Objetivo. Determinar si, en las condiciones de la práctica clínica diaria, los distintos patrones de uso de los nuevos antidepresivos podrían asociarse a diferencias en la utilización de recursos sanitarios.
Diseño. Estudio naturalista, retrospectivo, observacional.
Emplazamiento. Un centro de salud de un área urbana.
Pacientes. Criterios diagnósticos según DSM-IIIR de trastorno depresivo y tratamiento con los nuevos fármacos antidepresivos (n=328).
Intervenciones. Se recogió información sobre la utilización de recursos sanitarios en todos los pacientes tratados con fluoxetina (FLX), fluvoxamina (FLV) sertralina (SER), paroxetina (PAR) y venlafaxina (VLF). Se compararon los costes directos, indirectos y totales según los diferentes patrones de uso (uso estable, aumento de dosis, cambio de tratamiento o potenciación) y según los antidepresivos inicialmente prescritos. El período de seguimiento fue de 6 meses.
Resultados. Los costes directos y totales diarios de los pacientes en los que se modificó el tratamiento fueron 55% (p<0,01) y 87% (p=0,001) mayores, respectivamente, que los de los pacientes que se mantuvieron en tratamiento estable. Los costes totales diarios de los pacientes tratados con SER, VLF y PAR fueron un 35% (p<0,05), 80% (p<0,05) y 37% (p<0,05) mayores, respectivamente, que los tratados con FLX. Los pacientes tratados con SER y VLF tuvieron unos costes directos diarios 48% (p<0,001) y 58% (p<0,05) mayores que los tratados con FLX.
Conclusiones. Los nuevos fármacos antidepresivos se asocian a distintos patrones de uso, siendo FLX aquel que más se utiliza según un patrón de uso estable. Los patrones de uso se relacionan con diferencias en la utilización de recursos sanitarios. Los pacientes en tratamiento estable presentan unos costes sanitarios más bajos que aquellos que precisan aumentos de dosis, cambio o potenciación. Es necesario realizar estudios aleatorizados en condiciones naturalistas que confirmen estos resultados.
Introducción
Cada día se pone más énfasis en la necesidad de completar los resultados procedentes de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con información obtenida en las condiciones habituales de la práctica clínica diaria1-3. Esta necesidad es más patente en enfermedades como la depresión, en las que puede haber grandes diferencias entre la utilización de las intervenciones sanitarias en las condiciones experimentales de los ECA (eficacia) y su uso real en la práctica cotidiana (efectividad). Por ejemplo, algunos estudios realizados en Estados Unidos han evidenciado que ni los médicos que participan en los ensayos clínicos, ni los pacientes que se incluyen son siempre representativos de los que luego prescribirán y recibirán los tratamientos. En el caso de los antidepresivos, sólo un 12% de los ensayos clínicos se realiza en atención primaria, mientras que el 75% de las prescripciones tiene lugar en ese medio4. Además, únicamente un 13% de los pacientes de los ensayos clínicos con antidepresivos presenta enfermedades psiquiátricas concomitantes, mientras que esta cifra se eleva al 43% cuando se trata de pacientes procedentes de la práctica clínica habitual. Por último, sólo en un 25% de los ensayos clínicos la proporción entre mujeres y varones estudiados se aproxima a la proporción real (3:1) en cuanto a prevalencia de la depresión por sexos4.
Algunos autores han señalado la importancia de determinar cuáles son los «componentes de la efectividad»5, es decir aquellos factores que podrían estar condicionando las diferencias observadas entre eficacia y efectividad. En el caso de los antidepresivos, algunos de esos factores serían la falta de cumplimiento terapéutico, la utilización de dosis subterapéuticas o de tratamientos más cortos de los recomendados, la necesidad de utilizar medicación concomitante, o la necesidad de modificar las dosis inicialmente prescritas. Varios estudios naturalistas, realizados a partir de bases de datos, han puesto de manifiesto que en atención primaria los antidepresivos tricíclicos suelen emplearse a dosis subterapéuticas (aproximadamente un 50% de las dosis utilizadas por los psiquiatras)6,7 y que el porcentaje de abandonos antes de los 6 meses de tratamiento (tiempo mínimo de tratamiento recomendado en varias directrices internacionales)8-12 es significativamente superior que con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)13-16. Se ha demostrado que la utilización de dosis subterapéuticas y de tratamientos más cortos que los recomendados podría condicionar la presentación de recaídas y un aumento de los costes sanitarios en esos pacientes17-20. Así, se ha sugerido que el estudio de los «patrones de uso» de los antidepresivos podría servir para evaluar indirectamente su efectividad21. Parece razonable pensar que los pacientes con un buen control de la depresión no necesiten modificaciones de la dosis inicialmente prescritas, mientras que la necesidad de ajustar el tratamiento inicial (aumentando la dosis, cambiando de antidepresivo o añadiendo otros antidepresivos) podría estar en relación con un retraso en alcanzar el beneficio terapéutico óptimo, con la consiguiente repercusión clínica y económica22.
Este estudio se diseñó para determinar la posible existencia de diferencias en los patrones de uso de los nuevos fármacos antidepresivos en la práctica clínica, y si tales diferencias podrían estar relacionadas con su efectividad y coste. Un análisis inicial puso de manifiesto que los patrones de uso de estos fármacos presentaban notables diferencias23, y que era más probable que los pacientes que permanecían con un patrón de uso «estable» (no necesidad de modificar la dosis inicial) tuvieran una respuesta clínica favorable24. En el presente trabajo se estudió si, aparte de las diferencias en la respuesta clínica, los patrones de uso de los nuevos antidepresivos también podrían asociarse a diferencias en la utilización de recursos sanitarios.
Material y métodos
Estudio observacional, retrospectivo, realizado a partir de una revisión de las historias clínicas del Servicio de Psiquiatría del Centro de Salud La Alamedilla (Salamanca). La información se recogió retrospectivamente de pacientes que habían recibido tratamiento antidepresivo desde marzo de 1991 hasta junio de 1996. Aparte de los datos demográficos de los pacientes y su historia previa, las historias clínicas contenían valoraciones clínicas basales (HAMD-2125 e impresión clínica global de severidad (ICG-s)) e información sobre la evolución clínica de los pacientes (ICG de mejoría)26 en cada visita.
Las historias también incluían información sobre la utilización de recursos (prescripción de antidepresivos y otra medicación concomitante, visitas médicas, pruebas de laboratorio y hospitalizaciones) e información sobre el absentismo de los pacientes a lo largo de 6 meses de tratamiento. Los costes unitarios se obtuvieron de diferentes fuentes27-29 y permitieron calcular los costes directos (relacionados con el tratamiento médico), indirectos (relacionados con el absentismo laboral) y totales (suma de costes directos e indirectos). Los principales costes unitarios utilizados fueron los siguientes: día de hospitalización, 22.758 pesetas; visita al médico general, 4.261 pesetas; visita al psiquiatra, 8.799 pesetas; visita a urgencias, 15.087 pesetas; coste farmacológico, según los PVP del Vademécum 1996, y salario diario, 6.000 pesetas.
Para ser incluidos en el análisis los pacientes debían: a) ser mayores de 18 años; b) tener un diagnóstico de trastorno depresivo según el DSM-IIIR; c) haber iniciado tratamiento antidepresivo con fluoxetina (FLX), fluvoxamina (FLV), paroxetina (PAR), sertralina (SER) o venlafaxina (VLF), y d) no haber recibido tratamiento antidepresivo durante los 6 meses previos. Los pacientes eran excluidos del análisis si: a) habían recibido más de un antidepresivo desde el inicio; b) presentaban un trastorno bipolar o trastorno por abuso de sustancias; c) tenían una duración de tratamiento de menos de 2 meses, o d) faltaba información de una o más variables. El criterio de tratamiento de al menos 2 meses se estableció considerando que ese es el período de tiempo apropiado para valorar la respuesta y remisión de un episodio depresivo30. Aunque el «período de seguimiento» teórico de los pacientes era de 6 meses, dicho período fue variable en cada paciente. Ello fue debido a que, por tratarse de la práctica clínica habitual, las visitas médicas no tuvieron lugar según intervalos regulares prefijados. De esa forma, podía haber pacientes que continuasen con el tratamiento al final de los 6 meses o que hubiesen finalizado antes de ese momento.
La utilización de recursos se analizó según dos criterios diferentes: a) según el patrón de uso de antidepresivos, y b) según el antidepresivo inicialmente prescrito. Siguiendo una clasificación utilizada previamente por algunos autores22, se diferenciaron los siguientes patrones de uso: a) «tratamiento estable»: pacientes tratados con la misma dosis inicial de antidepresivo durante todo el tratamiento; b) «aumento de dosis»: pacientes que continuaron con el antidepresivo inicial, pero en los que fue necesario aumentar la dosis del mismo; c) «cambio de tratamiento»: pacientes en los que fue necesario sustituir el antidepresivo inicial por uno diferente; d) «potenciación»: necesidad de añadir algún nuevo tratamiento antidepresivo al inicial, y e) pacientes en los que la duración del tratamiento antidepresivo fue menor de 2 meses.
Además de la utilización de recursos y sus costes asociados, se calculó la duración media del tratamiento antidepresivo según los fármacos inicialmente prescritos, las dosis medias diarias utilizadas y los pacientes que abandonaron el tratamiento a lo largo del estudio, especificando aquellos que lo hicieron debido a la presentación de efectos adversos.
El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SAS, versión 6.11. Se realizó un análisis estadístico sobre las principales características basales (edad, sexo, indicación de tratamiento antidepresivo, gravedad inicial y situación laboral). La comparación de los resultados entre los diferentes grupos se realizó empleando el análisis de la variancia de un factor en el caso de las variables cuantitativas, y mediante la prueba de ji-cuadrado o la prueba exacta de Fisher en el caso de variables cualitativas. Se consideró significativo un valor de p¾0,05. Para tratar de controlar los posibles sesgos inherentes a los estudios observacionales, y el hecho de que la duración del seguimiento no fuese idéntica en todos los pacientes, se realizó un análisis multivariante utilizando un modelo de supervivencia basado en la distribución de Weibull con el fin de estimar el impacto del tratamiento antidepresivo inicial sobre los costes directos e indirectos. El modelo de supervivencia de Weibull permite obtener una serie de estimaciones que sirven para calcular el efecto marginal de cada una de las variables explicativas sobre la variable dependiente31. Para variables cualitativas el efecto marginal entre los 2 grupos (grupo de interés frente a grupo de referencia) se calcularía según la fórmula eB, siendo B la estimación de cada parámetro. En el caso de variables continuas, el efecto marginal sería el porcentaje de incremento en los costes por cada unidad de aumento en la variable explicativa. En este caso, el cálculo se realizaría utilizando la fórmula 100(eB1). Puesto que el período de seguimiento podía presentar pequeñas variaciones entre los distintos pacientes, desde el punto de vista estadístico se consideró más adecuado realizar el análisis de supervivencia en función de los costes medios diarios en lugar de con los costes totales.
La hipótesis nula del estudio fue que no había diferencias en los costes totales medios por día entre los 5 antidepresivos considerados. Se incluyeron una serie de variables explicativas con el fin de indicar el tratamiento antidepresivo inicial y testar la hipótesis de trabajo. En el análisis multivariante también se incluyeron algunas variables explicativas con el fin de controlar según las características observadas de los pacientes. Dichas variables fueron: edad, sexo, diagnóstico primario (episodio depresivo o episodio depresivo recurrente), diagnósticos concomitantes (trastornos de ansiedad, trastornos de personalidad u otros trastornos mentales) historia familiar de depresión y severidad (según ICG de severidad) al inicio del episodio.
Resultados
Tras excluir a los pacientes que habían recibido más de un antidepresivo desde el inicio (n=68) y a aquellos que presentaban otros criterios de exclusión (n=6), el número de pacientes analizables fue de 328. En función del antidepresivo inicial, los pacientes se distribuyeron de la siguiente forma: 137 (41,8%) recibieron FLX, 55 (16,8%) FLV, 68 (20,7%) SER, 54 (16,4%) PAR y 14 (4,3%) VLF. En la tabla 1 se detallan las principales características basales de los diferentes grupos de tratamiento. La edad media del total de pacientes fue de 47,3 años, siendo la edad de los pacientes tratados con FLX (42,8 años) menor que la del resto de los grupos (p<0,001). En el conjunto de la muestra el porcentaje de mujeres fue de 70,6%, con un superior porcentaje de mujeres en el grupo de FLX (78,9) y un menor porcentaje (45,5) en el FLV.
Todos los pacientes habían sido diagnosticados de depresión mayor. Los diagnósticos concomitantes más frecuentes fueron los trastornos de ansiedad (22,6% del total), sin que hubiese diferencias entre los grupos. Otros diagnósticos asociados fueron: dependencia a alcohol (3,7%), trastornos de la alimentación (2,4%) y trastornos somatomorfos (3,0%).
La gravedad inicial se evaluó mediante la ICG-severidad y el HAM-D. Según la ICG-s, la depresión se consideró «grave» o «muy grave» en un 44,9% del total de pacientes, sin diferencias estadísticamente significativas según el antidepresivo inicialmente prescrito. Tampoco se detectaron diferencias estadísticamente significativas cuando la ICG-s se expresó de forma cuantitativa (calculando la media de ICG-s inicial) en lugar de por categorías. Cuando se utilizó la escala de Hamilton de 21 ítems, la puntuación global fue de 22,3 (moderada) y no hubo diferencias en la gravedad inicial entre los distintos grupos de tratamiento.
La media de seguimiento en todos los grupos fue de 154 días, y no hubo diferencias en el período de seguimiento entre los diferentes grupos de tratamiento (p=NS), con la siguiente distribución: FLX 158 (±89) días, FLV 147 (±99), SER 152 (±116), PAR 149 (±89) y VLF 187 (±97). No hubo diferencias (p=NS) en el porcentaje de pacientes que abandonaron el estudio en los diferentes grupos. La mayor parte de los abandonos fueron debidos a presentación de efectos adversos (del 35% de los abandonos en el grupo de FLX al 100% en el VLF). El tiempo medio hasta que ocurrieron los abandonos varió entre los distintos grupos: 136 días para FLX, 152 para FLV, 71 para SER, 108 para PAR y 26 para VLF. En la figura 1 se presenta el patrón de uso en función del antidepresivo inicialmente prescrito. Hubo un mayor (p=0,001) porcentaje de pacientes que permanecieron con un tratamiento estable en el grupo de FLX (65%) respecto al resto de los grupos: FLV (40%), SER (43%), PAR (43%) y VLF (36%).
Respecto a la utilización de recursos, en el total de pacientes, los costes directos representaron un 62% de los costes totales. De ellos, el 19,6% correspondió al tratamiento antidepresivo, 9% a la medicación concomitante (benzodiacepinas y estrategias de potenciación con un segundo antidepresivo y benzodiacepinas), un 23,3% a las visitas médicas, un 7% a la hospitalización y un 2,7% a las pruebas diagnósticas. En la tabla 2 se detallan los costes directos, indirectos y totales, agrupados según el patrón de uso de los antidepresivos. Los pacientes que permanecieron desde el inicio con un tratamiento estable tuvieron menores costes directos (127.327 pesetas) que aquellos en los que fue necesario ajustar la dosis inicial (p=0,0001), especialmente cuando tal ajuste requirió un cambio de tratamiento antidepresivo (245.578 pesetas) o una potenciación del tratamiento inicial (199.699 pesetas). Igualmente, los costes totales fueron más bajos (p<0,0005) en los pacientes que no necesitaron cambio de dosis (177.220 pesetas) que en los que necesitaron aumentar (260.573 pesetas), cambiar (410.245 pesetas) o potenciar (369.199 pesetas) el tratamiento inicial. Los mayores costes indirectos (relacionados con el absentismo) también se produjeron en los grupos de aumento de dosis, cambio de tratamiento y potenciación. En la tabla 3 se detallan los costes directos, indirectos y totales según el antidepresivo inicialmente prescrito. El coste de los antidepresivos supuso un 20-40% de los costes directos. Los costes incluyen la información de todos los pacientes que iniciaron el tratamiento, incluidos aquellos que tuvieron que abandonarlo antes de 2 meses. Para comprobar su posible influencia sobre los resultados finales, se repitió el análisis excluyendo los pacientes tratados durante menos de 2 meses, sin que tal modificación variase la tendencia de los resultados.
El análisis multivariante se realizó sobre datos de 298 pacientes, ya que fue necesario excluir 30 pacientes de la muestra inicial debido a información incompleta en alguna de las variables que se analizaban. En la tabla 4 se detallan los resultados de este análisis. Los pacientes en los que se cambió el tratamiento inicial presentaron un coste diario medio directo 55% mayor (p<0,01) y un coste total 87% mayor (p=0,001) que los que permanecieron con un patrón estable. Los pacientes de mayor edad y aquellos que tuvieron como diagnósticos concomitantes «otros trastornos mentales» tuvieron costes diarios totales mayores que los grupos utilizados como referencia. Finalmente, los pacientes cuya depresión fue calificada de «grave» o «muy grave» tuvieron costes diarios directos y totales significativamente superiores que aquellos con depresión «moderada». Los costes diarios totales de los pacientes tratados con SER, VLF y PAR fueron 35 (p<0,05), 80 (p<0,05) y 37% (p<005) mayores, respectivamente, que los tratados con FLX. Respecto a los costes diarios directos, los pacientes tratados con SER y VLF tuvieron unos costes diarios directos 48 (p<0,001) y 58% (p<0,05) superiores que los tratados con FLX.
Discusión
El análisis inicial de este estudio puso de manifiesto que pueden haber diferencias en los patrones de uso de los nuevos antidepresivos cuando se utilizan en la práctica clínica diaria23. Un análisis adicional había demostrado que los diferentes patrones de uso podían estar asociados a divergencias en la efectividad de los tratamientos. Concretamente, se demostró que, después de controlar las variables principales, los pacientes que no necesitaban una modificación de la pauta inicialmente prescrita, tenían una probabilidad 1,61 mayor (p<0,05) de experimentar una respuesta favorable que los pacientes en los que había sido necesario modificar la pauta inicial24. En el presente trabajo se demuestra que el patrón de uso estable se correlaciona, además, con menores costes de tratamiento, y que la necesidad de modificar la dosis inicial se asocia con mayores costes sanitarios.
Diferentes directrices internacionales recomiendan que la duración del tratamiento antidepresivo se mantenga durante varios meses tras la resolución de los síntomas del episodio depresivo inicial, con tratamientos aún más prolongados en los siguientes episodios depresivos8-12 y ajustes de la dosis inicial si el efecto terapéutico deseado no se consigue durante la fase de tratamiento agudo32,33. Hay evidencia de que una adecuada duración del tratamiento antidepresivo se correlaciona con una mejoría de los síntomas34,35, una mejor recuperación funcional36,37 y una prevención de las recaídas38-41. Puesto que las condiciones protocolizadas en las que se realizan los ECA no permiten determinar si, en la práctica clínica, la duración de los tratamientos es adecuada, si existe un ajuste de las dosis iniciales y, en general, si realmente puede hablarse de unos «determinantes de la efectividad», se han puesto en marcha estudios naturalistas, generalmente realizados a partir de bases de datos, para determinar si hay diferencias en la efectividad de fármacos con una eficacia similar.
Solamente existe un estudio prospectivo, que podría denominarse «ensayo clínico naturalista» que planteó la asignación aleatoria de los pacientes a 3 grupos de tratamiento (FLX, imipramina o desipramina) en el que el seguimiento posterior de los pacientes se realizó en condiciones naturalistas, es decir, sin enmascaramiento y permitiendo que los médicos (en ese caso médicos generales) pudieran modificar las dosis, e incluso cambiar los tratamientos inicialmente prescritos, según su propio criterio42. Además de las variables clínicas de eficacia, se determinaron los costes generados por los tratamientos y la calidad de vida de los pacientes. No se detectaron diferencias en las escalas de gravedad de los síntomas ni en la calidad de vida de los pacientes entre los 3 grupos, aunque los pacientes asignados al tratamiento con FLX registraron un número menor de episodios adversos, tuvieron una probabilidad mayor de continuar con su medicación original y fue más probable que recibieran dosis adecuadas que los pacientes tratados inicialmente con los otros fármacos. Además, los costes sanitarios totales fueron aproximadamente iguales en los 3 grupos de tratamiento, ya que el mayor coste del tratamiento antidepresivo en el grupo tratado con FLX fue compensado por un mayor coste de hospitalización en los otros 2 grupos.
En el resto de los estudios naturalistas realizados hasta la fecha se ha utilizado información procedente de bases de datos, lo cual ha permitido recoger información de varios miles de pacientes. Estos estudios han puesto de manifiesto que los pacientes que inician tratamiento con ISRS reciben en mayor porcentaje dosis adecuadas14-16,43, presentan superior duración del tratamiento, mayor concordancia con las recomendaciones de sus médicos y menos cambios de tratamiento en relación a los ATC18-20. Además, han servido para detectar diferencias dentro de los propios ISRS en cuanto a la duración del tratamiento y a los porcentajes de pacientes que necesitan cambiar o potenciar el tratamiento44, aumentar la dosis45,46 o en los que es necesario el uso concomitante de fármacos ansiolíticos o sedantes47,48. Finalmente, se ha demostrado que las diferencias en los patrones de uso tienen un claro impacto en la utilización de recursos sanitarios21,22,49-52.
Puesto que en España las bases de datos son prácticamente inexistentes, este trabajo planteó la posibilidad de utilizar la información recogida a lo largo de varios años en un centro de salud. Evidentemente, el número de pacientes estudiado es mucho menor que el de los estudios de bases de datos. Pero, por otro lado, por tratarse de historias clínicas estandarizadas, fue posible recoger información más completa y fiable que la que aparece en las bases de datos clínico-administrativas. Concretamente, fue posible recoger información detallada, no sólo sobre los patrones de uso de los antidepresivos y sobre la utilización de recursos asociada a dichos tratamientos, sino también sobre su eficacia.
Los resultados de este estudio ponen de manifiesto que, en este centro de salud, los costes farmacológicos representaron menos del 30% de los costes totales de la depresión, y que los costes indirectos, relacionados con la pérdida de la capacidad productiva de los individuos, supusieron una parte importante de los costes totales, tal como ya habían demostrado distintos estudios53-55. Los resultados confirman los de varios estudios que han utilizado un diseño similar y han demostrado una correlación entre la necesidad de modificar la pauta de tratamiento inicial y el aumento de los costes sanitarios21,22,50,51. Se ha postulado que la diferente utilización de los ISRS en la práctica clínica se debe a la existencia de diferencias en el perfil de efectos adversos, en la vida media de los antidepresivos56, en la sintomatología que se produce como consecuencia de una interrupción brusca del tratamiento57,58 o en la necesidad de modificar las dosis46,59. Todo ello puede tener un impacto en la utilización de recursos sanitarios.
El mayor coste total (directo e indirecto) diario de los pacientes tratados con SER en relación a los tratados con FLX está probablemente relacionado con sus mayores costes directos (tabla 3). Varios autores han señalado que, a menudo, en los pacientes tratados con SER, es preciso aumentar la dosis inicial40,60,61. Estudios previos60 han demostrado que la necesidad de incrementar la dosis suele generar un aumento de los costes directos, derivados fundamentalmente del superior número de visitas médicas necesarias para ajustar las dosis iniciales. Sin embargo, en este estudio, los mayores costes directos de SER se debieron a su superior coste farmacológico y al más elevado número de hospitalizaciones en este grupo. La necesidad de incrementar la dosis no tuvo relación con la gravedad inicial de la depresión, ya que no hubo diferencias en la gravedad inicial (según la ICG-s y Ham-D) entre los distintos ISRS.
Los mayores costes (directos e indirectos) de los pacientes tratados con PAR respecto a los que recibieron FLX (p<0,005) se debieron fundamentalmente a los costes indirectos, ya que, aunque los costes directos fueron algo superiores, las diferencias no llegaron a ser estadísticamente significativas. En este sentido, un 18% de los pacientes tratados con PAR tuvieron costes indirectos >0, frente a un 6,5 de los pacientes tratados con FLX. Este resultado es especialmente destacable, ya que había más pacientes en situación laboral activa en el grupo de FLX que en el de PAR (63 frente a 45,5%), por lo que se hubiera esperado un superior impacto en el grupo de FLX.
La principal limitación los estudios observacionales que utilizan bases de datos es la posible presentación de sesgos debidos a la ausencia de asignación aleatoria. En este estudio no hubo diferencias en la gravedad de la depresión al inicio del estudio en función del antidepresivo inicial ni del patrón de uso. Además, el análisis multivariante trató de controlar según otros factores que podrían haber influido en los resultados obtenidos. Sin embargo, la propia naturaleza de los estudios retrospectivos observacionales hace que sus resultados y sus conclusiones deban interpretarse con cautela62. En cualquier caso, estos estudios aportan una información complementaria a la de los ECA, que permite tener un mejor conocimiento sobre los fármacos que se utilizan, ayudando a la elección de los tratamientos más adecuados. Es preciso avanzar en la metodología de los estudios naturalistas (por ejemplo, fomentando los ensayos clínicos naturalistas) que permitan compaginar las ventajas de los métodos experimentales y observacionales63.
