Desarrollo de tratamientos experimentales para pacientes con retinosis pigmentaria

Resumen

La retinosis pigmentaria es un grupo de enfermedades de origen hereditario que produce la degeneración de la retina y una disminución de la visión. La Organización Mundial de la Salud reporta alrededor de 1.300 millones de personas afectadas por algún tipo de deficiencia visual a nivel mundial. La prevalencia es de 1 por cada 4.000 habitantes y es la primera causa de ceguera de origen genético, frecuente en los varones con un porcentaje del 60% y el 40% en mujeres. Existe falta de información sobre esta patología en el mundo, principalmente sobre los tratamientos existentes para esta enfermedad, por lo que esta revisión bibliográfica tiene como objetivo actualizar los tratamientos existentes o en estudio e informar de las limitaciones que tiene cada una de estas terapias. Se realizó esta revisión de literatura científica mediante la consulta en bases de datos como PubMed y Web of Sciense; la búsqueda se limitó a artículos de los años 2018 al 2022.

Existen varios tipos de terapia en estudios: terapia génica, estimulación eléctrica transcorneal, uso de neuroprotectores, terapia optogénica, trasplantes de células madre y terapia con oligonucleótidos, de los que se hablará en este artículo, tanto de sus beneficios como de las barreras existentes en cada tratamiento experimental. En conclusión, cada una de estas terapias promete un tratamiento viable en el futuro para grupos selectivos de personas con retinosis pigmentaria; sin embargo, algunas terapias han demostrado beneficio al inicio de la enfermedad, perdiendo su eficacia a largo plazo.

Abstract

Retinitis pigmentosa is a group of inherited diseases that lead to degeneration of the retina and decreased vision. The World Health Organization reports around 1300 million people affected by some type of visual impairment worldwide. The prevalence is 1 in every 4000 inhabitants and it is the first cause of blindness of genetic origin, frequent in men with a percentage of 60% and 40% in women. There is a lack of information on this pathology in the world, mainly on the existing treatments for this disease, so this bibliographic review aims to update the existing or under-study treatments and inform the limitations of each of these therapies. This review of scientific literature was carried out by consulting databases such as PubMed and Web of science, the search will be limited to articles from the years 2018 to 2022.

There are several types of therapy in studies: gene therapy, transcorneal electrical stimulation, use of neuroprotectors, optogenic therapy, stem cell transplants and oligonucleotide therapy, which will be discussed in this article, both their benefits and the existing barriers in each experimental treatment. In conclusion, each of these therapies promises a viable treatment in the future for selective groups of people with retinitis pigmentosa, however, some therapies have shown benefit at the beginning of the disease, losing their efficacy in the long term.

Introducción

La retinosis pigmentaria (RP) es un grupo de enfermedades de origen hereditario que produce la degeneración de la retina y una disminución de la visión¹. Esta enfermedad se presenta en la segunda a tercera década de vida, donde se pierde progresivamente el campo visual periférico de manera bilateral; posteriormente se tiene pérdida de la visión central que progresa hasta la ceguera total².

La Organización Mundial de la Salud (OMS) notifica que existen 1.300 millones de personas afectadas por algún tipo de deficiencia visual en todo el mundo³. La prevalencia es de 1 en 4.000 personas y la edad de inicio comprende desde la niñez hasta la edad adulta⁴. Es la primera causa de ceguera de origen genético y es más frecuente en varones con un porcentaje del 60%, mientras que el 40% corresponde a mujeres⁵.

Esta patología se encuentra en el grupo de las enfermedades hereditarias de la retina, puesto que se puede heredar de manera autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X o mitocondrial³. En los últimos años, se han identificado nuevos genes alterados, lo que explica que esta patología no es un trastorno único sino un grupo de entidades distintas genéticamente pero que poseen similitudes fenotípicas⁴. Se ha visto que en la RP la afectación es de más de 300 genes, razón por la que se dificulta encontrar su patogénesis y un tratamiento efectivo para esta enfermedad⁶.

La edad de inicio se considera desde que el paciente informa los primeros síntomas visuales, lo cual puede ser en la niñez o en la etapa adulta^7,8. El primer síntoma es la nictalopía o pérdida de la visión nocturna y la pérdida del campo visual periférico². Después de esto se produce el daño de los conos, que conduce a la pérdida de la agudeza visual y consigo podría conducir a la ceguera total⁹.

El diagnóstico de esta condición se basa en la presentación clínica y el examen del fondo de ojo, no obstante, se confirma la RP con electrofisiología y pruebas genéticas. Al momento del diagnóstico, se puede evidenciar la reducción de los conos y los bastones¹⁰. Además, se debe tener en cuenta que los pacientes pierden entre el 10% y el 17% de la función de los conos anualmente¹¹. Actualmente, el uso de fluorescencia de campo amplio del fondo de ojo es uno de los exámenes más usados, ya que sirve para visualizar la extensión completa del epitelio pigmentario en la retina y la atrofia de la misma¹². Los pacientes con RP suelen mostrar un anillo de hiperfluorescencia en la mácula que delimita la zona de retina central viable de la zona más grande de retina periférica atrofiada¹³.

Este estudio tiene como objetivo investigar las actualizaciones de tratamiento para pacientes con RP, discutir los criterios clínicos para el diagnóstico de RP, argumentar los tipos de tratamiento y comparar los tratamientos existentes para esta condición.

Metodología

La presente revisión bibliográfica posee un abordaje descriptivo, mediante la recopilación de artículos científicos en inglés, francés y español tomados de diferentes bases de datos tales como PubMed y Web of Sciense. También se consultó la página Clinical Trials, en la cual se muestran todos los estudios experimentales existentes hasta el momento. El proceso de búsqueda se realizó mediante el uso de palabras clave; en español se emplearon los descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) «terapias en investigación», «retinitis pigmentosa», «tratamiento»; en ingles se empleó la siguiente terminología MESH: «treatment», «retinitis pigmentosa», «therapies investigational». Tales términos se combinaron con operadores booleanos «AND», «OR», «NOT». Se incluyeron revisiones bibliográficas y sistémicas, estudios de campo, publicados en inglés y español durante los últimos 5 años, y ensayos clínicos concluidos o que prometiesen terapias viables a futuro, mientras que se excluyeron ensayos clínicos que aún no disponían de resultados.

Resultados

Se obtuvo un total de 382 artículos. La mayoría de ellos fueron estudios en fases clínicas, ensayos experimentales, revisiones bibliográficas y reportes de casos. Debido a la reiteración del contenido entre algunos artículos, archivos que no se centraban en el tema, los ensayos clínicos incompletos o sin resultados y estudios con resultados poco favorables, se seleccionaron 45 para su discusión en la presente revisión.

Discusión

La RP es una enfermedad progresiva, en la cual la presentación inicial de la enfermedad consiste en alteraciones de la visión¹⁴. No existen signos o síntomas específicos, ya que al inicio de la enfermedad se presentan síntomas muy leves, por esta razón la RP puede pasar desapercibida o se diagnostica en fases avanzadas¹⁴. Esta patología puede presentarse como una enfermedad aislada, esporádica, autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X (Xr), raramente mitocondrial o con una causa digénica¹⁵.

Las primeras manifestaciones de signos y síntomas de esta enfermedad varían en función de la herencia y el genotipo, pero en la mayoría de los casos, al momento de diagnosticar, el electrorretinograma ya está muy alterado¹⁵. Al principio de la enfermedad, las funciones de la retina están ligeramente alteradas, lo que quiere decir que el paciente posee agudeza visual buena, en ocasiones completa y una visión discreta de los colores¹⁵. Para evaluarlas, se necesita una refracción detallada y una prueba de agudeza visual, así como una prueba cromática (prueba desaturada D-15 del panel de Lanthony). Como primera pista diagnóstica, se suele encontrar en la retina un defecto en la visión de los colores a lo largo del eje azul-amarillo¹⁵.

La RP no tiene un tratamiento que permita recuperar la visión por completo, aunque en la actualidad existen varios estudios y ensayos clínicos creados para ayudar a las personas con esta patología¹⁶. La investigación actual se centra en descubrir tratamientos que brinden neuroprotección, que puedan enlentecer o detener la progresión de la enfermedad y prolongar la visión funcional¹⁶. Para comprobar y observar la eficacia terapéutica de los tratamientos experimentales es importante evaluar la gravedad de la enfermedad antes y después de realizarlos¹⁶. Las pruebas que pueden usarse para monitorizar el curso de la enfermedad s la evaluación clínica y la agudeza visual; sin embargo, también se puede usar el campo visual de Goldman (GVF) y la electrorretinografía (ERG)¹⁶, así como la autofluorescencia del fondo de ojo ya que se basa en la detección de fluoróforos fisiológica y patológicamente presentes principalmente en los fotorreceptores y el epitelio pigmentario de la retina (EPR) para trazar el perfil metabólico del fondo de ojo¹⁷. Es una modalidad de imagen no invasiva que es utilizada en la práctica clínica para cartografiar de forma no invasiva los cambios a nivel del complejo EPR/fotorreceptores y las alteraciones de la distribución del pigmento macular, por lo que es importante para visualizar la progresión de la RP¹⁷.

Como se sabe, la RP se debe a varias mutaciones genéticas, por lo que los tratamientos de terapia génica deben estar individualizados para cada mutación genética específica¹⁴. Antes el tratamiento para estos pacientes se limitaba a cuidados de apoyo, en los cuales se incluyen la administración de suplementos vitamínicos de vitamina A, la protección de la luz solar, entre otros. Se han realizado ensayos clínicos para comprobar el beneficio de la vitamina A y vitamina E, donde no se han demostrado efectos beneficiosos en estos pacientes¹⁴. Así pues, para la mayoría de los pacientes con RP no existe una cura actualmente, ni tratamiento eficaz para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad¹⁴.

Fármacos inhibidores de la degeneración de la retina

Después de revisar varios estudios, se ha demostrado que el uso de voretigene neparvovec-rzyl (tabla 1) es útil para el tratamiento de la RP con el RPE65 mutado, ya que ha presentado resultados favorables y visibles en los pacientes con este gen específico mutado¹⁸. Como consecuencia de los resultados de estos ensayos, el neparvovec-rzyl ya se encuentra en comercialización¹⁸. Por otro lado, el acetato de 9-cis-retinol, que se encuentra en ensayos de fase 3, y el 9-cis-β-Caroteno, que se encuentra aprobado por la FDA de Estados Unidos, también tienen resultados comprometedores, ya que la unión de 9-cis-retinol con la opsina forma la isorodopsina, regenerando el cromóforo visual 11-cis-retinal, recordando que la ausencia de este cromóforo causa disfunción grave de conos y bastones que provoca la degeneración de la retina. Así mismo, el 9-cis-β-caroteno se convierte en 9-cis-retinol en la retina, y sigue el mismo procedimiento mencionado anteriormente¹⁹. De esta manera evade los defectos visuales y regenera el pigmento visual¹⁹.

Tabla 1.

Terapias experimentales de la retinosis pigmentaria

Autor	Año	Título	Muestra	Tipo de estudio	Resultados
Goureau y Orieux^26	2020	Nuevo enfoque terapéutico para la retinitis pigmentaria, trasplante de fotorreceptores derivados de células madre	-	Revisión bibliográfica	El trasplante de láminas retinales derivadas de organoides retinales podría conducir a una restauración funcional. Sin embargo, la presencia de células retinianas distintas a los fotorreceptores injertados, así como la organización de estos fotorreceptores, dificultan su capacidad para reconectarse en el tejido huésped y restaurar la función visual
Giacalone et al.^29	2019	Desarrollo de un vector de terapia génica molecularmente estable para el tratamiento de la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X asociada a RPGR	-	Estudio experimental	RPGR es el gen más afectado entre las personas que padecen retinitis pigmentaria, por lo que se ideó una construcción terapéutica molecularmente estable para clonar RPGR ORF15 y evitar mutaciones
Gauvain et al.^25	2021	Terapia optogenética: alta resolución espaciotemporal y discriminación de patrones compatible con la restauración de la visión en primates no humanos	18 primates (Macaca fascicularis)	Estudio experimental	Se demostró una mayor eficacia tanto para la cápside AAV mutada, AAV2.7m8, como para la proteína de fusión ChR-tdT, en primates, por lo que se espera que la inyección intravítrea de AAV2.7m8-ChR-tdT transduzca la retina de manera efectiva también en pacientes ciegos
Sanchez-Cruz et al.^23	2018	La modulación de GSK-3 proporciona neuroprotección celular y funcional en el modelo de ratón rd10 de retinosis pigmentaria	-	Estudio experimental	La aplicación de VP3.15, inhibidor de la GSK-3, demostró un efecto neuroprotector en las células fotorreceptoras y amplió la visión; además, disminuyó la expresión de genes neuroinflamatorios en la retina
Isiegas et al.^20	2018	Inyección intravítrea de microesferas cargadas de proinsulina. Muerte de células fotorreceptoras y pérdida de visión en el modelo de ratón rd10 de retinosis pigmentaria	-	Estudio experimental	La degeneración de la retina en el ratón rd10 se enlenteció mediante una inyección de dosis única intravítrea de hPI-PLGA-MS. La proinsulina recombinante humana provocó un efecto neuroprotector rápido y efectivo
Castro et al.^30	2021	La corrección génica recupera la fagocitosis en el epitelio pigmentario de la retina derivado de la retinosis pigmentaria: células madre pluripotentes inducidas por humanos	-	Estudio experimental	Se pudo demostrar la diferenciación de las células madre pluripotentes derivadas de pacientes, corregidas genéticamente de un paciente con mutación en p.Ser331Cysfs*5, la que mostraba deficiencia de la proteína MERTK, a la que también se reestableció. También se logró la reversión de la función fagocítica perdida de la retinosis pigmentaria. Este es el primer estudio en este campo
Russell et al.^18	2018	Voretigene neparvovec-rzyl para el tratamiento de la distrofia de retina asociada a la mutación bialélica RPE65 distrofia de retina	-	Estudio experimental	Se demostró una mejora a la sensibilidad de la luz y la capacidad de navegación en sujetos con distrofias hereditarias de retina asociadas a la mutación RPE65. Esta mejora significativa se dio a los 30 días de la inyección y ha sido duradera durante 4 años hasta la fecha
Hussain et al.^19	2018	Farmacoterapia de las enfermedades de la retina con moduladores del ciclo visual	-	Revisión bibliográfica	El acetato de 9-cis-retinil acetato (zuretinol) y el 9-cis-β-Caroteno (alga Dunaliella bardawil) eluden los defectos hereditarios del RPE65 y el LRAT con el fin de regenerar el cromóforo visual 11-cis-retinal, ya que su ausencia causa disfunción grave de conos y bastones que provoca la degeneración de la retina
Xue y Maclaren^27	2020	Terapéutica con oligonucleótidos antisentido en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades hereditarias de la retina	-	Ensayo clínico fase II	Los ensayos clínicos de fase I/II han demostrado un buen perfil de seguridad y una farmacocinética viable de los oligonucleótidos antisentido administrados por vía intravítrea
Pierdomenico et al.^31	2018	Efectos neuroprotectores del FGF2 y la Minociclina en dos modelos animales de degeneración hereditaria de la retina	-	Estudio experimental	La IVI de CNTF, PEDF o FGF2 mejoró la morfología del segmento externo de los fotorreceptores, pero solo el FGF2 rescató un número significativo de fotorreceptores. El tratamiento con minociclina redujo la activación y migración de la microglía y produjo un rescate significativo de fotorreceptores, por lo que el tratamiento combinado obtuvo mejores resultados
Anónimo^28	2021	Un estudio de extensión de etiqueta abierta para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de QR-421a en sujetos con retinosis pigmentaria (HELIA)	21 pacientes	Ensayo clínico fase II	Evalúa la seguridad, tolerabilidad y eficacia de QR-421a (ultevursen) en 21 pacientes con RP debido a mutaciones en el exón 13 del gen USH2A. A estos pacientes se les administró una dosis de 180 μg de QR-421 en el ojo contralateral y después de 6 meses se administrarán otros 60 μgEste estudio no fue concluido
Anónimo^32	2018	Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de QR-421a en sujetos con RP por mutaciones en el exón 13 del gen USH2A (Stellar)	20 pacientes	Ensayo clínico fase II	QR-421a administrado como una sola inyección intravítrea es seguro y se toleró bien. Se observó beneficio en relevantes mediciones de resultados apropiadas para la gravedad de la enfermedad de los participantes, incluida la sensibilidad retiniana, el campo visual y la estructura retiniana
Kang et al.^33	2019	La terapia láser de la retina preserva los fotorreceptores en un modelo de roedor de retinosis pigmentaria relacionada con MERTK	30 ratas	Estudio experimental	La fotocoagulación dio lugar a la conservación a largo plazo de los fotorreceptores (morfológica y funcionalmente) y la magnitud del beneficio dependió de la densidad del patrón láser. Los ojos tratados con un espaciado entre puntos de 1,5 mostraron la mejor conservación morfológica y funcional durante los 6 meses de seguimiento. Los ojos tratados con SRT mostraron una conservación morfológica a corto plazo, pero ningún beneficio funcional
Anónimo^22	2022	Estudio de escalada de dosis para evaluar la seguridad/tolerabilidad y eficacia de EA-2353 en sujetos con retinitis pigmentosa	14 pacientes	Ensayo clínico fase I/IIa	Los resultados serán publicados en 2025
Chan et al.^24	2019	Retraso de la degeneración de los conos en la retinosis pigmentaria mediante un tratamiento de 12 meses con un suplemento de Lycium barbarum	42 pacientes	Ensayo clínico fase II	El grupo de tratamiento mostró una menor reducción de la agudeza visual, en comparación con el grupo placebo, tras la intervención tanto a los 6 meses como a los 12 meses

AAV: virus adenoasociado; CNTF: factor neurotrófico ciliar; FGF2: factor básico de crecimiento de fibroblastos; GSK-3: enzima glucógeno sintasa cinasa 3; hPI-PLGA-MS: microesferas de poliácido láctico-glicólico biocompatibles y biodegradables; IVI: inyección intravítrea; PEDF: factor derivado del epitelio pigmentario; QR-421a: ultevursen; SRT: terapia selectiva del epitelio pigmentario de la retina.

También tenemos las inyecciones intravítreas (tabla 1), que como lo mencionado anteriormente son estudios que se encuentran en fase experimental²⁰. Esta inyección contiene microesferas biodegradables de ácido poli(láctico-co-glicólico) cargadas de proinsulina²⁰, que ha demostrado disminuir de manera significativa la muerte celular durante el desarrollo neuronal, es decir, preserva la estructura y la función de conos y bastones, así como sus contactos con neuronas postsinápticas, lo que demostró el retraso de la degeneración de la retina en ratones. Estos resultados indican que este tratamiento puede ser usado en un futuro como un neuroprotector²⁰.

Sustitución de células madre

Este tratamiento consiste en el trasplante de células madre o progenitoras inducidas en la retina, que pueden regenerar la capa de retinocitos en funcionamiento²¹. Existe el estudio de la molécula EA-2353, que parece ser el mejor tratamiento experimental en curso hasta el momento ya que la aplicación de este medicamento incluye a todas las personas con retinosis pigmentaria, es decir, no excluye a pacientes con diferentes genes afectados²¹. La función de esta molécula es activar selectivamente las células madre y progenitoras endógenas de la retina, que se pueden diferenciar en fotorreceptores y preservar o restaurar la visión²¹. Se están realizando los ensayos clínicos con 14 pacientes, en donde existen 4 cohortes: dosis baja, dosis media, dosis alta y dosis máxima tolerada²². Se administrará por vía intravítrea en el ojo de peor visión del paciente en función de la agudeza visual mejor corregida²². Los resultados serán visibles en el 2025.

Neuroprotección para la retina

Otra terapia que parece ser la próxima terapia viable es la modulación de la enzima glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3) (tabla 1)²³. Esta enzima es una serina/treonina quinasa, que se expresa principalmente en el SNC y desarrolla un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre las respuestas celulares proinflamatorias y antiinflamatorias. En este estudio se agregó un inhibidor competitivo de GSK-3, familia de iminotiadiazoles VP3.15, en donde se logró comprobar que proporciona protección en las células fotorreceptoras y disminuye la expresión de genes neuroinflamatorios en la retina, sin embargo, este estudio aún se encuentra en fase experimental y solo se ha realizado en ratas²³.

También se encontró el Lycium barbarum, usado como neuroprotector en 42 pacientes con RP; se administraba una dosis diaria por vía oral de 2 paquetes/día, cada uno de los cuales contenía 5 g de peso neto, para cada paciente durante 12 meses²⁴. Para el análisis se seleccionó el mejor ojo de cada sujeto en la primera visita²⁴. Los resultados de este estudio demostraron que un tratamiento de 12 meses de pacientes con RP con Lycium barbarum L. fue capaz de preservar la agudeza visual y la estructura macular. Se piensa que su efecto neuroprotector retrasa o minimiza el deterioro de la función visual central (tabla 1)²⁴.

Terapias optogénicas

También se están ensayando las terapias optogénicas (tabla 1), las cuales usan virus adenoasociado mutado en fusión con la opsina microbiana ChR-tdt, que causó en primates una mayor sensibilidad a la luz con expresión en más células y sensibilidad más alta en las células ganglionares de la retina²⁵. Esto demuestra la transducción de la capa de células ganglionares en el anillo perifoveal de la retina de manera efectiva en primates con degeneración de la retina. Gracias a los resultados de este estudio, se podrán empezar ensayos clínicos para la aplicación de este tratamiento a futuro²⁵.

Trasplante de fotorreceptores

Este tratamiento consiste en determinar las condiciones de cultivo que permitirían a las células madre embrionarias humanas y células madre de pluripotencia inducida adoptar una identidad neuroectodérmica, luego la del territorio ocular, antes de pasar a una retina neural o al linaje del EPR; la última etapa tuvo por objetivo diferenciar en fotorreceptores los progenitores retinianos multipotentes que componen la retina neural²⁶.

Con respecto al trasplante de fotorreceptores derivados de las células madre (tabla 1), pueden restaurar la función de estos, sin embargo, existen limitaciones por la presencia de células retinianas distintas a los fotorreceptores injertados y su organización, por lo que dificultan la reconexión en el tejido huésped y por consiguiente, la restauración visual²⁶.

Oligonucleótidos antisentido

En otro tipo de estudio utilizan los oligonucleótidos antisentido (tabla 1), que son diseñados para reducir específicamente el nivel de un ARN mensajero patógeno, alterar su patrón de empalme o bloquear la traducción²⁷. Esta sustancia podría bloquear la traducción de los genes causantes de la enfermedad, frenando así su progresión²⁷. Este tratamiento complementaría el aumento génico mediado por vectores virales, que suele estar limitado por el tamaño del transgén. Este estudio ha demostrado seguridad, durabilidad viable y eficacia temprana. Hay que recordar que esta terapia beneficiaría solamente a los pacientes con RHO alterado, es decir, aproximadamente el 25% de pacientes con RP²⁷.

Otro ensayo clínico fue dirigido a pacientes con mutación en el exón 13 en el gen USH2A, que incluyó 21 pacientes, a los cuales se les administraba 180 μg de QR-421 en el ojo contralateral, y se repitió una dosis de 60 μg cada 6 meses²⁸. Los efectos adversos de este estudio fueron hemorragia conjuntival, dolor de ojos e hiperemia conjuntival. Este estudio no fue finalizado²⁸. Los participantes del estudio HELIA habían participado en el estudio previo de Stellar, en el cual se administró monodosis de 50, 100 y 200 μg a 3 grupos distintos, en los cuales se demostró durante los 3 primeros meses mejoría en la sensibilidad retiniana, campo visual y estructura retiniana que se analizaron con prueba de umbral completo, perimetría cromática adaptada a la oscuridad y tomografía de coherencia óptica de la zona del elipsoide del fotorreceptor, respectivamente²⁸. Sin embargo, los datos y respuesta del tratamiento no han sido informados hasta el momento²⁸.

Terapia láser

Por otro lado, también tenemos la mutación del gen del receptor de la tirosina quinasa Mer (MERTK), que representa aproximadamente entre el 1 y 2,5% de los casos de RP³⁴. Este gen se encarga de la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores desprendidos (POS) por el EPR³⁵, por lo que las mutaciones en este gen perjudican la fagocitosis y causan la acumulación de POS desprendidos y la subsiguiente formación de restos subretinianos que, con el tiempo, provoca la pérdida gradual de fotorreceptores³⁵.

Se cree que, aunque las mutaciones en el gen MERTK perjudican la fagocitosis, sigue existiendo una mínima actividad fagocítica de las células del EPR³³. Por lo tanto, la eliminación de una parte de las células fotorreceptoras daría lugar a un menor desprendimiento diario de POS³³. Las células del EPR con menor capacidad fagocítica podrían entonces sostener la menor carga de reciclado de POS para evitar su acumulación, retrasando así la degeneración de los fotorreceptores³³.

Se usó la fotocoagulación que dio lugar a la conservación a largo plazo de los fotorreceptores, con resultados visibles morfológica y funcionalmente, y la magnitud del beneficio dependió de la densidad del patrón láser³⁶. Los ojos tratados con un tamaño de punto de 1,5 mostraron mejor preservación morfológica y funcional durante los 6 meses de seguimiento³³. Los ojos tratados con tratamiento selectivo de EPR mostraron una conservación morfológica a corto plazo, pero ningún beneficio funcional³³. Los ojos tratados con tratamiento no dañino de la retina no mostraron ningún beneficio de conservación del tratamiento³³. Hay que recalcar que debe existir una densidad de tratamiento láser óptima que cause un daño agudo mínimo pero que maximice la preservación a largo plazo de los fotorreceptores ya que, si se eliminan demasiados fotorreceptores, la cantidad de desprendimiento diario de POS sería menor, pero la función retiniana global se vería comprometida³⁶. En cambio, si no se eliminan suficientes células fotorreceptoras, no funcionaría el tratamiento³⁶.

Estimulación transcorneal vs. terapia génica

En un estudio se utilizó la estimulación transcorneal con la aplicación de plasma autólogo rico en plaquetas³⁷. Para conseguir este plasma, se extrajo 20 ml de sangre de las venas antecubitales, se transfirió a 2 tubos estériles citratados de 10 ml, y se separó el plasma con una centrifugadora refrigerasa a 4,0 C° durante 8 min a 2.500 rpm de centrifugación³⁷. El tercio inferior del plasma superior se extrajo en una jeringa estéril de 2,5 ml como sección rica en factores de crecimiento. Luego, se inyectó la solución de plasma autólogo rico en plaquetas (PRP) de 1,5 ml en el espacio subtenoniano bajo anestesia tópica³⁷.

Por otro lado, la estimulación electromagnética ayuda en el aumento del flujo sanguíneo de la retina³⁸. Este estudio se encarga de estimular la retina y las vías visuales con una intensidad de campo electromagnético de 2.000 miligauss, una frecuencia de 42 Hz y una duración de 30 min³⁷. Esta estimulación se realiza antes de aplicar el plasma rico en plaquetas³⁷. Otro estudio sobre la estimulación eléctrica para modular el flujo sanguíneo y la estimulación visual aportó pruebas del aumento del flujo sanguíneo dentro de los vasos retinianos que puede estar asociado o ser colateral a las mejoras de la función visual tras la electroacupuntura o la TES³⁸. En este mismo estudio se documentó a 3 pacientes con RP que recibieron de 3 a 6 ciclos de tratamiento con TES para evaluar la duración del efecto de esta terapia³⁹. Se pudo visualizar mejoras repetidas en la función visual central entre 4 y 7 semanas después del tratamiento, con regresión a los valores basales entre los ciclos de tratamiento, pero sin descensos significativos en la visión más allá de los valores basales iniciales³⁹. También se encontró que esta terapia ayudó a disminuir las lesiones maculares (lesión atrófica geográfica) que presentaban los pacientes³⁹. Este estudio no demostró pérdida de visión los 4 años que tuvo de seguimiento, pero siempre y cuando se realice el tratamiento de manera rutinaria³⁹.

Respecto a los resultados entre la estimulación eléctrica transcorneal y la terapia génica, tenemos varias limitaciones y desventajas en ambas terapias, ya que, según los estudios realizados, los pacientes a quienes se les trata con la estimulación eléctrica transcorneal mejoran después de unas semanas de iniciado el tratamiento, sin embargo, estos efectos desaparecen conforme pasan los meses si no reciben la estimulación de forma rutinaria (tabla 2)^40–42. Se encuentran resultados similares en la estimulación eléctrica transcorneal asociada a la administración de plasma autólogo rico en plaquetas, en la que se demostró que el plasma rico es una buena fuente de factor de crecimiento, sin embargo, su vida media es de 4 a 6 meses, por lo que esta terapia podría ser útil si las inyecciones de plasma se repitieran cada 6 meses y se combinaran con la estimulación electromagnética retiniana (tabla 2)³⁷.

Tabla 2.

Resultados entre la estimulación eléctrica transcorneal y la terapia génica

Autor	Año	Título	Muestra	Tipo de estudio	Desarrollo
Kahraman y Oner^40	2020	Efecto de la estimulación eléctrica transcorneal en pacientes con retinosis pigmentaria	101 pacientes	Estudio retrospectivo	La BCVA y VF mejoraron al mes después de iniciado el tratamiento con TES y las mejoras fueron estadísticamente significativas, sin embargo, fueron desapareciendo a lo largo de los 6 meses de seguimiento
Jolly et al.^42	2020	Estimulación eléctrica transcorneal para el tratamiento de la retinosis pigmentaria: estudio multicéntrico de seguridad del sistema OkuStim (R) (estudio TESOLA)	105 pacientes	Estudio prospectivo abierto	En este estudio, tanto los ojos estimulados como los de control no mostraron cambios en la agudeza visual, el campo visual no reveló cambios significativos a lo largo del tiempo
Demir et al.^41	2022	Resultados de la terapia de estimulación eléctrica transcorneal en las fases iniciales de la retinosis pigmentaria	21 pacientes	Ensayo clínico	Existieron cambios clínicos significativos en los aumentos del nivel de BCVA, el nivel de visión del color, la respuesta de mf-ERG en la amplitud p1 del anillo 1 y los puntos del cuestionario LVQOL, sin embargo, los cambios en la prueba de VF y otras respuestas de mf-ERG no lo fueron
Kwak et al.^45	2018	Resultados a corto plazo de la primera terapia génica in vivo para la retinosis pigmentaria mediada por RPE65	1 paciente	Reporte de caso	Paciente de 30 años con mutación RPE65; 3 meses después de la inyección subretiniana de VN en el ojo izquierdo muestra una mejoría sostenida de VA, VF y FST
Wang et al.^43	2019	La terapia génica con CX3CL1 soluble mejora la supervivencia y la función de los conos en modelos de ratón de retinosis pigmentaria	-	Estudio experimental	En los ratones rd10 y Rho-/-, el AAV8-GFP más el AAV8- sCX3CL1 produjo de nuevo un mayor número de conos en la retina central en comparación con el AAV8- sCX3CL1 solo
Wagner et al.^44	2021	Prueba de potencia in vivo de la terapia génica subretiniana con rAAV5.hCNGB1 en el modelo de ratón knockout Cngb1 de retinosis pigmentaria	-	Estudio experimental	El tratamiento subretiniano con rAAV5.hCNGB1 dio como resultado una expresión eficiente de la proteína CNGB1 (proteína mutada en RP45) en bastones de ratón y fue capaz de normalizar la expresión de la subunidad CNGA1 endógena de ratón
Arslan y Özmert^37	2020	Tratamiento de la retinosis pigmentaria con plasma rico en plaquetas o combinación con electromagnética: Análisis retrospectivo de los resultados de 1 año	60 pacientes	Ensayo clínico fase II	El plasma rico en plaquetas es una buena fuente de factores de crecimiento, pero su vida media es de 4 a 6 meses. El plasma rico en plaquetas autólogo subtenoniano podría ralentizar más eficazmente la pérdida de fotorreceptores si se repite como inyección de refuerzo y se combina con estimulación electromagnética retiniana
Bittner et al.^38	2018	Ensayo controlado aleatorizado de terapias de electroestimulación para modular el flujo sanguíneo retiniano y la función visual en la retinosis pigmentaria	21 pacientes	Ensayo clínico fase II	Se muestra las mejoras significativas en el flujo sanguíneo retrobulbar CRA en promedio después de dos sesiones de TES para PSV, EDV y MFV, así como dentro de 1 semana de electroacupuntura para PSV, EDV y MFV

BCVA: agudeza visual media; CRA: Doppler color de la arteria central de la retina; EDV: velocidad diastólica final; FST: prueba de umbral de estímulo de campo completo; MFV: media velocidad de flujo; mf-ERG: electrorretinógrafo multifocal; LVQOL: calidad de vida con baja visión; PSV: velocidad sistólica máxima media; Rho-/-: Rhodopsinnull; RP45: retinosis pigmentaria tipo 45; TES: estimulación eléctrica transcorneal; VA: agudeza visual; VF: campo visual; VN: voretigene neparvovec-rzyl.

En cambio, la terapia génica tiene buenos resultados a largo plazo, pero la mayoría de estas terapias son para pacientes con genes específicos alterados, como RPE65, que corresponde a menos del 10% de los pacientes con esta patología, por lo que estas terapias son limitadas (tabla 2)^20,43,44.

Conclusiones

Después de esta revisión, se puede concluir que los tratamientos experimentales de la RP pueden ser útiles a futuro para las personas con esta patología, sin embargo, cada una de ellas tiene ciertas limitaciones. También hay que recordar que estas terapias se encuentran aún en estudio, por lo que para la administración de estos tratamientos y el uso de las terapias se tendrá que esperar algún tiempo para que sea certificada y pueda ser administrada. Todos los tratamientos que aún se encuentran en estudios experimentales prometen ser viables y útiles a futuro, sin embargo, hay que tener presente que las terapias genéticas tienen mayor limitación, debido a que están hechas para pacientes con alteraciones genéticas específicas. Respecto a las otras terapias, no discriminan a los pacientes por su alteración genética, sin embargo, sus resultados solo han dado buenos resultados al inicio del tratamiento perdiendo su eficacia a largo plazo. Existe una terapia que promete ser viable para los pacientes con RP, independientemente del gen que se encuentre afectado: la aplicación de la molécula EA-2353, pero al igual que todas las pruebas mencionadas en esta revisión, aún se encuentra en ensayos clínicos.

Financiación

Autofinanciado.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

Agradecimientos

Agradezco a Dios y a mis padres por no dejarme sola en esta etapa de mi vida y apoyarme a distancia con sus palabras y consejos.