La anemia de células falciformes, considerada la enfermedad genética más prevalente entre los afroamericanos, es una entidad con patrón de herencia autosómico recesivo, que se caracteriza por la producción de hemoglobina S. Esta proteína anormal se polimeriza y facilita la formación de agregados fibrilares que alteran la morfología eritrocitaria. La elevada rigidez de los hematíes impide su tránsito adecuado a través de la microcirculación, lo que conlleva hemólisis y aumento de la viscosidad sanguínea que favorece la trombogénesis y oclusión vascular, generando isquemia tisular y microinfartos. Esta enfermedad presenta una alta tasa de morbimortalidad, especialmente en los 3 primeros años de vida si no se realiza un diagnóstico rápido y un tratamiento adecuado. Complicaciones cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca y la hipertensión pulmonar se pueden desarrollar de forma independiente, y cada una contribuye a una mayor mortalidad, siendo la combinación de ambos factores de riesgo un importante agravante del pronóstico y un indicador determinante de la mortalidad.
Sickle cell anemia, considered the most prevalent genetic disease among African Americans, is a disease with autosomal recessive inheritance pattern, characterized by the production of hemoglobin S. This abnormal protein polymerizes and facilitates the formation of fibrillar aggregates that alters the erythrocyte morphology. The stiffness of the red blood cells hinders the adequate transit across microcirculation, leading to hemolysis and increased blood viscosity, which ease thrombogenesis and vascular occlusion, resulting in tissue ischemia and microinfarcts. This disease has a high rate of morbidity and mortality, especially in the first three years of life, when a rapid diagnosis and appropriate treatment are essential. Cardiovascular complications such as heart failure and pulmonary hypertension may develop independently, and each one contributes to increased mortality, being the combination of both risk factors, an important aggravating factor for prognosis and a determinant indicator of mortality.
La anemia de células falciformes (ACF) es una de las hemoglobinopatías más importantes y frecuentes a nivel mundial, y se considera la enfermedad genética más prevalente entre los afroamericanos1,2. Su patrón de herencia es autosómico recesivo3, y su etiología proviene de la sustitución del ácido glutámico por valina en el codón 6 del gen de la β-globina, ubicado en el cromosoma 11. La hemoglobina S, producto de la mutación3–7, es una proteína alterada, la cual forma polímeros o agregados fibrilares cuando se encuentra desoxigenada, incrementando la rigidez de la membrana eritrocitaria y generando células dismórficas denominadas drepanocitos. Su elevada rigidez impide el tránsito adecuado a través de la microcirculación, lo que conlleva a hemólisis y aumento de la viscosidad sanguínea que favorece la trombogénesis y oclusión vascular8–13. Como consecuencia de la disfunción endotelial, proliferación vascular, estrés inflamatorio y oxidativo11,14,15, se desarrolla una vasculopatía proliferativa que, junto a la aparición de isquemia y microinfartos, produce daños en la circulación cerebral, renal, esplénica y cardiopulmonar14,15.
Existen diversos estudios que centran su atención en las implicaciones cardiovasculares y pulmonares de la ACF como puntos críticos de la evolución crónica de esta entidad, y factores determinantes del pronóstico. Con los avances en el estudio de esta enfermedad se ha adquirido un mayor conocimiento de las características clínicas, hemodinámicas y ecocardiográficas de aquellas complicaciones; sin embargo, no existen aún parámetros bien definidos para el diagnóstico temprano de las mismas, de manera que pueda impactarse adecuadamente la mortalidad de los pacientes16.
Compromiso cardiovascular en anemia de células falciformesLas alteraciones en la morfología y función cardíacas fueron identificadas desde los primeros casos descritos de ACF17. La cardiomegalia fue la principal alteración cardiovascular encontrada en la primera descripción realizada por Herrick en 191018. Otros autores hallaron también dilatación e hipertrofia como manifestaciones importantes de la anemia crónica19–22. Klinefelter, en la primera revisión sistemática de los resultados cardiovasculares, concluyó que estos cambios morfológicos y funcionales son más severos que los encontrados en otras anemias, debido a los largos períodos de anemia severa que experimentan las personas con ACF23. Además, la dilatación y disfunción ventricular izquierda han sido descritas tanto en adultos como en población pediátrica, siendo considerados riesgo independiente de mortalidad22,24. Se ha estimado la prevalencia de compromiso cardíaco en pacientes adultos con ACF hasta en un 82%25.
Fisiopatología del compromiso cardiovascularLa consecuencia hemodinámica de una reducida capacidad para el transporte de oxígeno es la causa sustancial del aumento del gasto cardíaco (GC), el cual puede incrementarse hasta un 50% durante el reposo en pacientes con ACF y hemoglobinemias de 6 a 8g/dL26. El aumento del GC es mayor en la ACF que en otras anemias, independientemente del nivel de hemoglobinemia27, el cual se presenta principalmente por un volumen sistólico mayor, que deriva del aumento de la precarga por la dilatación cardíaca, y aumento de la poscarga por disminución de la resistencia vascular periférica. El GC se eleva de forma temprana en estados poco severos, y se traduce en los hallazgos clínicos de circulación hiperdinámica, soplos y dilatación de cámaras cardíacas. Dichas alteraciones auscultatorias se observan con niveles de hemoglobina más altos que en otras anemias26.
En la ACF, así como en otras anemias crónicas de la infancia, existe una doble carga impuesta sobre el sistema cardiovascular: el efecto hemodinámico de la anemia per se, asociado al daño directo al miocardio por acción de las células falciformes28. La sobrecarga de hierro es un factor adicional en la patogénesis de la disfunción cardíaca, especialmente en pacientes politransfundidos29.
Los diversos mecanismos fisiopatológicos antes descritos se perfilan como acciones adaptativas a las anormalidades producidas por la enfermedad, y su persistencia demuestra por qué es poco habitual que el examen cardiológico de un paciente con ACF sea normal8,27,30,31.
Hallazgos cardiovascularesLa cardiomegalia es el hallazgo cardiovascular más frecuente en los pacientes con ACF, y generalmente se debe a dilataciones auriculoventriculares izquierdas3,24,26–28. Se ha encontrado un aumento en el índice de masa ventricular derecho en el 28% de los pacientes, en contraste con el 80% de aumento en el índice de masa ventricular izquierdo. Además, se ha identificado que el agrandamiento del ventrículo derecho ocurre más tardíamente que el izquierdo. La menor frecuencia de ampliación del ventrículo derecho permite pensar que las alteraciones encontradas no son efecto único de la sobrecarga volumétrica de la anemia crónica, ya que si así fuera las cavidades derechas se afectarían en un mayor número de pacientes. La isquemia crónica del ventrículo hipertrofiado podría ser uno de los factores que favorece la afección específica del ventrículo izquierdo32.
Además de la cardiomegalia, se ha encontrado aumento del grosor del tabique interventricular y contractilidad anormal. Son hallazgos habituales el latido hipercinético, soplo sistólico grado ii a iii/iv ampliamente irradiado y contracciones prematuras, en conjunto con síntomas sugestivos de compromiso a este nivel como disnea, ortopnea, entre otros3,27,33; hasta un 10% de los pacientes pueden presentar derrame pericárdico3.
Durante la adultez, la sobrecarga volumétrica y los cambios cardiovasculares de larga data facilitan el desarrollo eventual de disfunción ventricular izquierda con disminución de la fracción de eyección3. El desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en niños y jóvenes adultos se explica primordialmente por las complicaciones derivadas del daño de las células falciformes y no por el efecto hemodinámico de la anemia en sí; incluso, algunos autores afirman que la ICC en la infancia se relaciona con enfermedad miocárdica de base28.
Se han descrito anormalidades en el llenado ventricular y la fracción de eyección durante el ejercicio en niños con ACF, además de infarto de miocardio secundario a embolia grasa derivada de complicaciones durante una crisis dolorosa. Sin embargo, es poco frecuente la cardiopatía isquémica en la población pediátrica3. Los adultos por su parte, a pesar de las frecuentes sospechas de infarto de miocardio como posible causante del síndrome torácico agudo, el infarto rara vez es confirmado, y puede deberse más frecuentemente a enfermedad de pequeño vaso que a oclusión arterial33.
En cuanto a la presión arterial, en comparación con otros tipos de anemias, los pacientes con ACF suelen tener cifras altas para el grado de hemoglobinemia. Esta particularidad se ha denominado hipertensión arterial «relativa», y puede deberse al daño generado por las células endoteliales y el óxido nítrico. Se sabe que a mayor presión arterial en estos pacientes, mayor es el riesgo de infarto cerebral y menor es la supervivencia general3,33,34.
La muerte súbita e inexplicable es frecuente en adultos con ACF y podría tener su origen en la inestabilidad eléctrica. El uso de narcóticos puede generar prolongación del intervalo QT y arritmias de tipo torsades de pointes en estos pacientes. Se ha demostrado también disfunción del sistema nervioso autónomo, que podría estar relacionada con muerte súbita3,35,36.
Estudio ecocardiográficoTécnicas de imagen no invasivas han contribuido a la evaluación de pacientes con ACF27,37. En un estudio realizado en Nigeria por Animasahun et al., se encontró que las medias de la dimensión de la aurícula izquierda, del diámetro del ventrículo izquierdo al final de la sístole y de la diástole, el grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo y del tabique interventricular, además de la masa ventricular izquierda, fueron significativamente mayores en 60 pacientes con ACF entre los uno y los 15 años de edad en comparación a los controles, hallazgos que aumentaron con la edad22. De la misma forma, Eddine et al. encontraron que un tercio de los niños con ACF tenía evidencia, según estudio ecocardiográfico, de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, lo cual se correlacionó con los niveles de hemoglobina. Este estudio se realizó en 54 niños con ACF, quienes presentaron mayor masa del ventrículo izquierdo37.
En pacientes adultos la ecocardiografía evidencia la dilatación de cavidades derechas e izquierdas, disfunción ventricular sistodiastólica y GC elevado27,37. En 1985, Lippman et al. encontraron prolapso valvular mitral (PVM) en el 25% de los pacientes con ACF evaluados, quienes tenían un clic y/o soplo sistólico. Los autores postularon que esta inesperada alta prevalencia de PVM se debe a anormalidades de base en el colágeno o tejido elástico38. Sin embargo, una década más tarde, Husain et al. demostraron que la prevalencia de PVM por criterios ecocardiográficos en pacientes con ACF es la misma que en la población general39.
Las técnicas ecocardiográficas utilizadas en el estudio de estos pacientes incluyen el estudio bidimensional, modo M, Doppler, Doppler tisular, ecocardiografía tridimensional y detección automatizada de bordes endocárdicos, para obtener datos volumétricos y tasas de llenado del ventrículo izquierdo28.
Compromiso pulmonar en la anemia de células falciformesLas complicaciones pulmonares agudas y crónicas, tanto en adultos15,40–42 como en niños14,43–48, son las principales causas de morbimortalidad en personas con ACF49. Las manifestaciones pulmonares incluyen el síndrome torácico agudo, la obstrucción de las vías respiratorias, la enfermedad pulmonar restrictiva, la desaturación de la oxihemoglobina, la tromboembolia y la enfermedad pulmonar crónica, que en su forma más severa conduce a la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Las complicaciones pulmonares, además de alterar el proceso de oxigenación, conllevan mayor deformación de los eritrocitos45–49,13.
Hipertensión arterial pulmonarAunque fue poco reconocida en el pasado, la HAP es una complicación importante en la ACF, debido a su alta prevalencia y su asociación directa con un mayor riesgo de muerte14,48,49. Esta se ha encontrado entre el 20-30%2,44,50,51 y el 63%45 de los pacientes con ACF, y aunque aparece tempranamente2,44, su detección es realizada de forma tardía luego de la aparición de los síntomas sugestivos2,31,52.
A pesar del alto riesgo de muerte, solo al 10% de los pacientes se les realiza la monitorización para enfermedades pulmonares según las directrices y guías del National Institute of Health53. Además, únicamente el 52% de los pacientes con HAP diagnosticada según criterios ecocardiográficos tuvieron sospecha clínica previa por parte del médico tratante16. Esto podría deberse a los leves incrementos en las presiones en estos pacientes en comparación a otros tipos de HAP secundaria, lo que genera una sintomatología menos evidente en los estadios iniciales16.
Aunque el intervalo de prevalencia determinado con ecocardiografía abarca la HAP muy leve, los pacientes con jet de velocidad de regurgitación tricuspídea mayor al límite tienen un riesgo de muerte 9-10 veces mayor que los que poseen mediciones inferiores31. Esto podría demostrar que los individuos con ACF están muriendo antes de que las presiones lleguen a los niveles evidenciados en las fases terminales de la HAP31. De hecho, la mortalidad en este tipo de pacientes es mayor que la demostrada en la HAP idiopática y otras formas secundarias, a pesar de la moderada elevación de la presión pulmonar, la menor resistencia vascular en este lecho y el mayor GC44,54. Este fenómeno probablemente se debe a la alta mortalidad derivada de la suma de las complicaciones inherentes a la ACF, y no a la presentación de HAP de forma aislada31.
Fisiopatología de la hipertensión arterial pulmonarLa fisiopatología de la HAP en las hemoglobinopatías es sin duda de carácter multifactorial31; no se ha podido determinar si es una manifestación de enfermedad multiorgánica o una causa de muerte directa en ACF16,31,44,48. Además de los mecanismos fisiopatológicos propios de la enfermedad, otros factores implicados, como la tromboembolia pulmonar46,53, el daño endotelial progresivo con hiperplasia intimal de la vasculatura pulmonar y la trombosis in situ, pueden contribuir en la patogénesis de esta complicación48. Daños adicionales que predisponen a HAP y a disfunción orgánica son la deposición de hierro, la cirrosis, la anemia con un estado de alto GC y la asplenia. En adición, parece que el compromiso basal en el transporte de oxígeno y la disfunción orgánica disminuyen la reserva fisiológica que permite tolerar los aumentos moderados en la presión arterial pulmonar31. Es por ello que los pacientes pueden desarrollar los síntomas y manifestaciones clínicas tras leves elevaciones de las presiones. En el grupo pediátrico aparece como asociación causal importante el grado de hemólisis, pero se ha visto una relación existente con otros cuadros clínicos como sepsis, vasculopatía cerebral, asma, episodios de síndrome torácico agudo y el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño3,52,55.
Presentación clínica de la hipertensión arterial pulmonarLos síntomas de presentación más comunes de la HAP son la disnea de grandes esfuerzos y la fatiga31,49, y puede relacionarse también con hipertensión sistólica, edema periférico y acropaquias digitales31. Los síntomas no son específicos, y en muchos casos se atribuyen al transcurso predecible de la anemia, retrasando el estudio profundo de la alteración pulmonar3,31; además, puede que los hallazgos ecocardiográficos alterados se encuentren en pacientes asintomáticos, lo cual es bastante frecuente31,49.
Un intervalo variable de individuos, del 10-40%, tienen concomitantemente asma y/o hiperreactividad bronquial que podrían condicionar la aparición de síndromes torácicos agudos recurrentes. Sin embargo, se ha comprobado que hallazgos como síndrome torácico agudo, el uso de hidroxiurea, y niveles elevados de hemoglobina fetal, células blancas y plaquetas, no tienen relación directa con la HAP49,56. Se han descrito algunos factores de riesgo asociados a esta complicación como la mayor edad, la elevación de la presión arterial sistólica, la insuficiencia renal, las úlceras en piernas, el priapismo, el genotipo SS y, posiblemente, la enfermedad vascular cerebral49,56–58.
En autopsias, aproximadamente el 75% de los pacientes con ACF presentan evidencia histológica de HAP, siendo la causa más común de muerte hallada en este tipo de estudios15,49,51,52. Se ha encontrado que los pacientes con dicha complicación tienen una mortalidad del 50% a los 2 años33, y del 40% a los 22 y 40 meses44,54, con una media de supervivencia de 2.5 años59; la mortalidad en las personas sin esta alteración es menor del 2%44,54. Asimismo, cada aumento de 10mmHg en la presión arterial pulmonar media se ha asociado con un aumento de 1-7 veces en la tasa de mortalidad51. Este incremento del riesgo de muerte se produce a pesar de alteraciones más significativas que se desarrollan en pacientes con HAP idiopática o secundaria a otras causas12.
En la población pediátrica, la prevalencia es aparentemente similar a la del adulto, asociándose de igual forma a causas similares3,31,44. Estudios basados en análisis ecocardiográficos han demostrado que la tasa de mortalidad asociada a la HAP en niños con ACF no es tan alta como la reconocida en la adultez, e incluso ciertos estudios no han encontrado asociación alguna44.
Diversas pruebas de laboratorio permiten identificar a los pacientes con posible riesgo de HAP31,49, y entre los hallazgos de dichas pruebas se enuncian: baja cantidad de hemoglobina y transferrina séricas, aumento en el recuento de reticulocitos, proteinuria, y mayores niveles de deshidrogenasa láctica sérica, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, creatinina y ferritina. La relación arginina:ornitina plasmática es a menudo menor de 0,731,60. Los pacientes sintomáticos tienen generalmente un jet de velocidad de regurgitación tricuspídea≥3m/s. La radiografía y la tomografía computarizada del tórax pueden mostrar vascularidad prominente y dilatación de la arteria pulmonar. En casos más avanzados, las exploraciones basadas en la tomografía computarizada pueden demostrar fibrosis intersticial bibasal y un patrón de perfusión en mosaico31.
Estudio ecocardiográficoLas variables encontradas mediante la ecocardiografía en estos pacientes muestran un compromiso diferente a otras formas de HAP2,49,54. El GC basal es mayor de 8L/min, lo que impide la elevación marcada de la resistencia vascular pulmonar49. Además, es frecuente observar en ciertos pacientes una alta presión de cuña del capilar pulmonar, lo cual es indicativo de enfermedad cardíaca izquierda como posible causa de la HAP49,61,62. La presión pulmonar varía entre 30-40mmHg, niveles bajos en comparación a otras formas de HAP (50-60mmHg)49.
Las alteraciones determinadas a través del estudio ecocardiográfico demuestran que, a pesar de la leve elevación de la presión arterial pulmonar, estos pacientes tienen una reducción sustancial en la capacidad funcional49,54. La presión puede elevarse significativamente durante crisis vasooclusivas o tras el ejercicio31,54, asociándose en algunos casos a edema periférico o periorbital31. Posiblemente, la muerte súbita sea el resultado de insuficiencia cardíaca aguda y arritmias producto de la elevación de las presiones pulmonares y la limitada reserva cardíaca49. El diagnóstico debe ser confirmado con cateterismo cardíaco derecho31. En la minoría puede encontrarse insuficiencia mitral o disfunción diastólica del ventrículo izquierdo como posibles contribuyentes en el desarrollo de la HAP16,31.
La mayoría de los pacientes son asintomáticos durante la etapa leve de la HAP, únicamente demuestran elevaciones sutiles del jet de velocidad de regurgitación tricuspídea (entre 2.5–2.9m/s), lo cual no aparece en el informe ecocardiográfico en muchas ocasiones ya que se subestima su implicación clínica31. En contraste, los pacientes de edad avanzada, que han estado expuestos con mayor cronicidad a los efectos de la anemia, las elevaciones pequeñas de las presiones pulmonares se asocian a síntomas y aumento en la mortalidad45.
ConclusiónLa ACF es una de las enfermedades genéticas más prevalentes en todo el mundo, es el trastorno genético más común entre los afroamericanos y acarrea múltiples complicaciones, tanto agudas como crónicas. La hipertensión pulmonar es una complicación frecuente y se presenta en aproximadamente un tercio de los pacientes adultos. Además, el índice de masa ventricular derecho aumenta con el incremento de la presión pulmonar y la resistencia vascular pulmonar63. La disfunción diastólica del ventrículo derecho64, la hipertrofia ventricular izquierda22, la dilatación de las cámaras cardíacas izquierdas y derechas y la hipercinesia del ventrículo izquierdo son otros hallazgos frecuentes en los pacientes con ACF que llevan a la ICC22. Estas complicaciones cardiopulmonares se pueden desarrollar de forma independiente, y cada una contribuye de forma solitaria a una mayor mortalidad, siendo la combinación de ambos factores de riesgo un importante agravante del pronóstico16.
FinanciaciónNo se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo la escritura del presente artículo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.