Hasta épocas relativamente recientes el diagnóstico de disfunción tiroidea (hipo o hipertiroidismo) se basaba en la presencia de un cuadro clínico y una exploración física sugerentes de una patología concreta; el paso inmediato consistía en determinar sus valores hormonales pudiendo confirmar o descartar dicho proceso. La disponibilidad de técnicas más sencillas, seguras y económicas para cuantificar la concentración en suero de hormonas tiroideas y de hormona tirotropa (TSH) ha facilitado su solicitud de modo creciente, en especial en atención primaria. Cada día son más frecuentes estas peticiones en pacientes sin patología tiroidea evidente, particularmente en poblaciones de riesgo para desarrollar disfunción tiroidea1. De este modo, es posible objetivar concentraciones anormales de hormonas tiroideas, TSH o ambas en muchos pacientes que refieren síntomas escasos o ausentes, a estos sujetos se les considera con enfermedad tiroidea subclínica.
Hipotiroidismo subclínico
Se trata de un trastorno relativamente común que se presenta en sujetos asintomáticos; en 1972 fueron Evered y Hall quienes acuñaron el término de hipotiroidismo subclínico para definir la presencia de una elevación de TSH junto a concentraciones de tiroxina libre (FT4) normales, en ausencia de síntomas y signos de hipotiroidismo2. Dado lo discutible de que todos los pacientes estén realmente asintomáticos, recientemente se ha sugerido emplear el término hipotiroidismo mínimamente sintomático, que sugiere un déficit tisular relativo de hormonas tiroideas con valores en sangre todavía normales y TSH elevada3.
Prevalencia
La prevalencia global oscila en el 2-8%, dependiendo de la edad y el sexo. Es mayor en mujeres, el doble que en varones, y en ancianos, de tal modo que en el grupo de mujeres mayores de 60 años se ha descrito una prevalencia superior al 16%4-7. Las considerables diferencias son atribuibles a la falta de criterios estandarizados para definir el cuadro (fundamentalmente los valores de TSH). La incidencia oscila en un 2,5-5% casos nuevos por año.
Etiología
En general, las causas son las mismas que las del hipotiroidismo clínico8, siendo la más común la tiroiditis crónica autoinmune, responsable casi del 50% de los casos, y que se caracteriza por la presencia de unos anticuerpos antitiroideos positivos, en especial los antiperoxidasa. También puede presentarse tras el tratamiento de procesos de hiperfunción tiroidea, sobre todo enfermedad de Graves, tanto mediante cirugía, radioyodo o antitiroideos. Con menor frecuencia, puede deberse a fármacos como litio, amiodarona, fenilbutazona y sulfonamidas. Otras causas mucho menos frecuentes son radioterapia externa, bocios dishormonogenéticos y déficit de yodo, que sigue siendo la causa mas frecuente de hipotiroidismo en países subdesarrollados (tabla 1).
En pacientes ya diagnosticados y tratados de hipotiroidismo clínico, puede ser indicativo de falta de cumplimiento del tratamiento, dosificación insuficiente o pequeñas fluctuaciones de la TSH9. Por otro lado, una elevación de la TSH no necesariamente implica la existencia de un hipotiroidismo subclínico; por ello, antes de establecer un diagnóstico definitivo se deben descartar otras causas de TSH elevada, como la fase de recuperación de una enfermedad no tiroidea en pacientes hospitalizados o también fármacos que bloquean la vía dopaminérgica, como metoclopropamida o domperidona, presencia de anticuerpos heterófilos que pueden interferir con el ensayo de TSH dando lugar a falsas elevaciones, insuficiencia suprarenal primaria, adenomas secretores de TSH y síndrome de resistencia periférica a las hormonas tiroideas8. Otras dos causas de elevación de la hormona tiroestimulante son la pulsatilidad de su secreción y errores de laboratorio; por ello todas las elevaciones de TSH deben confirmarse antes de establecer el diagnóstico de hipotiroidismo subclínico.
Progresión a hipotiroidismo clínico
En la mayoría de pacientes, la elevación de la TSH representa el estadio más precoz detectable del hipotiroidismo. La historia natural depende tanto de la causa como del grado de deterioro de la función tiroidea; así, aquellos pacientes con títulos elevados de ATA muestran mayor progresión a hipotiroidismo manifiesto, dado que el daño autoinmune a la glándula es un proceso evolutivo y la positividad del título de anticuerpos constituye un marcador útil de progresión; además, cuanto más elevado sea el nivel de TSH también es superior la probabilidad de progresión, al reflejar la extensión del daño tiroideo.
La población con mayor riesgo de progresión a hipotiroidismo manifiesto son las mujeres mayores de 65 años con cifras de TSH mayores de 10 mU/ml y ATA positivos; en esta población viene a ser del 5% por año10. En niños y adolescentes la progresión es mucho menor; así, un estudio reciente en niños con tiroiditis autoinmune crónica a los que se controló durante una media de 5,8 años detectó un 5,5% de casos de evolución a hipotiroidismo clínico al final del período de seguimiento11.
Otros autores12 defienden la existencia de unos pacientes con clara progresión a hipotiroidismo clínico, mientras que otros no evolucionan, el denominado eutiroidismo con reajuste del tirostato. Esta sería una situación comparable a la de los pacientes con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina que no desarrollan diabetes mellitus, y se debería a un descenso en la concentración o sensibilidad de los receptores de TSH en la membrana tiroidea, inducido por un daño menos intenso a la glándula.
Características clínicas
Aunque por definición el hipotiroidismo subclínico debiera cursar sin síntomas ni repercusión clínica alguna, los hallazgos obtenidos en algunos pacientes favorecen la posibilidad de que, a pesar de que en sangre periférica los valores de hormonas tiroideas sean normales, pueda existir algún déficit hormonal a nivel tisular.
Síntomas generales. Existen 2 estudios aleatorizados y a doble ciego13,14 que han examinado la prevalencia de síntomas de hipofunción tiroidea en pacientes con hipotiroidismo subclínico y su respuesta al tratamiento con levotiroxina sódica (L-T4). Ambos estudios utilizaron cuestionarios estandarizados para determinar los síntomas habituales del hipotiroidismo. En el primero de ellos13, los pacientes tenían algunos síntomas (como sequedad de piel, astenia e intolerancia al frío) con una frecuencia 2 veces superior que los controles y alrededor de la mitad de los pacientes tratados presentaron mejoría sintomática frente al 12% de los tratados con placebo; en el otro estudio14, también se detectó una disminución en los síntomas del 50% en el grupo tratado con una dosis fija de 150 mg/día de L-T4 durante 6 meses. Sin embargo, no se han realizado estudios que evalúen la respuesta en sujetos normales a la administración de L-T4. Además, un estudio más reciente efectuado con carácter retrospectivo en una unidad geriátrica no mostró relación alguna entre los valores de TSH y los síntomas de hipotiroidismo15.
Alteraciones cardíacas. El hipotiroidismo clínico tiene como principales manifestaciones en el sistema cardiovascular: bradicardia, hipertensión arterial diastólica (en un 20% de los casos), disminución de la contractilidad del miocardio y en grados avanzados miocardiopatía hipertrófica y derrame pericárdico. En el hipotiroidismo subclínico de todos los parámetros evaluados para valorar la contractilidad miocárdica, sólo se ha objetivado un leve alargamiento del intervalo de tiempo sistólico determinado por Doppler y electrocardiograma y ausencia del incremento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo esperado tras el ejercicio, utilizando ventriculografía con isótopos radiactivos. Ambos parámetros mejoraron significativamente tras el tratamiento con L-T4. Esta sutil alteración en la contractilidad del miocardio puede que no tenga repercusión clínica en un paciente sin patología cardíaca subyacente, pero quizá pueda tenerla en aquellos con la función ventricular ya afectada16.
Modificaciones del metabolismo lipídico. EI hipotiroidismo manifiesto cursa con incremento de las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), por una reducción de la expresión del gen del receptor de LDL, incremento de los triglicéridos plasmáticos y sin cambios aparentes en las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), junto a un riesgo elevado de enfermedad coronaria aterosclerosa. Los estudios realizados para valorar las modificaciones lipídicas en el hipotiroidismo subclínico han aportado resultados contradictorios. Grandes estudios epidemiológicos, como el Whickham17, no han sido capaces de demostrar una asociación entre los valores de colesterol total con el hipotiroidismo subclínico o la presencia de ATA. Las cifras de colesterol total y triglicéridos no suelen diferir de sujetos control de su misma edad y sexo, pero pueden existir anomalías de las fracciones lipoproteicas; aunque también existen discrepancias, en general se han apreciado valores elevados de cLDL y disminución de cHDL18. Los 2 estudios controlados con placebo13,14 fracasaron en mostrar cambios significativos en los valores medios de colesterol total después del tratamiento con L-T4, aunque no se midieron las fracciones lipoproteicas. Otros múltiples estudios han aportado resultados discordantes, debido probablemente a diferencias en el grupo de población analizada, el grado de supresión de la TSH y la duración del tratamiento. Recientemente, Tanis19 ha efectuado un reanálisis de 13 estudios de intervención en un total de 278 pacientes, pudiendo extraerse las siguientes conclusiones: el tratamiento disminuye el colesterol total y el cLDL (siendo las dosis supresivas más efectiva), incrementa el cHDL y la apolipoproteína-A1 en mujeres premenopaúsicas, disminuye la Lp(a) en algunos estudios y no muestra ningún efecto sobre los triglicéridos. El promedio de disminución del colesterol total fue escaso, siendo un poco mayor en los pacientes con hipercolesteremia, en los que se consiguió una reducción aproximada del 6%; es decir, muy moderada y que precisó otras medidas terapéuticas para su normalización.
Alteraciones psiquiátricas. Se ha objetivado una elevada prevalencia de hipotiroidismo subclínico en pacientes con depresión mayor y en sujetos con depresión refractaria al tratamiento convencional20. En pacientes con hipotiroidismo subclínico también existen alteraciones de la velocidad de conducción de los nervios periféricos y alteraciones en las pruebas psicométricas que valoran la función mental y la memoria, que mejoran tras el tratamiento con L-T421.
Tratamiento
Sigue siendo una situación controvertida y motivo de debate, requiriéndose nuevos estudios prospectivos a largo plazo que determinen la relación riesgo/beneficio (osteopenia, angor, arritmias). Aquellos que apoyan su utilización se basan en que un 25-50% de los pacientes tratados con L-T4 se encuentran subjetivamente mejor13,14 y en la posibilidad, ya referida, a hipotiroidismo clínico en ciertos pacientes.
Parece recomendable22-24 el tratamiento sustitutivo en aquellos pacientes que muestren: a) síntomas potencialmente atribuibles a hipotiroidismo; b) cuando coincida con una depresión grave; c) cuya concentración de TSH sérica sea superior a 10 mU/l, o d) los que muestren un elevado riesgo de progresión a hipotiroidismo clínico, definido por la existencia de TSH superior a 5 mU/l si además presentan bocio, son varones o mayores de 45 años, han recibido I-131 o cirugía o muestran anticuerpos antitiroideos positivos. Se aconseja la mínima dosis (1 mg/kg peso/día o 50-75 mg/día) que normalice la concentración de TSH sérica manteniéndola al menos un año. En mayores de 65 años o con enfermedad cardíaca, se aconseja empezar con 25 mg/día e incrementar 25 mg cada 8 semanas; la presencia de cardiopatía isquémica desaconseja el tratamiento. En los pacientes no tratados, se deberá monitorizar anualmente la TSH sérica y los anticuerpos antitiroideos.
Un aspecto de enorme trascendencia para los médicos de atención primaria es si, dada la elevada prevalencia de hipotiroidismo subclínico, se debe realizar su detección de modo rutinario a toda la población. Un análisis cuidadoso y detallado de coste-utilidad ha concluido recientemente25 que la determinación de la TSH sérica es una prueba coste-efectiva si se realiza en los exámenes de salud rutinarios en adultos (especialmente mujeres) cada 5 años a partir de los 35, sugiriendo que pudiera tener la misma utilidad que la detección del cáncer de mama o de la hipertensión arterial. Sin embargo, otros autores26 no han recomendado su estimación rutinaria en la población general.
La identificación de pacientes que acuden a su médico por síntomas no relacionados (case findings) parece ocurrir en el contexto de la existencia de protocolos diagnósticos específicos. La población más susceptible de estudio serán ancianos, mujeres con historia familiar o personal de enfermedad tiroidea o tratamiento de las mismas y pacientes con diabetes mellitus, hipercolesteremia u otras endocrinopatías. La detección no debería realizarse durante una hospitalización por otras enfermedades sistémicas o procesos quirúrgicos, debido a la presencia de múltiples factores que pueden influir en las mediciones de TSH y hormonas tiroideas2.
Hipertiroidismo subclínico
Este proceso se caracteriza por una concentración sérica normal de T4 y triyodotironina (T3) total y libre, pero con descenso de la TSH sérica, en un sujeto por otro lado asintomático. Parece necesario demostrar una concentración normal de FT3 antes de afirmar que un sujeto presenta hipertiroidismo subclínico.
Etiología
Las causas son las mismas que originan el hipertiroidismo clínico. Entre la población general y en las consultas de atención primaria, un porcentaje importante de los casos son pacientes en tratamiento con L-T4, oscilando su frecuencia en un 5,4-61,8% según las series27,28. Esta sobredosificación de L-T4 puede ser: a) intencionada, como sucede en el tratamiento supresor bien por enfermedad nodular tiroidea o carcinoma diferenciado de tiroides; b) inadvertida en pacientes en tratamiento sustitutivo por hipotiroidismo, pudiendo presentar valores reducidos de TSH hasta el 23,5%29, o c) incluso en el contexto de una tirotoxicosis facticia. Otras causas frecuentes son el adenoma y el bocio mutinodular tóxico, con cierto grado de autonomía funcional responsable de la reducción de los valores de TSH; en el bocio multinodular se aprecian concentraciones reducidas de TSH en un 27,5% de los pacientes30, mientras que en el adenoma tóxico la frecuencia probablemente sea menor, aunque se desconoce. También la enfermedad de Graves puede ser responsable, y los pacientes con esta enfermedad tratados con radioyodo puede mostrar hipertiroidismo subclínico durante años (tabla 2).
Por último, el hipertiroidismo subclínico puede ser transitorio en el curso de tiroiditis subaguda, silente o posparto y en el caso de cualquier paciente cuyas hormonas tiroideas estuvieran elevadas y se estén normalizando tras iniciarse el tratamiento con antitiroideos.
También se han de tener siempre presentes factores no tiroideos, que pueden reducir levemente las concentraciones de TSH por debajo de la normalidad (aunque rara vez por debajo de 0,01 mU/ml), caso de enfermedades psiquiátricas agudas, trastornos hipofisarios e hipotalámicos y de modo ocasional durante el embarazo. Ciertos medicamentos, incluyendo dopamina y dosis farmacológicas de glucocorticoides también reducen la TSH sérica. Fármacos como aspirina, fenclofenaco y furosemida desplazan las hormonas tiroideas de sus proteínas transportadoras pudiendo producir descensos de la TSH sérica. Aparentemente, pacientes eutiroideos de edad avanzada pueden de modo ocasional tener un descenso transitorio en la TSH sérica.
Prevalencia e historia natural
Sucede con menos frecuencia que el hipotiroidismo subclínico. La prevalencia comunicada varía en el 1,5-12,4%, dependiendo de la sensibilidad del ensayo de TSH utilizado31,32, ya que en los últimos años se dispone de técnicas inmunométricas de segunda y tercera generación, capaces de detectar cifras progresivamente menores de TSH. En muchos pacientes con hipertiroidismo subclínico, la captación tiroidea de yodo radiactivo se encuentra incrementada, y la gammagrafía tiroidea y la ecografía muestran aumento difuso o bocio nodular, sugiriendo función autónoma y un cierto grado de hiperproducción de hormonas tiroideas.
La probabilidad de que el hipertiroidismo subclínico progrese a hipertiroidismo clínico es pequeña, oscilando según los autores del 1,5% en un año al 2% en 1028,29. Por otro lado, durante el seguimiento, algunos autores pueden normalizar la concentración de TSH, incluso al repetir la determinación hormonal pocas semanas después30. Estos datos sugieren que la TSH puede ser inhibida de modo transitorio por ciertos factores no conocidos en la actualidad, y por ello no debe realizarse un diagnóstico de hipertiroidismo subclínico hasta que se confirme su persistencia y se descarte la presencia de cualquier enfermedad no tiroidea.
Manifestaciones clínicas
Tampoco en este caso los pacientes parecen estar completamente asintomáticos, pudiendo presentar alguna manifestación clínica de hiperfunción tiroidea, fundamentalmente palpitaciones, nerviosismo, intolerancia al calor y temblor33.
Síntomas generales. No contamos con estudios prospectivos aleatorizados, a doble ciego, que examinen la presencia de síntomas y su respuesta a la normalización de los valores de TSH. Sin embargo, como se ha dicho, parece que algunos pacientes puedan presentar ciertos síntomas. La intensidad de los mismos probablemente varíe en función de edad, rapidez y duración de la elevación de la secreción hormonal y sensibilidad del paciente al exceso de hormonas tiroideas.
Alteraciones cardiovasculares. El hipertiroidismo clínico suele acompañarse de: taquicardia, fibrilación auricular, hipertensión sistólica e incremento de la contractilidad cardíaca. En el hipertiroidismo subclínico también parece existir un riesgo aumentado de fibrilación auricular, de tal modo que en un seguimiento de 10 años la desarrollan un 21,3% de los sujetos con TSH menor de 0,1 mU/ml, en comparación con el 12,3% de aquellos con cifras de 0,1-0,4 mU/ml28. También se han descrito incremento de la masa del ventrículo izquierdo con un estado hipercontráctil34 y un deterioro de la función diastólica determinada por ecocardiografía35. Sin embargo, la importancia clínica de estos datos ha quedado cuestionada al no existir diferencias en la morbilidad ni mortalidad en su seguimiento durante 5 años entre pacientes con valores normales o suprimidos de TSH36.
Metabolismo óseo. Dado que las hormonas tiroideas incrementan la resorción ósea, se han realizado múltiples estudios en pacientes con hipertiroidismo subclínico, especialmente mujeres mayores ingiriendo dosis elevadas de L-T4. Los resultados han sido controvertidos, dado que la mayoría de los estudios han sido transversales, el número de pacientes reducido y no se documentó adecuadamente el grado de supresión de la TSH. En un metaanálisis de los resultados de 13 estudios que valoraban la densidad ósea en varios cientos de mujeres en tratamiento prolongado (5-15 años) con L-T4 y cifras reducidas de TSH, se concluyó que la pérdida ósea es mayor en mujeres posmenopáusicas37. Sin embargo, en otro estudio no se observó mayor incidencia de hospitalización por fracturas de cadera en el grupo con concentraciones reducidas de TSH36.
Tratamiento
En primer lugar, se debe investigar la causa de los valores reducidos de TSH; es decir, si se trata de factores tiroideos, iatrogénicos u otros factores no tiroideos, pudiendo obtener mucha información a partir de la historia clínica y la exploración física. Obviamente, cuando se deba a un tratamiento supresor por patología tiroidea, bien benigna o maligna, no será necesaria ninguna medida, a pesar de que en la actualidad se está cuestionando la utilidad real del tratamiento supresor en muchas circunstancias, debiendo sopesar adecuadamente los posibles riesgos y beneficios de dicho tratamiento38. Sin embargo, en muchos casos se trata de pacientes diagnosticados de hipotiroidismo, en los que la supresión de los valores de TSH es indicativo de una dosis excesiva de L-T4, siendo necesario reducirla de modo progresivo hasta administrar la mínima dosis capaz de normalizar la TSH. Debido a la vida media prolongada de la L-T4, y a que los cambios en la concentración de TSH suceden lentamente, la reevaluación se deberá realizar a intervalos de 1-2 meses.
En el resto de los pacientes con hipertiroidismo subclínico, el tratamiento es controvertido. Una vez confirmado el cuadro, el principal beneficio del tratamiento será la prevención de la fibrilación auricular. Sin tratamiento, casi un 30% de estos pacientes desarrollará fibrilación en 10 años. Además, muchos de ellos muestran anomalías de la captación tiroidea y algunos desarrollarán hipertiroidismo clínico. En pacientes ancianos, el hipertiroidismo clínico puede ser oligosintomático, debiendo ser monitorizados mediante la medición de hormonas tiroideas y TSH. Una segunda consideración de la necesidad de tratamiento es la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, pudiendo ser útil realizar una densitometría ósea en las mujeres posmenopáusicas en las que se detecta hipertiroidismo subclínico. La presencia de un contenido mineral óseo reducido y un riesgo elevado de fracturas son factores que podrían hacer aconsejable tratar a las pacientes con hipertiroidismo subclínico.
Las opciones terapéuticas son las mismas que en el hipertiroidismo clínico: fármacos antitiroideos (principalmente tionamidas), cirugía o I-131. Hasta el momento, no se ha comunicado ninguna guía para el tratamiento del hipertiroidismo subclínico, de cualquier modo, parece preferible el empleo de tionamidas sobre los tratamientos definitivos, aunque la decisión deberá adoptarse de modo individualizado, teniendo en consideración los riesgos y posibles beneficios de la intervención. De cualquier modo, al ser todavía una entidad controvertida, la correcta interrelación de asistencia primaria y especializada será fundamental para el seguimiento de estos pacientes.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido parcialmente realizado gracias a las Ayudas de Investigación Fundación Científica Caja Rural de Soria (1997).
