Objectives. Principal: to show that the addition of metformin to insulin treatment in type-2 DM obese patients with poor metabolic control (HbA1c>7.5%) causes a 50% increase after one year in the number of patients with acceptable (HbA1c¾7.5%) or good (HbA1c<6.5%) control, and to determine how many patients reduced their HbA1c by a point. Secondary: to determine the relationship between the BMI at the start of treatment and the difference between HbA1c values before and after treatment.
Design. Quasi-experimental before-and-after intervention study.
Setting. Diabetes clinic at the San Carlos Hospital, consisting of patients referred from primary care.
Patients. 31 obese people with type-2 DM and with poor metabolic control (HbA1c>7.5%) in spite of insulin treatment were chosen by consecutive sampling as they attended for consultation. Three people left due to their intolerance of metformin.
Interventions. Metformin was added progressively over a year in total doses of 1.7 mg. All those parameters considered in diabetes control were measured, the main criterion of evaluation being the HbA1c figures.
Measurements and results. Patients with poor metabolic control changed from 100% at the start of the study to 42.9% after a year (p=0.0000). There was a 1.75% mean reduction of HbA1c. 78.57% of patients reduced their HbA1c by a point. The relationship between the BMI before the start of treatment and the HbA1c difference at the start and end gave a Pearson´s correlation coefficient of r = 0.39 (p=0.04).
Conclusions. Adding metformin to the treatment of obese type-2 DM patients with poor metabolic control and on insulin treatment improved their control.
Introducción
El fracaso terapéutico es frecuente en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) obesos, aun después de un seguimiento correcto del tratamiento con dieta, antidiabéticos orales e incluso con insulina1-4. Por otra parte, los resultados de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), recientemente publicados, han demostrado que con una disminución de HbA1c del 0,9% se reduce el riesgo de complicaciones microvasculares en los pacientes con DM2, aunque en dicho estudio no se ha podido encontrar que una mejoría en el control glucémico produzca una disminución de las complicaciones macrovasculares5,6.
Por todo ello, como consecuencia de la necesidad de incrementar el control metabólico en la DM ha surgido en los últimos años un interés creciente por el tratamiento combinado en la DM24,7,8. Numerosos estudios han demostrado que la combinación de insulina y sulfonilureas resulta más efectivo que la insulina sola en el tratamiento de estos pacientes después de fracasos terapéuticos con antidiabéticos orales9; sin embargo, existen menos estudios que analicen el tratamiento de los pacientes con DM2 obesos pobremente controlados con insulina o si es eficaz el tratamiento combinado de una biguanida con insulina3,10-13.
La metformina es considerado en la actualidad como fármaco de elección en pacientes obesos con DM26,14-17, puesto que es un agente antihiperglucémico que no promueve ganancia de peso, ni aumento de insulina plasmática, y que además presenta efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico3,7,14,15,18-20 y sobre la fibrinólisis14,15,23. La metformina podría tener un papel importante en pacientes obesos con DM2 tratados con insulina y pobremente controlados para alcanzar un mejor control glucémico3,8,10,11.
Esta hipótesis y los escasos estudios referente al tema nos animaron a desarrollar el presente estudio con el objetivo principal de demostrar que la adición de metformina al tratamiento con insulina en los pacientes con DM2 obesos, con mal control metabólico (HbA1c>7,5%) produce un incremento de un 50% en el porcentaje de pacientes con aceptable (HbA1c¾7,5%) o buen control (HbA1c<6,5%) al cabo de un año de seguimiento y determinar el porcentaje de pacientes que redujeron al menos un punto la HbA1c. Como objetivo secundario, pretendemos estudiar la relación entre el índice de masa corporal al inicio del estudio y la diferencia entre los valores de HbA1c antes y después del tratamiento.
Material y métodos
Diseño
Estudio realizado desde mayo de 1997 hasta septiembre de 1998, de tipo cuasiexperimental antes-despues, con evaluación al cabo de un año de la adición de metformina al tratamiento.
Población de estudio
La población experimental esta compuesta por los pacientes que acudían a una consulta de diabetes del Hospital Clínico Universitario San Carlos (constituida por pacientes remitidos de AP) y que cumplían los siguientes criterios de inclusión: haber sido diagnosticados de DM2, obesos con IMC>27 en varones y IMC>26 en mujeres17, en tratamiento con dieta más insulina (>40 U/día) y con mal control metabólico HbA1c>7,5%17 desde un año antes del inicio del estudio, a pesar del ajuste de dosis de insulina. Fueron excluidos del estudio aquellos sujetos en los que, a pesar de cumplir estos criterios, estaba contraindicado la administración de metformina: pacientes con insuficiencia hepática, renal, alcoholismo o en condiciones con riesgo de hipoxia tisular14,15,19.
Muestra
Se predeterminó un tamaño muestral de 28 individuos para demostrar una diferencia del 50% en el porcentaje de pacientes controlados entre el antes (100% de pacientes mal controlados) y el después (50% de pacientes con aceptable o buen control), con un error alfa de 0,05 y una potencia de test del 80%. La captación de sujetos se realizó por muestreo consecutivo, según acudían éstos a la consulta y cumplían los criterios de inclusión, hasta alcanzar el tamaño muestral, aunque en previsión de posibles pérdidas se reclutaron un total de 31 pacientes.
Definición de variables
A los pacientes estudiados se les añadió al tratamiento metformina de forma progresiva hasta alcanzar una dosis total de 1,7 g/día por vía oral repartida en 2 tomas. Durante el estudio se modificó la dosis de insulina administrada de acuerdo a las necesidades del individuo para un adecuado control glucémico.
El criterio de evaluación principal del estudio es el grado de control de la DM, determinado a partir de las cifras de hemoglobina glucosilada, que se consigue tras un año de adición de metformina con una evaluación intermedia a los 6 meses. Consideramos tres categorías dentro de esta variable17: mal control metabólico, definido por HbA1c>7,5%; aceptable control, cuando la HbA1c es del 6,5-7,5%, y buen control, cuando la HbA1c<6,5%. Además, también se considera una mejoría en el grado de control cuando se produce un descenso de al menos un punto en la HbA1c. La HbA1c se determinó mediante un analizador Merck L-9100, considerando como valores normales 3,3-5,9%.
También se evaluaron otros parámetros considerados en el control de la DM2 según el European NIDDM Policy Group17: glucosa pre y posprandial en sangre capilar, colesterol total, cHDL, triglicéridos, IMC (cociente entre el peso del individuo en kg y la altura en metros al cuadrado) y la presión arterial medida en mmHg. Se calculó la fracción cLDL mediante la formula de Friedewald (cLDL=CT-cHDL-trig./5).
Se recogieron a su vez datos a cerca de edad, sexo, hipertensión arterial previa, tiempo de diagnóstico de diabetes, tiempo de tratamiento previo con antidiabéticos orales y tiempo de tratamiento previo con insulina, así como número de consultas realizadas durante el año a dichos pacientes. Se registró la dosis total de insulina administrada (NPH y/o regular) al inicio y al final del estudio.
Para el estudio de la nefropatía, se determinó la microalbuminuria en 2 muestras nocturnas de días diferentes. La cuantificación de la microalbuminuria se realizó por radioinmunoanálisis (Pharmacia Albumin RIA AB, S-75182, Uppsala, Suecia). Los pacientes se clasificaron como: normoalbuminúricos (media de 2 determinaciones<20 µg/min), microalbuminúricos (20-200 µg/min) y macroalbuminúricos (>200 µg/min). El estudio de la retina fue valorado por el servicio de oftalmología del hospital, por medio de oftalmoscopia directa con dilatación pupilar y angiofluerescingrafía, si se consideraba necesaria. Se clasificó como: normal, de fondo (presencia de microaneurismas, exudados duros, manchas algodonosas, hemorragias y/o alteraciones venosas) y proliferativa (neovasos). La presencia de neuropatía se valoró con criterios clínicos (anamnesis y exploración física) y se consideraron tres categorías: periférica, autónoma y mixta.
Análisis
El análisis de los datos se realizó con el paquete estadístico SPSS para Windows, realizándose estimaciones de media, DE, comparación de medias para datos apareados mediante la t de Student para datos apareados y comparación de proporciones para datos apareados mediante test de McNemar. Para el estudio entre el IMC antes del inicio del tratamiento y la diferencia de HbA1c al inicio y al final del mismo, se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson.
Resultados
El estudio se inició con 31 pacientes, excluyendo del mismo a tres por intolerancia a la metformina. Las características de los pacientes se describen en la tabla 1. El seguimiento de los pacientes se realizó cada 60±12 días.
El porcentaje de los pacientes con mal control metabólico pasó de ser del 100% al inicio del estudio al 70,4% (p=0,0078) al cabo de 6 meses y al 42,9% al cabo de un año de tratamiento (p=0,0000), presentando un 35,7% (10 pacientes) un aceptable control y un 21,4% (6 pacientes) un buen control.
Los resultados intermedios a los 6 meses se presentan en la tabla 2 y los resultados finales en la tabla 3.
Se obtuvo una reducción media de HbA1c del 1,75%. En un 78,57% de los pacientes se redujo en al menos un punto la HbA1c. En la figura 1 se muestran los cambios individuales en la HbA1c antes-después de la intervención.
También hemos estudiado la relación entre el IMC antes del inicio del tratamiento y la diferencia de HbA1c al inicio y al final del mismo, encontrando un coeficiente de correlación de Pearson: r=-0,39 (p=0,04) (fig. 2).
Discusión
Los pacientes diabéticos presentan un aumento de la morbilidad y una mortalidad precoz debido a las complicaciones cardiovasculares, microvasculares y neuropáticas. En el estudio de UKPDS se ha demostrado que en pacientes con DM2 un descenso de la HbA1c en un 0,9% durante 15 años producía una reducción del 25% de las complicaciones microvasculares5,6, mientras que en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en DM1 se obtenía con una reducción de hemoglobina similar una disminución de un 50%24. Por otra parte, aunque parece existir una relación entre la hiperglucemia y el aumento de incidencia de los episodios cardiovasculares, no se ha podido establecer si una mejoría en el control de las cifras de glucemia conlleva una disminución de dichos episodios5,6,24,25.
De acuerdo con estos resultados, todos los esfuerzos se deben centrar en el desarrollo e implantación de regímenes terapéuticos más eficaces, máxime cuando en el UKPDS también se ha demostrado la dificultad de alcanzar valores de glucemia cercanos a la normalidad con las distintas terapias utilizadas (metformina, sulfonilureas o insulina)5,6. Esta dificultad es todavía mayor en pacientes obesos que muestran una peor respuesta al tratamiento, que se cree debido a un aumento de la resistencia a la insulina, por lo que precisan grandes dosis de la misma2.
Existen pocos estudios sobre la terapia combinada de insulina más metformina. Sólo el estudio de Giugliano et al3,10,11 fue realizado específicamente en pacientes obesos, en los que compararon 2 regímenes terapéuticos: insulina más metformina e insulina más placebo. A los 6 meses se detectaban significativas disminuciones en el control glucémico (disminución media en la HbA1c de un 1,84%) en los pacientes que recibían insulina más metformina, mientras que no se observaron cambios en el grupo control. En otros estudios en los que se realiza el mismo tratamiento combinado, pero sobre una población de diabéticos tipo 2 no seleccionada, se obtienen reducciones similares de la hemoglobina glucosilada: Schnack12 obtiene un descenso del 1,6% y Relimpo13 uno del 1,87%.
En el presente estudio hemos hallado que la adición de metformina a la terapia con insulina en los pacientes observados, diabéticos tipo 2, obesos, con mal control metabólico, produce una disminución media de la hemoglobina glucosilada de un 1,75%, valor concordante con los estudios citados, y además se consigue incrementar el porcentaje de pacientes con aceptable o buen control en un 57,1%.
Además se evidencia en el trabajo una disminución estadísticamente significativa en la glucemia preprandial, típico efecto de la metformina, debido a que su principal mecanismo de acción es reducir la salida de glucosa basal hepática7,8,14,15,18,26, mientras que aunque se produce un descenso estadísticamente significativo en las cifras de glucemia posprandial a los 6 meses, este cambio no se mantiene al cabo del año. Esto explicaría por qué se observa una disminución en las necesidades de insulina NPH, mientras que no se alteran o incluso aumentan las necesidades de insulina regular.
Dentro de los resultados, también detectamos un descenso estadísticamente significativo en el nivel de creatinina tras el tratamiento con metformina, pero la diferencia no es clínicamente relevante.
Aunque se ha concedido una gran importancia al efecto hipolipemiante de la metformina3,7,10,14,15,18,20,21, en este trabajo no hemos observado cambios significativos tras el tratamiento con la misma. Respecto a este punto, hemos de señalar en primer lugar que no era objetivo del estudio y en segundo que no en todos los estudios se han demostrado dichos cambios14.
La metformina es actualmente considerada como tratamiento de elección en monoterapia de pacientes obesos6,14-17. Partiendo de esta base, estudiamos la relación entre el IMC antes de la introducción de la metformina y los valores de HbA1c antes y después de la misma y, contrariamente a lo que podíamos sospechar, hallamos que a mayor IMC existe una menor diferencia entre la hemoglobina glucosilada antes y después de la intervención con significación estadística, aunque esta relación observada es débil. Este hallazgo dirige nuestra atención en dos sentidos: en primer lugar, estaría en consonancia con los resultados de otros autores3,10,11, que no encuentran relación entre el peso corporal (IMC) y la respuesta metabólica a la metformina, y que por tanto deducen que ésta no es más efectiva en los diabéticos con gran resistencia a la insulina, y en segundo lugar con la idea de que su eficacia antihiperglucémica es similar en pacientes obesos y no obesos3,14,15.
En relación a los efectos secundarios de la metformina, hemos de señalar que solo 3 sujetos (9,57%) de los que iniciaron el estudio no toleraron la metformina a causa de molestias fundamentalmente gastrointestinales. No se observó ningún caso de lactoacidosis.
La limitación principal de nuestro estudio radica en el tipo de diseño cuasi-experimental utilizado. Esto determina una dificultad en la interpretación de los resultados, al poder haber influido factores no controlados. Uno de estos factores sería la observancia del tratamiento y del seguimiento, que se ha intentado minimizar con una frecuencia en las visitas a la consulta similar a la previa a la intervención, y que además se evidencia por la ausencia de cambios significativos en variables influenciables por un mayor control del paciente caso de IMC, tensión arterial sistólica y diastólica y perfil lipídico. Otro de los factores que podrían haber intervenido en la obtención de los resultados podría haber sido un mayor ajuste de dosis de insulina para un mejor control glucémico, pero esto no sólo no se ha realizado, sino que además se ha producido un descenso significativo de la dosis de insulina NPH con ausencia de variación en la dosis total de insulina, insulina NPH más regular.
A pesar de las limitaciones metodológicas del estudio, la adición de metformina al tratamiento con insulina en los pacientes diabéticos tipo 2 obesos se muestra eficaz para mejorar el grado de control metabólico, y creemos conveniente seguir esta línea de investigación.
