van a contemplar en un intervalo continuo desde el estadio prodrómico hasta el que ahora corresponde a una demencia muy avanzada. Esta situación induce la necesidad de definir nuevos conceptos, con nueva nomenclatura para evitar confusiones, procurando que se adapten al escenario de cada momento. El cambio debería propiciar que, a diferencia de lo que ocurre en la actualidad, su utilización en la práctica clínica, investigadora y docente fuera útil y clarificadora.

El autor declara que el artículo se elaboró sin financiación.

El autor declara no tener conflicto de intereses.