Cobre y cinc en pediatría

El cobre y el cinc están implicados en muchos procesos bioquímicos. Los más importantes de ellos son la respiración celular, la utilización celular de oxígeno, reproducción de los ácidos desoxirribonucleico (ADN) y ribonucleico (ARN), integridad de la membrana celular y secuestro de los radicales libres. Su déficit o exceso en determinadas situaciones va a producir alteraciones clínicas que van a ir desde sutiles cambios analíticos hasta importantes enfermedades potencialmente mortales. En los últimos años se han establecido las bases genéticas de alteraciones genéticas en los transportadores del cobre o del cinc que dan lugar a las enfermedades de Wilson y Menkes y/o acrodermatitis enteropática. El diagnóstico precoz de las alteraciones congénitas o adquiridas de estos oligoelementos es sencilla y eficaz, excepto en la enfermedad de Menkes, pues el tratamiento debe establecerse antes de que den lugar a lesiones irreversibles.

Puntos clave

El cobre y el cinc son fundamentales en multitud de procesos celulares, no del todo bien conocidos, sobre todo catalíticos, estructurales e inmunitarios.

Las deficiencias de cobre y cinc son muchas veces subclínicas, con síntomas hematológicos y gastrointestinales predominantes en el caso del cobre y dermatológicos en el caso del cinc, pero pueden dar lugar a complicaciones importantes potencialmente mortales.

La alteración congénita de los transportadores conocidos de cinc y cobre da lugar a síndromes potencialmente graves, la acrodermatitis enteropática por déficit de cinc, la enfermedad de Menkes por déficit de cobre y la enfermedad de Wilson por exceso de cobre.

El diagnóstico de los déficit de cinc y cobre puede resultar complejo, pero debe de realizarse en los niños con riesgo y ante síntomas iniciales.

El tratamiento precoz de los déficit congénitos o adquiridos es fundamental para evitar lesiones irreversibles.

Cobre

El cobre es el tercer elemento traza más abundante en el cuerpo después del hierro y el cinc.

Función del cobre en el organismo

El principal papel del cobre es necesario para el correcto funcionamiento de diversas enzimas implicadas en la respiración celular (citocromo-c oxidasa), biosíntesis de neurotransmisores (dopamina b-hidroxilasa), maduración de los péptidos de hormonas (peptidil-a-amida-monooxigenasa), captando radicales libres (superóxido dismutasa), entrecruzamiento de la elastina, colágeno (lisil oxidasa) y queratina (sulfidril oxidasa), producción de melanina (tirosinasa) y homeostasia del hierro (ceruloplasmina y hefaestina). El cobre se ha implicado en la mielinización, en la regulación del ritmo circadiano y en la angiogénesis¹.

Metabolismo del cobre

En los mamíferos la fuente principal de cobre es la dieta. El cobre se encuentra ampliamente distribuido en los alimentos, en especial en los productos de origen animal excepto la leche, de manera que es fácil cubrir las necesidades diarias de 0,7 a 3 mg.

El cobre de la dieta es absorbido a nivel de la luz intestinal a través de la barrera mucosa hasta el espacio intersticial y la circulación sanguínea, estando los transportadores DMT1, ATP7A y CTR1 implicados¹.

A través de la circulación portal el cobre es transportado principalmente al hígado y en menor cantidad al riñón, cerebro y otros tejidos. El hígado supone el principal lugar de almacenamiento y desde allí es secretado a la sangre ligado a la ceruloplasmina y secretado a la bilis, y constituye la principal fuente de eliminación del cobre del organismo. Ambos procesos son controlados por el transportador ATP7B. En situaciones normales, el cobre es liberado a través de la bilis desde el hepatocito en función de las concentraciones de cobre sistémicas y del hepatocito, por lo que la sobrecarga de cobre es un hecho muy poco frecuente en condiciones fisiológicas. No existe circulación enterohepática para el cobre, y una vez excretado en la bilis, es excretado en las heces².

Los iones de cobre libre no están prácticamente presentes en los organismos vivos, estando la gran mayoría del cobre unido a proteínas, principalmente ceruloplasmina y también albúmina e histidina. Pese a que la mayoría del cobre está unido a la ceruloplasmina, no se reconoce un papel importante de la misma en el metabolismo ni en la excreción de cobre, como lo demuestran los valores normales de cobre en la aceruloplasminemia. El cobre ligado a la albúmina se encuentra en equilibrio con el ligado a aminoácidos y estas 2 formas constituyen probablemente un sistema de amortiguación que asegura la biodisponibilidad de una suficiente cantidad de cobre a los tejidos, a la vez que protege contra la toxicidad del cobre¹.

El cobre es transportado al cerebro a través de los transportadores CTR1, ATP7A y ATP7B². Estas proteínas son miembros de una gran familia de ATPasas de tipo P que son proteínas de membrana utilizadoras de energía que funcionan como bombas de cationes, usando la energía liberada en la hidrólisis del ATP, estando implicados varios dominios, ligador de nucleótidos (dominio N), de fosforilación (dominio P) y de activación (dominio A). Igualmente son necesarios numerosos puntos específicos ricos en cistatina para un correcto transporte del cobre. Son estructuralmente parecidas, si bien el ATP7A tiene 2 secuencias que no se encuentran el el ATP7B².

Patologías relacionadas con el cobre

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  Defecto y exceso de cobre^3–5: la deficiencia de cobre (fuera de la enfermedad de Menkes) o el exceso (fuera de la enfermedad de Wilson) son unas condiciones adquiridas en determinadas situaciones y con sintomatología inespecífica (Tabla 1).

  Tabla 1.

  Trastornos adquiridos del cobre por defecto o por exceso

  Déficit de cobre

  Exceso de cobre

  Etiología  Ingesta baja en cobre en la dieta  Cobre de la dieta de escasa biodisponibilidad  Aumento de necesidades, como pueden ser en el crecimiento rápido de los niños prematuros o en la realimentación  Síndrome malabsortivo o síndrome nefrótico  Nutricion parenteral no suplementada  Lactancia materna prolongada. Aporte leche materna a partir del 6.^o mes (13 μg/kg) va a ser capaz de cubrir las necesidades estimadas de cobre (50 μg/ kg/día) Hallazgos de laboratorio  Cobre < 0,9 mg/l y sobre todo < 0,45 mg/l  Ceruloplasmina < 2 0 mg/dl y sobre todo < 2 mg/dl  Neutropenia, dato más precoz  Anemia hipocrómica, que no responde al tratamiento con hierro Manifestaciones clínicas  Alteraciones óseas, incluidas fracturas  Aumento de la incidencia de infección  Alteración de la inmunidad, con disminución de la actividad fagocítica  Alteración del ritmo cardíaco en el ECG  Aumento del c-HDL  Disminución de la tolerancia a la glucosa Tratamiento  Suplementación con 80 μg cobre por kilogramo y día

  Etiología  Ingestión accidental de algún preparado con alto contenido en cobre  Contaminación de la leche con cobre, etiología que puede estar detrás de la cirrosis infantil india  Leche hervida y almacenada en recipientes de cobre  Uso de agua corriente proveniente de tuberías de cobre (a partir de 4 mg/l) Manifestaciones clínicas  Síntomas gastrointestinales (vómitos, diarreas, dolor abdominal, salivación intensa)  Cirrosis hepática  Fallo multisistémico  Shock  Muerte Tratamiento  Retirada de la fuente de cobre y tratamiento sintomático

  ECG: electrocardiograma; c-HDL: colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad.
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  Enfermedad de Menkes^1,6–8 (Tabla 2): es una enfermedad multisistémica ligada al cromosoma X producida por una alteración del metabolismo del cobre, y produce una regresión psicomotora, pelo ensortijado (kinky hair) y fallo de medro. Fue descrita en la década de los sesenta por John Menkes, y su asociación con el metabolismo del cobre la describió el Dr. David Danks en 1972. Su prevalencia se estima en 1/100.000-250.000 recién nacidos. Afecta a varones, aunque puede afectar excepcionalmente a mujeres portadoras si presentan inactivación del otro cromosoma X.

  Tabla 2.

  Alteraciones genéticas del metabolismo del cobre. Enfermedad de Menkes y enfermedad de Wilson

  Enfermedad de Menkes

  Enfermedad de Wilson

  Etiopatogenia  Mutación en el gen que codifica el transportador ATP7A (200 mutaciones)  Disminución absorción de cobre intestinal  Valores elevados no tóxicos intracelulares. Concentraciones muy bajas de cobre en hígado y en cerebro Sintomatología muy variable  Neonatal: ictericia, hipotermia, hipoglucemia o dificultad en la alimentación  Fenotipo peculiar (micrognatia, mejillas pronunciadas, pectum excavatum, piel laxa). Pelo característico (kinky hair o pelo ensortijado)  Al cuarto o quinto mes, regresión psicomotora progresiva que produce la muerte alrededor del tercer año de vida  Síndrome del cuerno occipital. Exostosis a nivel occipital piel laxa, hiperlaxitud de las articulaciones. Supervivencia hasta 50 años Diagnóstico  Concentraciones bajas de cobre (< 70 μg/dl) y ceruloplasmina (< 20 mg/dl)  En período neonatal análisis de catecolaminas en plasma (relación DOPA y dihidroxifenilglicol)  Mutación del gen ATP7A Tratamiento  Histidina de cobre (250 μg/12-24 h por vía subcutánea). Más eficaz cuanto más precoz

  Etiopatogenia  Mutación del gen que codifica el transportador ATP7B (200 mutaciones)  No hay ni eliminación biliar del cobre ni formación de ceruloplasmina  Acumulación tóxica de cobre, especialmente en hígado y cerebro Manifestaciones clínicas (a partir de los 3 años)  Alteraciones hepáticas (desde la infancia): hepatopatía asintomática, hepatitis crónica activa, cirrosis hepática, fallo hepático agudo  Alteraciones neurológicas y psiquiátricas (20–30 años) inicialmente sutiles, pero síntomas parkinsonianos y psicosis  Anillo de Kayser-Fleischer. Generalmente ausente en niños Diagnóstico  Ceruloplasmina (< 20 mg/dl) y cobre libre alto (> 25 μg/dl). No en todos los pacientes  La excreción urinaria de cobre durante 24 h mayor de 100 μg o mayor de 1.600 μg tras D-penicilamina  Cobre en tejido hepático > 250 μg/g Tratamiento  Quelantes como la D-penicilamina, la trientina o el tetratiomolibdato  Inhibidores de la absorción del cobre como el cinc acetato  Trasplante hepático
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  Enfermedad de Wilson^1,9,10 (Tabla 2): la enfermedad fue descrita por Samuel Alexander Wilson en 1912 en 4 pacientes, y su relación con el cobre se encontró en 1948 (Cummings) y con los valores bajos de ceruloplasmina en 1952 (Schneiberg y Gitlin). La prevalencia se estima en 1/30.000.

Cinc

El cinc (cinc) es un elemento químico esencial para el cuerpo humano con numerosas funciones fisiológicas y con una compleja regulación metabólica.

Papel del cinc en el organismo^11,12

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  Función catalítica: se han descrito más de 300 enzimas (metaloenzimas) que usan el cinc como cofactor.

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  Función estructural: el cinc desempeña funciones estructurales mediante las metaloproteínas, al proveer a las mismas de la estructura adecuada de sus subdominios que les permite interactuar con el ADN u otras proteínas, mediante lo que se han denominado “dedos de cinc”.

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  Función inmunitaria: el cinc tiene un papel importante en el sistema inmunitario y las personas con deficiencia de cinc son más susceptibles a varios patógenos.

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  Función hormonal: el cinc puede tener diversos papeles en las funciones bioquímicas y hormonales de varios sistemas endocrinos, puesto que influye en la secreción de hormona del crecimiento.

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  Función antioxidante: el cinc, junto con el cobre y el selenio, está implicado en la defensa contra los agentes oxidantes. Los mecanismos descritos para esta actividad son diversos.

Metabolismo

El cuerpo humano contiene de 1,5 a 2,5 g de cinc principalmente en músculos, huesos, en piel y cabello e hígado. En el plasma se encuentra una tercera parte unida laxamente a la albúmina y dos terceras partes están estrechamente unidas a las globulinas¹³.

El cinc se absorbe a través de todo el intestino delgado. Una vez absorbido, es transportado al hígado, al que llega por la circulación portal. Se ha identificado la albúmina como la proteína plasmática que transporta el metal en la sangre del sistema porta.

La excreción diaria de cinc es de 2,2 a 3 mg y se produce fundamentalmente por las heces en 1,5 a 2 mg día.

La homeostasia del metabolismo del cinc tiene como finalidad asegurar unos valores normales sin producir toxicidad mediante mecanismos protectores como es el par tioninas/ metalotioninas, que consigue evitar concentraciones intracelulares altas y mediante las proteínas transportadoras de cinc codificadas por 2 familias de genes transportadores unidos a solutos (solute-link carrier o SLC) con papeles opuestos^14,15:

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  SLC 39-ZIP: la absorción de varios metales esenciales está mediada por miembros de la superfamilia de las proteínas transportadoras reguladoras del cinc y hierro-like y (Zrt/ Irt-like protein o ZIP), que incrementan las concentraciones intracelulares de cinc. Estructuralmente poseen una topología de 8 dominios transmembrana con terminales N y C extracelulares. Las proteínas ZIP en la raza humana (hZIP) mejor definidas son la hZIP1, 2, 3 y 4. La hZIP1 se encuentra en casi todos los tejidos del cuerpo humano. La hZIP4, a diferencia de las otras hZIP, se localiza mayoritariamente en la membrana apical del enterocito donde podría atrapar el cinc de la dieta en el intestino delgado.

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  SLC 30-ZnT: se relaciona con el secuestro intracelular de cinc en vesículas y con el aumento del flujo del cinc desde las células. Se conocen 9 proteínas de este grupo en humanos, ZnT1-9. La estructura de estas proteínas comprende 6 dominios transmembrana con terminales N y C intracelulares. La localización de estas proteínas es muy variable, la ZnT1 y la ZnT5 se localiza en los enterocitos, por lo que se podrían relacionar con el paso a sangre del cinc absorbido, el ZnT4 se localiza principalmente en la mama, posiblemente regulando la secreción de cinc en la leche.

Cuadros clínicos de deficiencia de cinc

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  Déficit de cinc^16–20 (Tabla 3).

  Tabla 3.

  Etiología y clínica de la deficiencia de cinc

  Etiología^16,17 La deficiencia de cinc se puede explicar en función de: Ingesta inadecuada: consumo diario insuficiente, errores innatos del metabolismo, nutrición parenteral total Malabsorción: infecciones, acrodermatitis enteropática, cirugía gástrica, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia pancreática, enfermedad hepática, agentes quelantes como la penicilamina Mayor utilización: enfermedades neoplásicas, anemia en resolución, estados catabólicos Aumento en las pérdidas: enteropatía perdedora de proteínas, insuficiencia renal, diálisis, dermatosis graves, procesos hemolíticos graves

  Manifestaciones clínicas^18,19 Déficit leve: disminución de la masa magra corporal, cambios neurosensoriales, alteración en la maduración de los linfocitos T y disminución de la actividad de la interleucina 2, oligospermia, descenso de la velocidad o de la calidad del crecimiento Déficit grave: dermatitis pustulosa, infecciones intercurrentes, retraso del crecimiento, depresión de la función inmunitaria, anorexia, dermatitis, alteraciones de la capacidad reproductora, anomalías esqueléticas, diarrea, alopecia, defectos de cicatrización, alteraciones de la agudeza del gusto y trastornos de la conducta, blefaritis, estomatitis, glositis, hepatoesplenomegalia, hipogonadismo, hipofunción testicular, exantema cutáneo

  Diagnóstico^20 Los valores bajos de cinc (por debajo de 70 μg/dl) sólo aparecen en casos muy avanzados. Muestras de cinc en granulocitos, linfocitos o hematíes o el pelo proporcionan el mejor criterio diagnóstico para la deficiencia marginal en el plasma
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  Acrodermatitis enteropática^15,21 (Tabla 4). La forma con expresión cutánea y digestiva fue descrita como entidad por Damblot y Closs en 1943. En este trastorno autosómico recesivo la deficiencia de cinc produce malabsorción intestinal con dermatitis, aplanamiento de las vellosidades intestinales y ulceraciones de la mucosa así como hipoplasia del sistema linforreticular.

  Tabla 4.

  Acrodermatitis enteropática

  Etiopatogenia Niveles bajos de cinc en sangre Mutación genética que se encuentra en gen SLC39A4 (31 mutaciones descritas) que regula la proteína hZIP4, encargada de absorción de cinc intestinal Lactantes no alimentados con leche materna o tras el destete con fórmulas no suplementadas con cinc

  Manifestaciones clínicas Desde los primeros meses después del nacimiento Las lesiones cutáneas vesiculoampollosas exudativas, se erosionan y forman costras localizadas en zonas periorificiales, rodillas, codos y manos Alteraciones oculares: fotofobia y blefarospasmo Diarrea (signo más variable)

  Diagnóstico Fundamentalmente clínico Determinación de cinc plasmático, que se encuentra por debajo de los valores normales Biopsia cutánea Mutación genética

  Tratamiento 30 a 50 mg de cinc elemental/día, en forma de sulfato de cinc (1 mg/kg/día), por vía oral, que pueden incrementarse hasta 10 mg/kg/día

  Modificada de Maverackis¹⁵ y Wang²¹.
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  Cinc y diarrea^22,23.

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  Los metanálisis demuestran que el cinc disminuye la duración y la gravedad de la diarrea aguda y persistente, principalmente en los países en vías de desarrollo.

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  Cinc y disfunción neuronal²⁴: el papel del cinc como neuromodulador es cada día más evidente, al actuar en las sinapsis neuronales, modificando la acción de los neurotransmisores. Se han sugerido diversos mecanismos para explicar la posible relación entre el cinc y los síntomas del síndrome por déficit de atención e hiperactividad (SDAH), con la depresión y con trastornos afectivos.

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  Cinc y síndrome de Down²⁵: los pacientes con síndrome de Down presentan unos valores bajos de cinc, que está en relación con la inmunidad celular, y la normalización de los valores plasmáticos mediante un suplemento puede restaurar algunas funciones inmunes.

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  Deficiencia de cinc con lactancia materna²⁶: la acrodermatitis enteropática se asocia a la lactancia artificial pero en la década de los ochenta se describieron lactantes con el mismo síndrome clínico, con valores bajos de cinc en sangre, en lactantes alimentados con lactancia materna y que desaparecía al iniciar la alimentación complementaria. Este síndrome, conocido como síndrome de deficiencia de cinc en lactantes alimentados al pecho, tiene una herencia autosómica recesiva y se debe a una alteración en la secreción de cinc de la leche materna.