Ya desde las primeras décadas del siglo xx algunos autores conceden a la infección respiratoria desencadenada por bacterias, un papel etiopatogénico en el asma bronquial, llamando la atención sobre la infección y la respuesta asmática. Diversos autores, como Cooke, en 1932 publica un artículo sobre asma infecciosa (1), Sánchez Cuenca (2) en 1944 en su libro de Asma queda reflejada la importancia de la infección en el desencadenamiento del broncospasmo y D. Carlos Jiménez Díaz (3) no sólo en su libro «El asma bronquial y afecciones afines», sino también en sus publicaciones, demuestra el interés que tenía por la participación de la infección en el asma, y en este sentido en la Revista Clínica Española en 1956 hay un artículo sobre el tratamiento del asma infecciosa con fracciones puras de bacterias. De esta escuela de D. Carlos es también Oehling (4) y otros contemporáneos, que tratan de estudiar el comportamiento de la bacteria como antígeno, sin encontrar una respuesta concluyente. En esta época se distinguía el asma extrínseca, alérgica o atópica, reconociéndose la mediación de una reacción tipo I de la clasificación de Gell y Coombs, mientras que el asma intrínseca, no alérgica, idiopática, etc., era aquella en la que no se podía determinar una reacción de hipersensibilidad, considerando algunos autores a este último tipo de asma, el asma de causa infecciosa.
En este sentido nosotros venimos trabajando desde hace años. Ya en el congreso de Valencia (1995), presentamos un estudio (5) sobre cultivos de secreción nasal en niños alérgicos y la relación existente con las tasas de IgE y la sensibilización a alergenos. Estudiamos 94 niños con edades comprendidas entre los 12 meses y los 14 años, de los cuales el 53,2 % estaban sensibilizados al ácaro del polvo, el 20,4 % a alergenos alimentarios, el 18,1 % a pólenes y a otros alergenos el 5 %. Existe una asociación estadísticamente significativa entre los pacientes con sensibilización al ácaro Dermatophagoides, tasas séricas de IgE elevada, y cultivo positivo frente a Staphylococcus aureus. También encontrábamos que el crecimiento del Staphylococcus aureus era de forma aislada en el 77 % de los casos, mientras que Streptococcus pneumonie y Haemophilus lo hacen asociados.
Basados en este estudio y teniendo en cuenta la bibliografía de esos años en la que diferentes autores como Norn, Jensen, etc., se planteaban que las bacterias en sujetos sensibilizados a ellas, tenían la capacidad de liberar histamina, ya sea por mecanismos inmunológicos (6), actuando los componentes de la bacteria como antígenos que inducen la liberación de histamina de los basófilos y mastocitos mediados por IgE (7), o bien por un mecanismo no inmunológico (8), mediante la interacción entre hidratos de carbono y lectinas bacterianas. Siguiendo los estudios de Norn, realizamos un estudio (9) en 40 niños, con edades comprendidas entre los 2-14 años, 22 niños, sensibilizados al ácaro Dermatophagoides y con cultivo positivo frente a Staphylococcus aureus, 6 niños de las mismas características pero con cultivo negativo, y un grupo de 10 niños no atópicos en los que la prueba cutánea, la IgE específica y el cultivo, eran negativos. Encontramos que los niños con sensibilización al ácaro y cultivo positivo liberaban mayor cantidad de histamina que los niños con cultivo negativo y que los controles, siendo las diferencias estadísticamente significativas. Por otra parte encontrábamos, al igual que otros autores como Clementsen (10), que la presencia conjunta de Staphylococcus aureus y Dermatophagoides pteronysinus potencia la liberación de histamina antígeno-específica.
En los últimos años, cuando se empieza a estudiar el aumento de prevalencia del asma bronquial, es cuando se plantea el papel que, entre otros factores, puede tener la infección en este hecho, dado que no se justifica sólo por los factores genéticos o ambientales. El factor infección en el consenso internacional GINA figura, no sólo como factor desencadenante, sino también como factor contribuyente, que son aquellos que aumentan la probabilidad de desarrollar asma ante la exposición a un factor causal, pudiendo incluso incrementar la susceptibilidad al asma. Diferentes autores plantean no sólo el papel que desempeñan las infecciones víricas, sino también los procesos infecciosos bacterianos.
Dado que nos encontramos en el proyecto ISAAC, aprovechando la metodología del mismo, realizamos un cuestionario paralelo con preguntas relacionadas con los factores desencadenantes, contribuyentes, etc. (11) entre los que se encontraba la infección respiratoria. Hemos encontrado una asociación entre haber tenido más de tres episodios de «bronquitis» en el último año acompañadas de fiebre y con una duración superior a los 7 días, con haber tenido asma alguna vez (OR, 29,09). Esta asociación es todavía superior con haber sufrido sibilancias en los últimos 12 meses (OR, 43,26), encontrando también que se asocia con la necesidad de acudir a urgencias (OR, 30, 65). De estos resultados podemos concluir que la infección respiratoria es un factor agravante del asma, como ya conocemos.
Desde hace unos años, autores como Holt (12) y más recientemente Pershagen (13) o Stacey et al (14), estudian cómo las infecciones respiratorias no nosocomiales, pueden directamente modular la respuesta Th1/Th2, seleccionando paralelamente la respuesta inmunológica a los alergenos inhalantes. Lo que marca la rapidez en la respuesta inmune es la población de células dendríticas, estas células son presentadoras de antígeno, y las encargadas de migrar desde la pared de la vía aérea al nódulo linfático, procesando el alergeno para su presentación. Los macrófagos se activan y migran, sólo después de que ocurra una respuesta inflamatoria local. En la zona paracortical del nódulo linfático, el macrófago y la célula dendrítica interactúan con las células T, guiándolas para desarrollar una respuesta TCD4+. El impacto para la selección Th1/Th2, dependerá por un lado de la duración del estímulo antigénico durante años y por otra parte la frecuencia con la que las células T son activadas y movilizadas como consecuencia de las infecciones recidivantes. Estas últimas seleccionan una respuesta Th1, con la liberación de citocinas del tipo del interferón gamma inhibiendo la síntesis de IgE, según conocemos in vitro, que se ve favorecida cuando la respuesta es del tipo Th2 y la liberación de citocinas son IL-4, IL-5. Recientemente existe la hipótesis de la higiene (15), que apoya que el actual estilo de vida, con una baja tasa de infecciones, favorece la respuesta Th2.
Con el fin de tener nuestra propia experiencia, estudiamos interleucina 4 (IL-4) e interferón gamma (IFN-g) séricas por la técnica de ELISA en una muestra de 41 niños de edades comprendidas entre los 3 y 17 años, 24 varones (58,5 %) y 17 niñas (41,46 %). En cuanto a los diagnósticos, 20 pacientes (48,8 %) tenían asma, 17 (41,5 %) rinitis asociada o no a asma, y 9 (22 %) dermatitis atópica. Realizamos un estudio de inmunoglobulinas, subclases de IgG e IgA secretora que resultó ser normal en todos los pacientes. En cuanto a la IgE, en 23 pacientes (56,1 %) resultó elevada, por encima de dos desviaciones estándar, frente a 18 pacientes (43,9 %) que tenían valores normales para la edad.
En el 70,7 % de los niños las pruebas cutáneas por prick test fueron positivas. De éstos, 9 (22 %) lo fueron a ácaros, 3 (7,3 %) a polen de gramíneas, a ácaros y polen el 10 (24,4 %), y el resto (17 %) a alimentos, epitelios y hongos. En el 63,3 % de los casos, se confirmó la positividad de los prick-tests, al determinar en suero la IgE antígeno-específica.
A los 30 pacientes que en la consulta presentaban síntomas compatibles con infección respiratoria de vía aérea alta, se les realizó cultivo de secreción nasal. Los gérmenes encontrados fueron, en 14 niños (34,1 %) Staphylococcus aureus, en 6 (14,6 %) Haemophilus influenzae, 5 (12,2 %) Branhamella catarrhalis, 1 (2,4 %) Streptococcus peumoniae, y 4 (9,8 %) fueron negativos.
En cuanto a las interleucinas estudiadas y teniendo en cuenta que lo que estudiamos son los valores séricos, cuya expresión es mínima, nos encontramos con que la IL-4 expresada en nanogramos/ml (ng/ml), tiene un valor medio de 0,25 ng/ml, con un valor mínimo de 0,05 y un máximo de 0,40, siendo la desviación típica de 0,8. Los valores más frecuentes están entre 0,25-0,40, 36 pacientes (87,80) %. Encontramos poca dispersión de la muestra, que no nos permite correlacionar con ningún parámetro. Sí hemos visto, al hacer el estudio de IL-4, comparando con los años de inmunoterapia antígeno-específica, que si agrupamos la muestra en niños con más de un año de inmunoterapia, 13 pacientes, y sin inmunoterapia, 28 pacientes, o menos de un año con la misma, no existen diferencias significativas (p = 0,468) con unas medias de IL-4 de 0,2246 ng/ml para el grupo con inmunoterapia y 0,2711 para el grupo sin inmunoterapia. Esto mismo nos ocurre al hacer el estudio en los niños con inmunoterapia bacteriana.
Por lo que se refiere al IFN-g, nos encontramos que hay valores muy dispares, valorados en picogramos/ml, entre < 5 pg/ml a 605 pg/ml, con un valor medio de 81,9 y desviación típica de 137,22. Únicamente 9 pacientes (21,9 %) tienen valores superiores a 100 pg/ml.
Cuando estudiamos el IFN-g, nos encontramos que los niños con inmunoterapia antígeno-específica, tienen valores de IFN-g con una media de 115,86 pg/ml, mientras que los que no siguen inmunoterapia, o llevan menos de 1 año con la misma, tienen una media de 66,06 pg/ml, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p = 0,035), y nos pone de manifiesto una respuesta Th1 frente a la inmunoterapia. Esta significación no la encontramos si incluimos los niños que llevan menos de 1 año de inmunoterapia.
Cuando estudiamos los niños con inmunoterapia bacteriana y agrupándolos de la misma manera, nos encontramos que la media de IFN-g de los niños con inmunoterapia de más de un año, es de 56,4 pg/ml frente a 101,75 pg/ml sin inmunoterapia, siendo esta diferencia significativa (p = 0,034), pudiendo concluir que la inmunoterapia bacteriana modifica la respuesta Th1, inhibiéndola en aquellos niños con mayor susceptibilidad frente a las infecciones.
A la vista de estos valores de citocinas séricas, estudiamos en un grupo de 8 niños, citocinas intracelulares determinadas mediante activación inespecífica de linfocitos, marcaje de citocinas intracelulares y lectura mediante citometría de flujo, confirmándosenos que existe una menor dispersión en los valores de IFN-g pese a ser expresados en porcentaje, entre 4,7 y 24,2 %, y valores en 0,4 y 1,8 % para la IL-4. De estos 8 pacientes, 5 no seguían inmunoterapia y tenían valores de IL-4 por encima de 1,40 %, mientras que en los 3 que seguían inmunoterapia antígeno-específica, los valores de IL-4 estaban por debajo de 1,30 %.
A la vista de estos resultados preliminares, sería interesante seguir determinando interleucinas con el fin de objetivar la modificación de las mismas con la inmunoterapia en un estudio prospectivo y con una muestra seleccionada en relación a la inmunoterapia y no otros parámetros, ya que los que hemos estudiado no guardan relación.
