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array:23 [ "pii" => "S0210573X23001077" "issn" => "0210573X" "doi" => "10.1016/j.gine.2023.100937" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2024-04-01" "aid" => "100937" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2023" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Clin Invest Ginecol Obstet. 2024;51:" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S0210573X2400011X" "issn" => "0210573X" "doi" => "10.1016/j.gine.2024.100948" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2024-04-01" "aid" => "100948" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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En ambas estrategias la paciente necesita un mínimo de dos semanas para la estimulación ovárica controlada (EOC) y la extracción de ovocitos (punción folicular). A nivel prepuberal (o en ocasiones en pacientes con neoplasias agresivas o hormonodependientes, donde no es posible la EOC), se encuentra la criopreservación de tejido ovárico. En este enfoque, el tejido ovárico se extrae de la paciente y se fragmenta antes de la criopreservación, que puede ser mediante congelación lenta o vitrificación. Si el riesgo de reinserción de células cancerígenas es bajo, éstos se autotrasplantande nuevo a la paciente. Por el contrario, si se confirma el riesgo de reinserción, se explorarían técnicas de cultivo y maduración in vitro, aunque a día de hoy aún se encuentran en fases de investigación preliminares.</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">En verde se muestran las técnicas recomendadas por las principales Sociedades Científicas. En gris y un asterisco (*), se muestran aquellas que actualmente son consideradas experimentales</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. <span class="elsevierStyleItalic">OTO-IVM (ovariantissueoocyte in vitro maturation). Diseñado con Biorender.com</span>.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Méndez, Y. Cívico, G. Casals" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Méndez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Y." "apellidos" => "Cívico" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "G." 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El porcentaje de hombres con esta condición idiopática se sitúa alrededor de 40%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, el seminograma es la única herramienta válida actualmente para estimar la fertilidad del varón, pero tiene limitaciones en su aplicación clínica puesto que no refleja el potencial de fecundación de la muestra. Hasta 15% de los hombres que no logran tener descendencia presentan valores seminales dentro del rango de la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La falta de valor predictivo del seminograma ha llevado a la búsqueda de biomarcadores que complementen el análisis básico del semen y puedan emplearse como herramienta diagnóstica. Hasta el momento han sido publicados múltiples estudios sobre marcadores moleculares de la función espermática, pero ninguno de ellos ha sido suficientemente relevante como para ser empleado en el diagnóstico clínico de rutina. Ejemplos de esos señaladores, son la 8-oxoguanina como biomarcador del daño en el ADN del espermatozoide causado por los radicales libres, el contenido en colesterol en la membrana de este y la concentración de calcio intracelular como indicadores de morfología espermática y potencial de fecundación del esperma o el contenido en enzimas antioxidantes como marcadores de respuesta al estrés oxidativo del espermatozoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, ha sido la fragmentación del ADN espermático (SDF), su origen, papel en la etiología de la infertilidad masculina y su impacto en las técnicas de reproducción asistida (TRA), el marcador de funcionalidad espermática que ha adquirido mayor relevancia. Este interés ha ido de la mano del desarrollo de mejores métodos de diagnóstico de la SDF y de la aparición de nuevos procedimientos y dispositivos para la selección de espermatozoides libres de SDF.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este artículo revisamos las publicaciones más recientes sobre el impacto de la SDF y el uso de los dispositivos basados en la tecnología de microfluidos en los hallazgos de fecundación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> (FIV) con el objetivo de esclarecer en qué situaciones estaría indicada la realización de una prueba de SDF y, en función del resultado, la utilización de los microfluidos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fragmentación del ADN e infertilidad masculina</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El daño en el ADN se define como cualquier lesión que afecta a la cromatina del espermatozoide; cuando nos referimos a las roturas que se producen en el ADN, hablamos de la fragmentación de este. La integridad del ADN es crucial para un correcto desarrollo del embrión, la implantación y la consecución de embarazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han relacionado la SDF con la fertilidad masculina y el éxito reproductivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> y, aunque no se conocen en profundidad los mecanismos moleculares implicados, parece clara la asociación entre determinadas condiciones correspondientes a estrés oxidativo y la SDF. Un ejemplo de estas son los tratamientos con agentes quimioterápicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, patologías como el varicocele<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> o el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Szabó et al. revisan en una investigación reciente algunos de estos factores externos que contribuirían a la SDF del espermatozoide vía estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de SDF son superiores en los hombres infértiles. Mientras que en los fértiles se ha descrito que alrededor de 10% de los espermatozoides del eyaculado poseen grados medibles de daño en el ADN, las tasas de SDF en usuarios infértiles llegan a 25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Una revisión de Santi et al., en la que se analizan los niveles de SDF encontrados en más de 4.000 varones fértiles e infértiles (27 estudios), reveló que la diferencia media en las tasas de SDF entre hombres de ambas condiciones fue de 1,6%, y el valor de SDF que mejor discriminaba entre aquellos fértiles e infértiles fue de 20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Otro dato relevante es que entre 40-50% de los hombres con esterilidad idiopática tienen valores elevados de SDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SDF puede afectar a una o a las dos cadenas del ADN. Las roturas de cadena simple (SSB) se producen en todas las regiones del genoma, mientras que las de doble cadena (DSB) se localizan principalmente en las <span class="elsevierStyleItalic">Matrix Attachment Regions</span> (MAR), del ADN de unión a la matriz nuclear. Ambos tipos de lesiones inciden negativamente en los procesos reproductivos, pero mientras las que afectan a una única cadena del ADN (SDF de SSB) repercutirán en las tasas de concepción, el tiempo para conseguir la gestación de forma natural o en el número de ciclos fallidos de FIV, las lesiones que perjudican a las dos cadenas del ADN (SDF de DSB) se han asociado al aborto de repetición, al fallo de implantación y al desarrollo lento de los embriones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio que evalúa los efectos de las roturas del ADN en la morfocinética de los embriones, se observó que la SSB enlentecía la cinética de estos en la fase de pronúcleos, aunque luego se restauraba en las siguientes etapas. Por el contrario, las DSB producían un retraso en todas las etapas del desarrollo, principalmente en la extrusión del segundo corpúsculo polar y el estadio de mórula, momento en el que se activa el genoma embrionario. Estas alteraciones en la doble cadena tenían una correlación negativa con la implantación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa más importante de la SDF de cadena simple son las especies reactivas del oxígeno (ROS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">20–22</span></a>. De acuerdo con Agarwal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> más de 80% de los hombres infértiles presentan niveles patológicos de ROS en el semen. Generalmente, estos son debidos a un incremento en su producción y no a una disminución en la capacidad antioxidante del plasma seminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Las ROS, además, afectan negativamente a la motilidad al causar alteraciones en la membrana espermática, el axonema y las mitocondrias del espermatozoide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">13,25</span></a>. La SDF de doble cadena endógena puede tener su origen en la falta de reparación del ADN durante la formación del <span class="elsevierStyleItalic">crossover</span> en la meiosis, o durante la espermiogénesis cuando las histonas son sustituidas por protaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Mientras que el daño del ADN de cadena simple podría ser enmendado por el ovocito, la reparación del ADN cuando se trata de SDF de doble cadena dependerá del grado de SDF y de la calidad genética y citoplasmática del ovocito.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Técnicas de diagnóstico de fragmentación del ADN</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diferentes técnicas para medir los niveles de SDF espermático, siendo los más utilizados, el <span class="elsevierStyleItalic">Sperm Chromatin Structure Assay</span> (SCSA), el <span class="elsevierStyleItalic">Sperm Chromatin Dispersion</span> (SCD), el <span class="elsevierStyleItalic">Single-Cell Gel Electrophoresis</span> (Comet) y el <span class="elsevierStyleItalic">Terminal Deoxynucleotidyl Transferase-Mediated dUTP Nick End Labeling</span> (TUNEL). Los dos primeros miden el daño potencial y la susceptibilidad a la desnaturalización del ADN y, por tanto, hacen una medición indirecta de la SDF del espermatozoide, mientras que los dos últimos calculan el daño real en el ADN.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Según Esteves et al., existe una buena correlación entre los índices de SDF medidos por TUNEL, SCSA, SCD y Comet alcalino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A este respecto, Ribas et al., corroboran en un artículo de revisión esa correlación para la detección del SSB, pero apuntan a que esa correlación no se observa cuando el objetivo es medir el grado de SDF de cadena doble, y afirman que el Comet neutro sería la única técnica capaz de detectar las DSB en las regiones MAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Impacto de la fragmentación del ADN espermático y el uso de los microfluidos en los resultados de fecundación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SDF se ha asociado a bajas tasas de fecundación en FIV, desarrollo embrionario subóptimo, aborto e incluso enfermedad en la infancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. El nivel de SDF considerado patológico varía según los estudios. Unas publicaciones consideran anómalo un grado de SDF superior a 15<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a> o a 30%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">29–31</span></a>, mientras que otras sitúan este en 60%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la falta de consenso sobre el valor de corte de SDF que permita discriminar entre muestras patológicas y normales y buen o mal pronóstico reproductivo, en los laboratorios de FIV de todo el mundo se están utilizando los dispositivos basados en la tecnología de microfluidos para seleccionar espermatozoides libres de SDF de doble cadena. Estos dispositivos han sido diseñados simulando el tracto genital femenino, donde de forma natural se seleccionan los espermatozoides con mayor capacidad para alcanzar el óvulo. El sistema de microfluidos más empleado actualmente es el ZyMōt®ICSI (antes Fertile® chip) (KOEK Biotechnology, Bioengineering and Medical Services Industry & Trade Ltd. Co., Balçova/Izmir, Turquía), y consiste en cámaras conectadas por microcanales. La muestra de semen sin procesar es depositada en una de las cámaras (la de origen) y los espermatozoides con mejor morfología y movilidad son recuperados en una de salida. El diseño del dispositivo evita que aquellos que son anormales o tienen una movilidad alterada lleguen a la cámara de salida, donde serán recogidos los espermas que van a ser usados en la microinyección.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Estudios que validan los microfluidos como técnica para disminuir la fragmentación del ADN espermático de la muestra</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios han demostrado la superioridad de este tipo de dispositivos en comparación con los métodos convencionales de selección espermática para disminuir el porcentaje de espermatozoides con SDF de la muestra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quinn et al. comparan los niveles de SDF obtenidos utilizando gradientes de densidad o el chip Fertile® para preparar las muestras de 70 pacientes infértiles. Los grados de SDF en las muestras procesadas con Fertile® fue de 0%, mientras que, en las preparadas con gradientes de densidad, el valor medio de SDF fue de 6%. El método para medir la SDF del ADN fue el SCD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parrella et al., en un estudio realizado en un grupo reducido de parejas sometidas a inyección espermática intracitoplasmática (ICSI) (n = 23), encuentran que la utilización del ZyMōt®ICSI disminuye el grado de SDF de la muestra (1,8 ± 1) contrastado con los gradientes de densidad (12,5 ± 5) de forma significativa (p < 0,001), y en comparación con los niveles medidos en el eyaculado (20,7 ± 10; p < 0,0001). Los autores asocian el uso de los microfluidos a la mejora en los resultados clínicos obtenidos en esos ciclos, aunque no alcanzaron la significancia estadística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lara et al. comparan en un estudio retrospectivo los resultados obtenidos en 28 parejas infértiles que realizaron dos ciclos de FIV. En el primero, que resultó fallido, se utilizaron técnicas convencionales de selección espermática mientras que, en el segundo, tras constatar niveles de SDF de doble cadena superiores a 60%, emplearon el dispositivo Zymot®ICSI. El método llevado a cabo para medir el grado de SDF de doble cadena fue el Comet neutro. No se obtuvieron contrastes en las tasas de fecundación obtenidas en ambos ciclos de FIV, pero sí hubo diferencias significativas en la de embarazo bioquímico y clínico, así como en la de recién nacido vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. A la vista de estos resultados, podría decirse que, en pacientes con elevados niveles de SDF de doble cadena de ADN, el uso del dispositivo Zymot®ICSI podría mejorar los hallazgos clínicos.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pujol et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> validan la utilización del dispositivo Zymot®ICSI antes de introducirlo en la práctica clínica, empleando la muestra de nueve individuos con índices de DSB superiores a 60%. La técnica usada para detectar la DSB fue el Comet neutro. En todos los casos, la reducción media en porcentaje de la fragmentación de doble cadena fue de 64,78% con respecto al valor medido en el eyaculado sin tratar. En este mismo estudio, los autores presentan los resultados obtenidos en 163 ciclos consecutivos de FIV/ICSI en los que los pacientes mostraban niveles superiores a 60% de DSB, y en los que se usó el dispositivo Zymot®ICSI. En todos los casos, se trataba de primeros intentos de FIV, la edad media de las usuarias fue de 37,6 años y se utilizaron ovocitos propios. La tasa de nacido vivo acumulada fue de 41,98% y la de aborto de 14,43%. Según los autores, y con base en la literatura, los elevados niveles de DSB detectados en los sujetos incluidos en el estudio, se asocian a bajas tasas de implantación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>, y concluyen que los buenos resultados clínicos que se tuvieron en el grupo estudiado podrían atribuirse a la disminución del porcentaje de espermatozoides con DSB y al uso del dispositivo Zymot®ICSI.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marinaro et al., en una revisión muy reciente y exhaustiva sobre el impacto de la SDF en los tratamientos de fertilidad, concluyen que los microfluidos disminuyen la SDF de una forma significativa pero que la heterogeneidad de los estudios publicados hasta el momento y la omisión de aspectos de gran impacto en los resultados clínicos analizados, como la edad de la mujer, no permiten concluir que los microfluidos mejoren los hallazgos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estudios sobre el impacto de la fragmentación del ADN espermático en los resultados de fecundación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Khalafalla et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> presentan los hallazgos obtenidos en 392 ciclos de FIV/ICSI en los que se cuantificó el grado de SDF mediante SDF (Halosperm G2 Kit, HALOTECH DNA, S.L., Madrid, España). Estos fueron analizados en función del grado de SDF (< 20, 20-30 y > 30%) y el pronóstico reproductivo de la mujer: (< 35 y ≥ 7,1 pmol/L, bueno) y (> 35 y ≤ 7,1 pmol/L, malo). Los autores analizan los resultados clínicos de acuerdo con el grado de SDF y no encuentran diferencias reveladoras en las tasas de fecundación, embarazo clínico, nacido vivo y tasa de aborto. Al revisar los hallazgos, considerando el grado de SDF y el pronóstico reproductivo de la mujer, los autores observan tasas de embarazo y nacido vivo superiores y estadísticamente significativas, cuando el nivel de SDF es superior a 30%, en el subgrupo de pacientes de buen pronóstico en comparación con aquel en el que este es malo. Los autores atribuyen los resultados obtenidos en este grupo a la capacidad que tiene el ovocito joven de reparar la SDF durante la embriogénesis.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hervas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> analizan en un estudio multicéntrico retrospectivo los hallazgos de FIV en 1.339 parejas (2.759 ciclos) con diferentes grados de SDF. La técnica empleada para medir la SDF fue el TUNEL y se realizó en los tres meses previos al tratamiento de FIV/ICSI. Los resultados se evaluaron teniendo en cuenta el índice de SDF (≤ 15 o > 15%). Las indicaciones para cuantificar la SDF fueron una baja movilidad espermática, infertilidad de larga duración de causa desconocida, fallo de implantación y abortos previos. Los autores no encontraron diferencias en ninguno de los indicadores revisados: tasa de nacido vivo acumulada o desarrollo embrionario en los días tres o cinco, y concluyen que no hay relación entre el grado de SDF y los resultados clínicos en pacientes que utilizan ovocitos propios. Apuntan también que no hay un valor de corte claro que permita discriminar entre varón fértil o infértil o éxito o fracaso de las TRA, pero que el grado de SDF podría ayudar a interpretar el fallo de FIV cuando la muestra de semen es normal.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro trabajo multicéntrico retrospectivo llevado a cabo por el mismo grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, en el que se incluyeron 1.903 ciclos con ovocitos procedentes de donación y muestra seminal en fresco con SDF cuantificada con anterioridad al día del ICSI mediante TUNEL (SDF bajo < 15% y SDF alto > 15%), tampoco mostró diferencias significativas en los resultados obtenidos en cuanto a calidad embrionaria, tasa de implantación y acumuladas de nacido vivo.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yildiz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, en un estudio prospectivo randomizado en el que incluyeron 428 pacientes con indicación de esterilidad de origen desconocido y fallo recurrente de FIV, comparan los resultados obtenidos con la utilización del Fertile Chip® (116 casos) o gradientes de densidad (312) para preparar la muestra de semen. Los pacientes fueron divididos en función del número de intentos de FIV (primer ciclo o uno o más ciclos previos fallidos). En el grupo de aquellos que se sometían a su primer periodo de FIV, no hubo diferencias significativas en las tasas de fecundación y embarazo comparando Fertile Chip® y gradientes de densidad. En contraposición, en el grupo de usuarios con uno o más ciclos de FIV fallidos, el uso del Fertile Chip® mejoró la tasa de fecundación de forma significativa, aunque no se apreciaron diferencias relevantes en la de gestación. Los autores concluyen que, en los pacientes con intentos de FIV fallidos, estaría indicada la realización de una prueba de SDF antes de iniciar un nuevo tratamiento y que el uso generalizado de los microfluidos en las primeras veces de FIV no está justificado.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2020 Ozcan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> llevaron a cabo una investigación en la que comparaban los resultados obtenidos empleando microfluidos o gradientes de densidad en 180 parejas en las que el varón había sido diagnosticado de oligoastenoteratozoospermia, las mujeres presentaban marcadores de reserva ovárica dentro de la normalidad y tenían entre 20-40 años, así como ausencia de patología uterina. Al comparar los hallazgos clínicos no se encontraron diferencias estadísticamente significativas ni en la tasa de embarazo, ni en la de embarazo evolutivo, ni en la de fecundación, aunque fue superior en las pacientes que habían utilizado los microfluidos. Otros estudios, sobre factor masculino y el uso de esta tecnología demuestran, por el contrario, que los resultados clínicos (tasas de embarazo, de embarazo acumulada y de nacido vivo) mejoran con el uso de los microfluidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">41,42</span></a>.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kocur et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, en un trabajo muy reciente, analizan los resultados obtenidos en 76 parejas en las que, tras realizar un total de 168 ciclos con resultados inesperadamente subóptimos (tasa de embarazo de 16,6% y de aborto de 52,3%), se indica un estudio de SDF. El método de análisis fue el TUNEL y la tasa de SDF media encontrada de 21,6%. En todos los casos se realizó un nuevo intento de FIV/ICSI con el empleo del Zymot®ICSI o la recuperación de espermatozoides mediante biopsia testicular para disminuir el grado de SDF en la muestra. En ambos casos, mejoraron significativamente las tasas de embarazo clínico y de aborto.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Edad materna y reparación del ADN</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espermatozoide está implicado en procesos clave del desarrollo del embrión preimplantatorio, como la activación de la transcripción de los ARN mensajeros (mARN) de origen materno, la compactación, la activación del genoma embrionario, los cambios metabólicos o la diferenciación celular en el blastocisto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. El daño en el ADN espermático que no sea reparado por el propio espermatozoide o por el ovocito será heredado por el embrión, lo que compromete su capacidad de desarrollo e implantación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados hasta el momento sobre el impacto de la SDF del ADN espermático en los resultados de FIV asocian o atribuyen ese impacto a la calidad del ovocito y a su capacidad para reparar el daño en el ADN. En este sentido, los resultados obtenidos en ciclos con ovocitos propios y de donante en los que el semen presentaba niveles elevados de SDF en el ADN, son contradictorios y ponen en cuestión la relevancia clínica del daño en el ADN espermático, con independencia de la calidad del ovocito.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la capacidad de reparación del ADN en ovocitos, estudios recientes han confirmado que el ovocito tiene capacidad de reparación del ADN en todos los estadios del desarrollo, desde el de folículo primordial al de metafase II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. La capacidad de reparación del ADN de los zigotos y embriones tempranos dependerá del <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> de mRNA y proteínas heredadas de la madre. Será a partir del estadio de cuatro a ocho células, en el se produce la activación del genoma embrionario, cuando el embrión activará los <span class="elsevierStyleItalic">checkpoints</span> de ciclo celular y podrá sintetizar las proteínas implicadas en la reparación del ADN.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos de los mecanismos de reparación, descritos en células germinales son ya conocidos en las somáticas. Así, a lo largo del desarrollo de ovocitos y cigotos humanos, se han identificado genes y proteínas involucrados en el reparo por escisión de bases, en el de SSB y DSB, y en el dado por escisión de nucleótidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. No obstante, se desconoce el grado y el tipo de daño que el ovocito es capaz de enmendar y cuáles son los mecanismos exactos para ello. La importancia de los dispositivos de restauración del ADN en el desarrollo de los embriones ha sido demostrada en estudios con modelos animales en los que se ha evidenciado que la disminución de la actividad de genes implicados en estos conducía a una menor tasa de desarrollo a blastocisto y a una calidad del blastocisto deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. A medida que los ovocitos envejecen, la eficiencia de reparación del ADN se reduce debido a que los niveles de expresión de genes clave en la restauración del ADN, como <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MRE11</span> o <span class="elsevierStyleItalic">RAD51</span> son menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Esto da como resultado un mayor número de defectos en el ADN, como SSB o anomalías cromosómicas que podrían explicar los malos resultados reproductivos en pacientes de mayor edad o con ovocitos de mala calidad. Por otro lado, aunque los mecanismos de arreglo del ADN funcionen correctamente en el ovocito, estos no son ilimitados. Si los niveles de ADN irreparado exceden un determinado umbral, el desarrollo embrionario y la capacidad de implantación del embrión se verán afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la heterogeneidad encontrada en los estudios publicados en cuanto a metodología y resultados obtenidos, es difícil establecer una relación clara entre la SDF y los hallazgos clínicos de FIV. Por otra parte, no se han encontrado los valores estandarizados de normalidad para las diferentes pruebas de cuantificación de la SDF, que permitirían diferenciar entre muestras fértiles o infértiles o discriminar entre buen o mal pronóstico reproductivo. Se desconoce igualmente cuál es la prevalencia de la SDF elevada en condiciones clínicas determinadas como el aborto de repetición o el fallo de implantación recurrente. Por último, no se sabe cuáles son los mecanismos precisos de reparación del ADN y el tipo y complejidad del daño de origen espermático que el ovocito de buena calidad es capaz de reparar, aspecto fundamental a la hora de interpretar los resultados de FIV en función del grado de SDF.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque son necesarios nuevos estudios que den respuesta a esos y otros aspectos básicos sobre la SDF, de la revisión bibliográfica realizada para este artículo se podría extraer, en primer lugar, la idea de que, en determinados casos, como en los fallos repetidos de FIV con muestra de semen normal, la realización de una prueba de fragmentación del ADN podría ayudar a interpretar el fracaso de la FIV. Niveles elevados de SDF en esas situaciones podrían enmascarar un factor masculino oculto. En segundo lugar, que la tecnología de microfluidos es una técnica válida de selección de espermatozoides libres de fragmentación de doble cadena de ADN, que en determinados casos podría contribuir a la mejora de los resultados.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiación</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2133566" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1811914" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2133565" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1811913" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fragmentación del ADN e infertilidad masculina" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Técnicas de diagnóstico de fragmentación del ADN" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Impacto de la fragmentación del ADN espermático y el uso de los microfluidos en los resultados de fecundación in vitro" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estudios que validan los microfluidos como técnica para disminuir la fragmentación del ADN espermático de la muestra" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Estudios sobre el impacto de la fragmentación del ADN espermático en los resultados de fecundación in vitro" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Edad materna y reparación del ADN" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-09-19" "fechaAceptado" => "2023-12-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1811914" "palabras" => array:5 [ 0 => "Fragmentación del ADN espermático" 1 => "Infertilidad" 2 => "Tecnologías de reproducción asistida" 3 => "Selección de espermatozoides mediante microfluidos" 4 => "Inyección espermática intracitoplasmática" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1811913" "palabras" => array:5 [ 0 => "Sperm ADN fragmentation" 1 => "Infertility" 2 => "Assisted reproduction technologies" 3 => "Microfluidic sperm sorting" 4 => "Intracytoplasmic sperm injection" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Un diagnóstico acertado en los pacientes infértiles es clave para determinar el tratamiento de elección en un programa de reproducción asistida. En el caso del varón, el diagnóstico inicial se basa en el resultado del seminograma, el cual permite hallar problemas relacionados con la esterilidad de la pareja, pero es insuficiente para la correcta detección de la infertilidad masculina, puesto que no predice la capacidad funcional de los espermatozoides. En los últimos años, han aparecido múltiples estudios que relacionan la integridad del ADN espermático con la fertilidad. Al mismo tiempo, los laboratorios de fecundación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> (FIV) tienen a su alcance nuevos métodos de selección del esperma, como los microfluidos, que ayudarían a disminuir el grado de fragmentación del ADN espermático (SDF) en la muestra. En este trabajo revisamos el impacto que tienen la SDF y el uso de los dispositivos de microfluidos en los resultados de FIV con base en una selección de estudios relevantes publicados hasta febrero de 2023.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">An accurate diagnosis in infertile patients is key to determine the treatment of choice in an assisted reproduction program. In the case of the male, the initial diagnosis is based on the result of the semen analysis. The semen analysis can detect problems related to the couple's infertility, but it is insufficient for the correct diagnosis of male infertility, since it does not predict the functional capacity of the spermatozoa. In recent years, multiple studies have appeared that relate sperm ADN integrity to fertility. At the same time, IVF laboratories have within their reach new methods of sperm selection, such as microfluidics, which would make it possible to reduce the degree of ADN fragmentation in the sample. In this paper we review the impact of sperm ADN fragmentation and the use of microfluidic devices on IVF outcomes based on a selection of relevant studies published up to February 2023.</p></span>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:48 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A unique view on male infertility around the globe" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Agarwal" 1 => "A. Mulgund" 2 => "A. Hamada" 3 => "M.R. 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