Introducción
La publicación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) en las revistas médicas sigue teniendo un destacado papel como método de farmacovigilancia (FV), a pesar de las críticas derivadas por el bajo nivel de evidencia de la comunicación de casos aislados y por el retraso entre la detección de una RAM y su publicación1. Se considera que la FV nació en 1961, cuando McBride publicó varios casos de focomielia por talidomida en la sección de Cartas al Director (CD) de la revista The Lancet. Recientemente Arnaiz et al2, en el año 2001, han demostrado que la publicación de casos aislados sigue teniendo gran importancia al comprobar que, de los 22 medicamentos retirados del mercado español por motivos de seguridad en la década de los noventa, en el 59% la decisión se basó en la publicación de casos en revistas médicas.
Sin embargo, para evitar la generación de falsas alarmas es necesario que la comunicación de casos de RAM cumpla con unos criterios mínimos que garanticen su calidad3-5. En 1982, Venulet6 comprobó que la información considerada mínima constaba sólo en el 21% de las publicaciones de RAM, situación que ya había mejorado sustancialmente a principios de los años noventa7.
En España, los estudios realizados sobre la publicación de casos de RAM han sido escasos y se han centrado sobre todo en aspectos como la causalidad o la inclusión de un conjunto mínimo de criterios8,9. No obstante, no hay estudios que analicen otros aspectos de la publicación de RAM, como las características de los pacientes o la importancia de la publicación.
Los objetivos del presente estudio han sido conocer las características, la relación de causalidad, la calidad documental (o aparición del conjunto mínimo de criterios) y la relevancia de la publicación de sospechas de RAM en la sección de Cartas al Director de 4 revistas españolas de medicina interna y general.
Pacientes y método
Diseño
Se trata de un estudio descriptivo de casos asilados de RAM aparecidos en la sección de CD de cuatro revistas españolas de medicina interna (MI) o medicina general (MG) entre 1994 y 1998.
Población de estudio
Se seleccionaron las cuatro primeras revistas del «Índice de citas e indicadores bibliométricos de revistas de medicina interna y sus especialidades 1990-1991», según el número de citaciones: Medicina Clínica, Revista Clínica Española, Atención Primaria y Anales de Medicina Interna10. Un investigador revisaba, seleccionaba y documentaba las CD que versaban sobre RAM, y un grupo de médicos con experiencia en FV las evaluaba de forma consensuada.
Mediciones
Variables estudiadas. a) De las revistas: CD publicadas; b) procedencia y notificación de la RAM: año de publicación, procedencia (atención primaria, hospital, servicio de farmacia, servicio de farmacología clínica, servicio de FV, servicio de urgencias u otra) y notificación al servicio de FV; c) sobre los pacientes: edad, sexo, peso y antecedentes patológicos; d) sobre los medicamentos administrados: total y tipo de medicamento (reciente o no reciente), principio activo, dosis, indicación, vía y período de administración; e) la reacción adversa y su período de latencia; f) el algoritmo de causalidad; g) la gravedad de la reacción; h) la calidad documental; i) el valor científico o educacional, y j) la relevancia de la publicación.
La definición de RAM es la utilizada por el Sistema Español de FV11. La relación de causalidad se estableció mediante el algoritmo del Sistema Español de FV, que distingue 5 categorías de imputabilidad: improbable (¾ 0 puntos), condicional (1-3 puntos), posible (4-5 puntos), probable (6-7 puntos) y definida (>= 8 puntos)12.
La codificación de los medicamentos se realizó mediante la Clasificación Anatómica de Especialidades Farmacéuticas de la European Pharmaceutical Market Research Association. Los motivos de prescripción se codificaron con la Clasificación Internacional de Enfermedades. Se consideró medicamento reciente si su comercialización en el mercado español se había realizado en los 5 años anteriores a la publicación. Para la codificación de la RAM se utilizó la terminología de la OMS.
La gravedad se determinó con la aplicación de la escala que utiliza el Sistema Español de FV: reacción leve, moderada, grave, mortal o no codificable13.
La calidad documental se definió como la aparición de una serie de criterios considerados mínimos3-5:
Relacionados con el paciente:
1. Edad.
2. Sexo.
3. Peso.
4. Antecedentes patológicos.
Relacionados con el medicamento implicado:
5. Indicación.
6. Dosis.
7. Vía de administración.
8. Período de administración
Otros:
9. Pauta posológica de los medicamentos no implicados (indicación, dosis, vía y período de administración).
Relacionados con la RAM:
10. Período de latencia.
11. Inicio y final.
12. Realización de exploraciones complementarias pertinentes.
A cada criterio se le adjudicó un punto; así, la calidad documental podía oscilar entre 0 y 12. El valor científico o educacional se obtenía calculando la media de las puntuaciones subjetivas de los miembros del grupo evaluador, y su rango oscilaba entre 0 y 10 puntos, con un máximo de 5 para el valor científico y otros 5 para el educacional. Por valor científico se consideró si la publicación aportaba algún aspecto nuevo sobre la RAM, si estaba bien documentada, si la revisión bibliográfica era adecuada, o si postulaba algún mecanismo nuevo a una RAM previamente conocida. Por valor educacional se consideró si la publicación podría inducir cambios en la prescripción del medicamento implicado.
La relevancia de la publicación de las RAM se definió, a partir de una propuesta de Meyboom et al14, por 4 variables: gravedad, conocimiento previo, valor científico o educacional y tipo de medicamento implicado (reciente o no). Su valor oscilaba entre 0 y 10 (tabla 1).
Análisis estadístico
Los resultados se presentan como porcentajes para las variables cualitativas y como media aritmética ± desviación estándar (DE) para las cuantitativas. Se ha realizado una comparación bivariable. Como límite de la significación estadística se ha tomado el 95%. Los resultados se han representado en tablas y figuras. Se han utilizado los programas informáticos SPSS 1996 y Office 97.
Resultados
De las 2.244 CD publicadas, 204 (9,1%) trataban sobre RAM, que han correspondido a 235 casos. El porcentaje de CD sobre RAM ha sido similar para cada revista (tabla 2). La procedencia fue: en 192 casos (81,7%) hospitalaria, en 44 (18,7%) de atención primaria, en 21 (8,9%) de servicios de farmacia, en 17 (7,2%) de servicios de farmacología, en 15 (6,4%) de centros de FV y en 12 (5,1%) de servicios de urgencia. La notificación a los centros de FV constaba en 33 casos (14,0%).
La edad media fue de 53,2 ± 20,3 años, sin diferencia entre sexos y con un 53,7% de varones. Había 85 casos (36,2%) > 64 años, 143 (60,9%) adultos y 6 (2,6%) < 15 años.
Se administraron 554 medicamentos (2,4 ± 1,6 por caso) y estuvieron implicados 267 (1,1 ± 0,4 por caso). En 24 casos (10,2%) se debió a la interacción entre medicamentos. Más del 60% de los medicamentos implicados se concentró en 5 grupos terapéuticos: terapia antiinfecciosa sistémica (19,9%), sistema nervioso (15%), aparato cardiovascular (11,2%), sangre y órganos hematopoyéticos (9,4%) y aparato digestivo y metabolismo (9%). Los subgrupos y las indicaciones más frecuentes se reflejan en las tablas 3 y 4. En 48 casos (20,4%) la reacción se debió a medicamentos recientes, que en 6 casos era desconocida (tabla 2).
Cinco grupos supusieron más de la mitad de las reacciones: del sistema nervioso (13,6%), hepáticas, (10,2%), piel y anejos (9,8%), generales (9,8%) y del aparato digestivo (8,1%). En las RAM particulares hubo una gran dispersión y destacó la hepatitis, con 24 casos (9,5%) (tabla 5).
En cuanto a la causalidad de las reacciones, 3 (1,3%) fueron improbables, 23 (9,8%) condicionales, 64 (27,2%) posibles, 117 (49,8%) probables y 28 (11,9%) definidas. En 168 casos (75%) las RAM eran bien conocidas previamente, en 24 (10,2%) desconocidas y en 43 (18,3%) anecdóticas. En 6 casos se debieron a la retirada de la medicación. La reexposición se realizó en 32 (13,6%) casos y en 31 fue positiva.
En 118 casos (50,2%) la RAM fue moderada, en 67 (28,5%) grave, en 37 (15,7%) leve y en 13 casos (5,5%) mortal (tabla 2). La gravedad fue similar entre sexos y no aumentó con la edad ni con el número de principios activos administrados.
Se hicieron constar 9,5 ± 1,2 criterios mínimos (calidad documental) por caso, sin diferencias entre revistas (tabla 2). En el 100% de los casos constaban 4 criterios, en el 80% 9 o más, y en 4 (1,7%) los 12 criterios (tabla 6). Se detectaron diferencias significativas en el valor científico o educacional y en la relevancia de la publicación a favor de Medicina clínica (tabla 2).
Discusión
La importancia de la publicación de las sospechas de RAM en revistas médicas está avalada por el elevado porcentaje de reacciones previamente desconocidas que se publican antes de ser notificadas a los centros de FV2,15. Esto explica que durante el período estudiado (1994-1998) las revistas españolas dedicaran el 9,1% de las CD publicadas a la comunicación de casos de RAM. Este interés por la FV ha experimentado un notable incremento en la bibliografía española desde el período 1972-1974, en el cual los artículos de cualquier índole sobre esta materia suponían sólo el 2,1% del total9.
La mayoría de RAM publicadas en las revistas españolas procede de la atención especializada (81,7%), con una contribución escasa de la atención primaria. Sin embargo, el médico de familia es el profesional que tradicionalmente más contribuye a la notificación mediante tarjeta amarilla, al menos en España, y se estima que atiende una media de 2 RAM al día16. La notificación simultánea a los servicios de FV (12%) de los casos publicados es deficitaria, y podría mejorarse si las revistas recomendasen la comunicación previa a los centros de FV.
El predominio del grupo de edad intermedia constatado en este estudio coincide con la mayoría los estudios descriptivos y centros de FV, pero no con los de ámbito hospitalario, donde predominan los ancianos17-21. Igualmente, el equilibrio detectado entre varones y mujeres contrasta también con la mayoría de los estudios de FV, en los que predominan las mujeres22.
Los grupos de medicamentos implicados con más frecuencia coinciden con los datos de los centros de FV20,23. El porcentaje de RAM a medicamentos recientes (25,7%), es escaso y debería ser mejorado por las revistas que aspiren a ser vehículo de auténticas novedades que permitan detectar alertas24. En este sentido, se detecta una tendencia de Medicina Clínica a destacar sobre las demás revistas.
La distribución de las reacciones por aparatos y sistemas coincide de forma general con los datos de los centros de FV20,25, aunque con un mayor porcentaje de reacciones hepáticas (10,2%); esto contrasta con los estudios de ámbito hospitalario, en los que la RAM más frecuente suele ser la gastrointestinal por antiinflamatorios no esteroideos26,27.
La elevada relación de causalidad detectada, con el 77% de RAM posibles o probables y el 11,9% definidas, era la esperada en las revistas científicas, ya que lo contrario generaría falsas alarmas o el escepticismo de los lectores. Durante el período estudiado se publicó un escaso porcentaje (10,2%) de RAM previamente desconocidas, similar al de los casos notificados a los centros de FV28 y superior al de los estudios españoles de ámbito hospitalario29, lo cual sugiere que la función de las revistas españolas respecto a la FV es más bien docente o de traslado a la comunidad científica española de las novedades aparecidas con anterioridad en revistas de mayor impacto.
Si se tiene en cuenta que pocas veces es ético realizar la reexposición al medicamento sospechoso, el 13,2% de los casos con reexposición positiva obtenido en el presente estudio se puede considerar aceptable y cercano al 19,2% obtenido por Haramburu et al7.
La gravedad de las RAM publicadas es un indicador de su importancia, por lo que sería deseable que en las revistas apareciese un elevado porcentaje de reacciones graves. En el período estudiado, el 34% de la RAM publicadas fue grave o mortal, porcentaje muy superior al registrado en los centros españoles de FV20 y en otros estudios españoles30.
En conjunto se puede considerar que las cuatro revistas estudiadas tienen una elevada calidad documental, ya que incluyen la mayoría de los criterios mínimos recomendados en la bibliografía para la publicación de RAM3-5,8. Los resultados son similares a los referidos por Gil et al9 para el período 1992-1994. No obstante, algunos criterios, como el peso o la pauta de los medicamentos no implicados, aún se hacen constar de forma deficitaria; esta carencia sería fácil de subsanar si las revistas propusiesen una lista de criterios mínimos para la publicación de RAM.
El valor científico o educacional, al igual que la relevancia, es un concepto nuevo introducido por Meyboom et al14 que, pese a una cierta subjetividad, supone un valor añadido a la gravedad y la calidad documental de las RAM. En este trabajo, la única revista que ha superado el valor medio ha sido Medicina Clínica (5,2 sobre 10).
La relevancia de la publicación ha sido baja y de nuevo ha destacado Medicina Clínica, aunque sin alcanzar el valor medio, sobre Atención Primaria y Anales de Medicina Interna. Este concepto de relevancia no se había utilizado hasta el presente, por lo que no se han podido realizar comparaciones14. Con su utilización se ha intentado ir más allá de la descripción de las RAM con las clásicas categorías de imputabilidad de los algoritmos de causalidad, método por otra parte insuficiente para determinar la importancia de una publicación.
En conclusión, se puede afirmar que la publicación de RAM en las revistas españolas de medicina interna y medicina general tiene una calidad elevada en cuanto a la inclusión de los criterios mínimos de publicación y a la relación de causalidad, aunque en conjunto su relevancia es escasa, sin alcanzar el aprobado ninguna de ellas, aunque destaca ligeramente Medicina Clínica. Las causas se deben a que la mayor parte de lo que se publica se refiere a reacciones bien conocidas, de poca gravedad y reacciones a medicamentos antiguos.
Agradecimientos
Los autores agradecen a F.J. Morales-Olivas los comentarios y aportaciones a este trabajo.
