Introducción
En el año 1986, Groop et al1 detectaron anticuerpos contra estructuras de la célula β pancreática en pacientes diabéticos adultos, lo que llevó a la definición de la diabetes de tipo 1 latente, conocida en la actualidad como latent autoimmune diabetes of adult (LADA).
El diagnóstico consiste en la detección de anticuerpos antiácido-glutámico descarboxilasa 65 (anti-GAD), asociados o no a la presencia de otros anticuerpos propios de la diabetes mellitus de tipo 1 (DM1). Esta entidad clínica debe sospecharse al diagnosticar una diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) en personas de mediana edad, con índice de masa corporal (IMC) normal o bajo y antecedentes familiares de DM1 u otra enfermedad autoinmunológica. Estos pacientes precisarán insulinoterapia en una fase más precoz de la evolución natural de la enfermedad, que en la mayoría de los casos ocurre entre los 3 y 6 años desde el momento del diagnóstico2-5.
En la literatura especializada se han descrito dos tipos de LADA. Los pacientes de tipo 1 presentan títulos elevados de, al menos, 2 anticuerpos diferentes, más insulinopenia, menos obesidad y una menor incidencia de complicaciones cardiovasculares. Los pacientes de tipo 2 presentan positividad para un solo tipo de anticuerpo y tienen un riesgo cardiovascular similar al de la DM26.
Desde un punto de vista fisiopatológico, la diabetes del adulto que se presenta en pacientes sin sobrepeso se asocia con un déficit de secreción de insulina. Esta situación clínica es mucho menos frecuente que la DM2 que cursa con obesidad (el 80% de pacientes) y que se caracteriza principalmente por una resistencia a la insulina en los tejidos sensibles a ella.
Sobre el papel, el binomio obesidad-hiperinsulinismo y el binomio anticuerpos contra las células β pancreáticas-insulinopenia son mecanismos patogénicos diferentes que se asocian con fenotipos distintos, aunque en algunos estudios se ha descrito la presencia de anticuerpos anticélula del islote pancreático (ICA) y anti-GAD asociados negativamente con la reserva insulínica, con independencia del IMC7. En nuestro ámbito, la prevalencia de LADA para la diabetes del adulto con sobrepeso u obesidad no está bien establecida. En la literatura científica sólo hemos encontrado un estudio de ámbito español realizado en Málaga8, en el que se muestra un grupo de adultos con diagnóstico de DM2 con una proporción de anticuerpos anti-GAD positivos del 3,7%. No se especifica cuáles de éstos presentaban sobrepeso u obesidad. Por otra parte, en la actualidad, el abordaje terapéutico inicial de los pacientes con LADA no está bien establecido. Hay controversia sobre la estrategia terapéutica que se debe seguir. La administración de insulina desde el inicio como primera opción terapéutica tiene sus defensores9, aunque la metformina también podría ser una primera opción válida en pacientes diabéticos con exceso ponderal y anticuerpos anti-GAD positivos10. Sobre la base de esta controversia, se plantea valorar los cambios metabólicos que presentaron nuestros pacientes tras administrar metformina en pacientes con sobrepeso u obesidad afectados de LADA de tipo 1 en relación con los pacientes con DM2 no-LADA de tipo 1. Así pues, los objetivos del estudio han sido dos: por un lado, detectar los pacientes con LADA de tipo 1 en una muestra de pacientes con diabetes y exceso ponderal y, por otro, describir las características clínicas y analíticas de estos pacientes tratados con metformina durante el primer año de tratamiento.
Métodos
Los datos analizados proceden de un estudio cuyo objetivo principal era analizar la efectividad de los antidiabéticos orales en la DM2 con sobrepeso. El protocolo establecía el tratamiento con metformina de todos los pacientes hasta que se cumplieran las condiciones para ser aleatorizados. La información recogida en esta etapa previa constituye un subestudio observacional con muestreo aleatorio simple.
Los pacientes fueron seleccionados y seguidos en distintos centros de atención primaria de la provincia de Barcelona entre 2001 y 2002. Se seleccionó a pacientes con DM2, de 35-65 años, IMC > 25 en las mujeres y > 27 en los varones, caucasianos, de reciente diagnóstico (< 2 años) y sin tratamiento farmacológico para la diabetes. Los criterios diagnósticos de diabetes fueron glucemias basales ≥ 126 mg/dl en 2 ocasiones o glucemia a las 2 h tras una sobrecarga oral de glucosa ≥ 200 mg/dl. Además, se excluyó a los pacientes que presentaron clínicamente complicaciones microvasculares, como retinopatía (se practicaron fondos de ojo para descartarlas) y nefropatía (microalbuminuria en orina de 24 h < 30 mg en 2 ocasiones), o macrovasculares (historia clínica de dolor torácico, claudicación intermitente o electrocardiograma compatible con cardiopatia isquémica).
La muestra final estuvo formada por 103 diabéticos (70 mujeres y 33 varones) de los 118 detectados. Por ser este tamaño muestral relativamente pequeño, la estimación de la prevalencia de LADA se ha calculado mediante el método exacto basado en el modelo binomial.
De cada paciente se recogieron datos en la visita de selección, antes del inicio del tratamiento con metformina, y en la visita realizada al año de iniciar dicho tratamiento. Dos semanas antes de la extracción sanguínea se pautó una dieta antidiabética de 1.500 kilo diarias y 3 h de ejercicio aeróbico semanal. Después de la extracción basal se inició tratamiento farmacológico con 2 comprimidos de metformina.
Durante la visita de selección se realizaron mediciones de variables antropométricas (peso, talla e IMC).
Las variables medidas para el diagnóstico de LADA de tipo 1 fueron: ICA mediante inmunofluorescencia indirecta en secciones de páncreas humano, anti-GAD y anti-protein-tirosin fosfatasa (anti-IA2) por radioinmunoanálisis (CentAK®, Medipan, Alemania)11. Para realizar el diagnóstico de LADA de tipo 1 debían presentar el primero fuertemente positivo (> 5 U/ml) y al menos uno de los otros 2 también positivo6.
Otras variables de laboratorio fueron las concentraciones plasmáticas en ayunas de glucemia determinadas mediante el método de la glucosa oxidasa, la hemoglobina glucosilada (HbA1c) mediante cromatografía de intercambio iónico HPLC (HI-Auto A1C 8140, Menarini) y la insulina mediante el método inmunométrico quimioluminiscente IMMULITE 2000 (DPC, Los Ángeles, CA, Estados Unidos). La resistencia a la insulina se valoró mediante el modelo HOMA-IR (homeostasis model of insulin resistance assessment): insulina basal (mU/l) * glucemia basal (mmol/l)/22,512. Las determinaciones analíticas se realizaron en el laboratorio de bioquímica hormonal y de inmunología del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
En cuanto al análisis de los datos, considerando la fuerte asimetría de las variables y el tamaño de los grupos, la descriptiva de los datos se elaboró mediante el cálculo de los cuartiles con el método de las bisagras de Tukey (tabla 1). Mediante esta tabla establecemos comparaciones entre pacientes con LADA y DM2 únicamente descriptivas.
Resultados
De los 103 diabéticos con sobrepeso, hubo 3 pacientes que presentaron anticuerpos anti-GAD fuertemente positivo (superior a 5 U/ml), pero también positivos para anti-IA2 e ICA, con lo cual fueron diagnosticados de LADA de tipo 1. Los resultados individuales son los que siguen:
Caso A: anti-GAD: 29,81 U/ml, anti-IA2: 18,62 U/ml, ICA: 2.00 jdf.
Caso B: anti-GAD: 70,65 U/ml, anti-IA2: 0,49 U/ml, ICA: 160,00 jdf.
Caso C: anti-GAD: 10,14 U/ml, anti-IA2: 0,23 U/ml, ICA: 2,00 jdf.
Con los datos anteriores, la prevalencia estimada de LADA de tipo 1 en una población como la descrita es del 2,88% (intervalo de confianza [IC] exacto del 95%, 0,6-8,28%).
En las características basales de los casos con LADA respecto a los no-LADA (tabla 1) no observamos diferencias en la edad, el IMC y la glucemia basal. Al inicio del estudio, la HbA1c fue más elevada en los pacientes con LADA. También la insulinemia, el péptido C y sobre todo la resistencia a la insulina (HOMA-IR) fueron notoriamente mayores en los valores basales de los pacientes con LADA. En los resultados correspondientes al año de tratamiento con metformina, presentaron un descenso todas las variables en ambos grupos de pacientes: IMC, glucemia, HbA1c, insulina, péptido C y HOMA-IR. Destaca un descenso más marcado en los pacientes con LADA en la HbA1c y la insulinemia (fig. 1). Observamos que en la comparación de datos de los pacientes con LADA y con DM2, la insulinemia y la resistencia a la insulina después de un año de tratamiento con metformina se aproximan, a pesar de que al inicio del estudio se encontraban más elevadas en el grupo de los pacientes con LADA.
FIGURA 1 Variación de los valores de HbA1c e insulinemia en el grupo de pacientes con diabetes LADA de tipo 1 antes y después de tratamiento con 1.700 mg/día de metformina.
Discusión
Cabe comentar como limitaciones de este estudio que el diseño está condicionado por un objetivo diferente del que planteamos en este artículo y por el reducido tamaño de la muestra, lo que limita la aplicación de pruebas estadísticas en nuestros resultados y nos hace ser especialmente cautos al interpretarlos. El porcentaje de pacientes con LADA en nuestra muestra de pacientes con exceso ponderal y diabetes es del 2,9% (IC del 95%, 0,6-8,3), similar al de un estudio realizado en el sur de España8, aunque en este último no se establece cuántos de ellos presentaban exceso ponderal.
Esta cifra podría parecer baja, pero debemos tener en cuenta dos aspectos: la alta prevalencia de diabetes del adulto (6-14%13, entre 35-65 años) y la elevada prevalencia de sobrepeso en la DM2, que se acerca al 80%13,14. Por ello, un grupo nada despreciable de las personas diabéticas que frecuentan los centros de salud puede ser portador de una diabetes de tipo LADA y estar sin diagnosticar. De hecho, en la práctica, si un médico de familia tuviera asignada a una población de 1.000 pacientes con una edad comprendida entre los 35 y los 65 años, le corresponderían unas 50 personas con DM2 y sobrepeso. De ellas, según nuestros resultados, uno o 2 podría ser LADA de tipo 1. Este diagnóstico es difícil de sospechar en una consulta de atención primaria. No obstante, en los diabéticos de pocos años de evolución (con o sin exceso ponderal), con una respuesta insuficiente al tratamiento con antidiabéticos orales, deberíamos plantearnos la posibilidad de determinar unos anticuerpos, los anti-GAD al menos. Estos datos pueden servir como reflexión sobre un tipo de diabetes que pasa desapercibido habitualmente en nuestras consultas y cuyo diagnóstico correcto puede mejorar la decisión terapéutica y, tal vez, preservar la reserva pancreática y mejorar la evolución natural de esta alteración metabólica.
Desde el punto de vista del tratamiento farmacológico, hay controversia sobre cuál es la mejor opción terapéutica al inicio de la enfermedad. En nuestro caso, la evolución del control glucémico de los pacientes de este estudio (LADA frente a DM2) tratados con 1.700 mg/día de metformina ha sido buena, tanto en el grupo de DM2 como en el de LADA. No obstante, la insulinemia tiene una evolución muy diferente. Se produce un descenso de esta hormona mucho más importante en el grupo de pacientes con LADA, en comparación con los pacientes con DM2. Asimismo, la reserva pancreática valorada mediante el péptido C de los pacientes con LADA disminuye a la mitad después de un año, mientras que en la DM2 se reduce muy poco. Una posible interpretación es que, en los pacientes portadores de LADA, la evolución del proceso autoinmunológico con la presencia de anticuerpos contra estructuras del páncreas hace progresar la insulinopenia y, probablemente, estos pacientes precisarán tratamiento sustitutivo con insulina de manera más precoz. Sin embargo, los IMC continuaron elevados en ambos grupos de pacientes. Este hecho, desde un punto de vista clínico, es causa de confusión para una correcta elección terapéutica. Según los resultados aquí presentados, la terapia con metformina podría ser una estrategia válida para el control metabólico de los pacientes con LADA de tipo 1 con sobrepeso u obesidad, en las primeras etapas de la enfermedad. Faltarían estudios que comparasen la metformina en relación con otros fármacos para estos pacientes. No obstante, la reflexión más importante debería centrarse en el diagnóstico correcto de este colectivo de pacientes que, por sus características clínicas, se podría confundir inicialmente con una DM2 asociada a sobrepeso u obesidad.
Agradecimientos
Los autores quieren expresar su agradecimiento al Laboratorio de Inmunología LIRAD-BST del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona por la determinación de los autoanticuerpos, a los investigadores asociados y, sobre todo, a los pacientes participantes.
Lo conocido sobre el tema
•LADA es una enfermedad que tenemos poco presente a pesar de haberse descrito hace ya casi 20 años, y menos en la diabetes del adulto con sobrepeso u obesidad.
• Estos casos reciben un tratamiento inicial como el de la diabetes mellitus de tipo 2.
•El tratamiento inicial de los pacientes con LADA es un tema controvertido y más si se asocia insulinorresistencia.
Qué aporta este estudio
•En esta muestra, el porcentaje de LADA «oculta» entre los diabéticos de inicio adulto con sobrepeso es del 3%.
•El tratamiento con metformina permitió un buen control inicial de la hemoglobina glucosilada de estos pacientes, pero se acompañó de un notable descenso de la insulinemia.
• Faltan estudios que evalúen el tratamiento con metformina (frente a otras terapias iniciales) en estos pacientes.
Correspondencia: Dra. O. Lóriz Peralta.
Fundació Jordi Gol i Gurina.
Gran Vía de les Corts Catalanes, 587. 08007 Barcelona. España.
Correo electrónico: 31334olp@comb.es
Manuscrito recibido
el 15-11-2005.
Manuscrito aceptado para su publicación el 18-9-2006.
