El impacto de la detección de disfunción endotelial en la aterosclerosis: estudio mediante tomografía por emisión de positrones

El endotelio juega un papel importante en la regulación del líquido intracelular, la permeabilidad vascular, en la modulación del tono vascular focal y la angiogénesis. La disfunción endotelial se manifiesta por la pérdida de la capacidad del endotelio de modular el comportamiento fisiológico del lecho vascular y actualmente se considera un marcador pronóstico de la enfermedad arterial coronaria. La relevancia de estudiar la disfunción endotelial radica en que ésta se ha observado en diversas patologías como diabetes mellitas (DM), dislipidemia, hipertensión arterial sistémica, tabaquismo o en enfermedades inmunológicas como síndrome antifosfolípido y lupus eritematoso sistémico. La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) es un método no invasivo que permite cuantificar en términos absolutos el flujo miocárdico en reposo, esfuerzo y durante la estimulación adrenérgica, siendo considerado en la actualidad el estándar de oro para valorar la función endotelial. Por lo tanto el PET es una herramienta diagnóstica muy útil en identificar a los pacientes con disfunción endotelial y en evaluar la respuesta a la terapia administrada en enfermedades que se acompañen de ésta. Permitiendo un control óptimo y prevención de eventos adversos de estas enfermedades.

The endothelium plays an important role in the regulation of the intracellular fluid, vascular permeability, and modulation of vascular focal tone and angiogenesis. Endothelial dysfunction is manifested by the loss of the endothelium ability to modulate physiology changes in its vascular bed, and actually it is considered a prognostic marker of coronary artery disease. The relevance of assessing endothelial dysfunction relies in that it has been observed in different pathologies like DM, dyslipidemia, hypertension, tabaquism and in immunologic diseases like antiphospholipid syndrome and systemic lupus. PET is a non invasive method that allows the absolute quantification of myocardial blood flow during rest, stress and adrenergic stimulation, which allows to asses endothelial function. Therefore PET is a useful diagnostic technique to identify patients with endothelial dysfunction, and in the assessment of its response to administered therapy, allowing an optimal control and prevention of secondary adverse events of these diseases.

Introducción

El endotelio que reviste la superficie interna de los vasos es un órgano que juega un papel importante en la regulación del líquido intracelular y de la permeabilidad vascular, así como de la modulación del tono vascular focal y de la angiogénesis.¹ Entre sus principales funciones se encuentra la del control de la perfusión tisular y del tono vascular, que lo logra gracias a la liberación de diversas sustancias, principalmente óxido nítrico (ON).² El ON, sintetizado a partir de L-arginina, media una vasodilatación del músculo liso vascular a través del aumento de la concentración de guanosín 3',5'- monofosfato en dichas células. Cabe señalar que el guanosín 3',5'-monofosfato está también involucrado en la regulación de la proliferación y migración de las células de músculo liso, de la adhesión plaquetaria y de la inflamación vascular.^3-5

La disfunción endotelial representa la pérdida de la capacidad del endotelio de modular el comportamiento fisiológico del lecho vascular y actualmente se ha considerado un marcador de aterosclerosis más temprano que las estrías grasas.^6,7 Se ha identificado que en el inicio y progresión de la aterosclerosis existen cambios en la reactividad vascular secundaria a una secreción inadecuada de ON por un endotelio disfuncional; esta situación provoca cambios en el estrés de la pared y en la expresión de proteínas en la superficie endotelial que median la adhesión y activación de células inflamatorias, generando daño vascular.⁸

La disfunción endotelial se considera un marcador pronóstico de la enfermedad arterial coronaria (EAC),⁹ por lo que su estudio es de gran importancia no sólo para la identificación de ésta, sino para monitorizar la respuesta terapéutica. Un método no invasivo para la valoración endotelial es la tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography - PET, por sus siglas en inglés), que permite una evaluación cuantitativa de diversos procesos cardiacos, como el flujo coronario y los cambios que éste experimenta durante el estrés, así como durante la estimulación adrenérgica endotelial.¹⁰ Los resultados obtenidos por el PET ¹³N-amonio se correlacionan de manera significativa con aquellos obtenidos usando una infusión intracoronaria de acetilcolina, que se considera el estímulo clásico para la evaluación de la vasorreactividad endotelio dependiente.¹¹

El PET detecta la energía electromagnética liberada en una reacción de aniquilación resultante del choque de un electrón con un positrón. Los positrones son partículas de materia similares al electrón, pero que poseen una carga opuesta y los trazadores que los liberan son producidos en un ciclotrón. El uso de trazadores de vida media corta (como ¹³N-amonio, ⁸²Rb- rubidio o ¹⁵O-oxígeno) permite cuantificar la perfusión miocárdica y la cuantificación absoluta del flujo miocárdico (FM) en mL/min/g. En un solo día el PET permite el estudio y detección de anormalidades de perfusión y la cuantificación de flujo coronario en reposo y estrés farmacológico. Comparando los resultados del flujo coronario en reposo y en estrés es posible calcular la reserva de flujo coronario (RFC= FM en estrés/FM en reposo). Se ha observado que las alteraciones en la RFC se correlacionan con la gravedad de la estenosis coronaria y con la alteración de la función vasodilatadora en pacientes con dislipidemia, aterosclerosis y DM, por nombrar algunas patologías.^12,13 El empeoramiento progresivo del FM estimado por el PET aporta información valiosa sobre el pronóstico del funcionamiento cardiaco; por lo tanto, con este método es posible evaluar también la mejoría del FM y monitorizar el tratamiento administrado.¹⁴

Para la evaluación de la vasodilatación dependiente de endotelio se utiliza la estimulación con frío (Cold Pressor Test - CPT, por sus siglas en inglés). La mano del paciente se introduce en agua fría (temperatura entre 0 °C y 4 °C) por dos minutos y se inyecta ¹³N-amonio después del primer minuto; esto genera una estimulación simpática con liberación de norepinefrina (NE). La NE produce vasoconstricción de las células de músculo liso gracias a la activación de receptores α1 y α2. La estimulación de los receptores α1 produce la liberación de ON endotelial, provocando vasodilatación que se opone a la vasoconstricción del músculo liso.⁵ Asimismo, también hay estimulación del endotelio a través de receptores β-adrenérgicos, que generan de igual manera vasodilatación. Por lo tanto, los cambios del FM durante el CPT reflejan el efecto neto de la vasodilatación endotelio dependiente y la respuesta vasoconstrictora de las células de músculo liso. Si existe alteración de la función endotelial, la vasoconstricción del músculo liso predominará sobre la vasodilatación endotelial. Una disminución en el porcentaje de ¿FM como respuesta a el CPT respecto al reposo (%¿FM) y disminución del índice de vasodilatación endotelio dependiente (IVED= FM en CPT/FM en reposo) traduce disfunción endotelial.^15-17 Cabe mencionar que la relajación farmacológica provocada con adenosina o dipiridamol ocasiona un aumento hiperémico del FM independiente de endotelio, aunque se ha demostrado que el endotelio puede contribuir hasta en 21% a 25% de la respuesta hiperémica.¹⁸

Se considera que las alteraciones en el FM durante el CPT proveen información más selectiva de la función vasomotora coronaria dependiente del endotelio.^15,19 Existe una gran correlación entre el parámetro angiográfico que estima los cambios en el flujo coronario mediados por acetilcolina y, por lo tanto, en la función vasomotora coronaria dependiente del endotelio y las respuestas estimadas por PET del FM en relación con el CPT, lo que sustenta la validez y valor de la respuesta del FC a el CPT como método para monitorizar la función vasomotora de las coronarias dependiente de endotelio.

También se ha observado una correlación positiva significativa del CPT con el Doble Producto (DP= frecuencia cardiaca x presión sistólica), el cual es utilizado en hemodinamia como un índice del trabajo cardiaco y como medición de la efectividad de la estimulación simpática durante el CPT. Al realizar el CPT la frecuencia cardiaca y las presiones sistólica y diastólica aumentan, lo que se traduce en un DP más elevado durante el CPT que en reposo. En pacientes con disfunción endotelial se observa una vasoconstricción coronaria por la estimulación simpática, lo que implica una elevación de la resistencia vascular coronaria (RVC= Presión arterial media/FM en CPT).^11,15

La relevancia de estudiar la disfunción endotelial radica en que ésta se ha observado en diversas patologías como DM,^20-22,42 dislipidemia,^22,23 hipertensión arterial sistémica (HTAS),^22,24-29 tabaquismo^30-32 o en modelos biológicos de endoteliopatía, como el síndrome antifosfolípido primario (SAFP)^33,34 o el lupus eritematoso sistémico (LES).35 En pacientes con HTAS se ha evidenciado la presencia de alteración en la función vasodilatadora arterial.²⁶ Los pacientes con DM presentan la formación de radicales libres derivados de oxígeno mediados por hiperglucemia, que inactivan al ON endotelial y activan la protein-cinasa C por hiperglucemia, aumentando la producción de prostanoides, cambios en los receptores muscarínicos, activación de factor nuclear κ-B y mayor formación de radicales libres derivados de oxígeno.^36,37

Se ha observado que en pacientes con hipercolesterolemia las lipoproteínas de baja densidad oxidadas reducen el transporte de L-arginina en las células endoteliales y plaquetas, por lo que disminuye la cantidad de ON, se modifica la expresión de moléculas de adhesión endoteliales, se promueven la agregación y adhesión plaquetaria, se produce vasoconstricción y se estimulan la inflamación vascular y la ruptura de la placa aterosclerosa por aumento de las metaloproteinasas de la matriz, creándose una placa inestable.³⁸ Los anticuerpos antifosfolípido y anti β2-glucoproteína I presentes en el SAFP reaccionan con las células endoteliales, lo que activa al factor nuclear κ-B y favorece una respuesta proinflamatoria y procoagulante;³⁹ además, se han relacionado de manera importante con la formación de placas de ateroma.⁴⁰

En las Figuras 1 a 3 mostramos los resultados obtenidos por nuestro grupo de investigación en relación con la función endotelial y diversas patologías.

Figura 1.Índice de vasodilatación endotelio dependiente en pacientes sanos y en pacientes con dislipidemia, síndrome antifosfolípido primario y diabetes mellitas.

Figura 2.Índice de vasodilatación endotelio dependiente pre y pos tratamiento en pacientes con dislipidemia.⁴¹

Figura 3.Índice de vasodilatación endotelio dependiente pre y pos tratamiento en pacientes con diabetes mellitas.^42,51

En los resultados arrojados por nuestras investigaciones, así como en aquellas de otros autores, a través de la estimación de la función endotelial es posible determinar la respuesta terapéutica, ya sea terapia simple o combinada en pacientes con dislipidemia,^41,43-45 HTAS,²⁹ DM,^6,42,46,51 obesidad o terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas. De la misma manera es posible estimar la respuesta al ejercicio en pacientes con EAC, en quienes se ha demostrado que existe una mejoría significativa de la función endotelial después de programas de actividad física,⁴⁷ así como reducciones en los factores de riesgo coronarios.⁴⁸ Con el PET se ha demostrado que la presencia de una adecuada función endotelial previa a cirugía vascular es un factor que permite establecer y calcular el pronóstico de riesgo cardiaco después de la cirugía.^{49, 50}

El PET es una herramienta diagnóstica que permite, tanto la evaluación de la función coronaria, normando la toma de decisiones terapéuticas, como la evaluación de la respuesta a la terapia administrada en enfermedades que se acompañan de disfunción endotelial. Éstas presentan una gran mortalidad secundaria a síndromes coronarios agudos, lo que le permite al clínico un control óptimo de esas patologías y prevención de dichos eventos.

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Correspondencia:

Dr. Erick Alexánderson Rosas.

Instituto Nacional de Cardiología. Juan Badiano No.1, Col Sección XVI, Tlalpan, 14080 México, D.F. México.

Teléfono: 044555 4317 468/5135 5030.

Correo electrónico:[e-mail]

Recibido el 12 de mayo de 2008;

aceptado el 7 de noviembre de 2008.