La asociación farmacológica a dosis fijas (ADF) se refiere a la forma farmacéutica que incluye 2 o más principios activos en una sola unidad de administración (comprimido, gragea, ampolla, etc.). El empleo de ADF ha sido cuestionado en los últimos años por numerosos motivos que, a menudo, son de índole más académico que práctico, al hacer más énfasis en sus inconvenientes que en sus ventajas y considerando por igual todo tipo de asociaciones, fueran o no sincréticas. Los inconvenientes más importantes a nuestro juicio se exponen en la tabla 1.
El principio científico que básicamente puede justificar la utilización en atención primaria de estas asociaciones es la sinergia farmacológica. Webster definió la sinergia como la «acción conjunta de distintos medicamentos, de tal forma que el efecto total de ellos es mayor que la suma de los efectos tomados independientemente»1. Se pueden considerar 2 tipos de sinergia farmacológica: la sinergia aditiva y la sinergia de potenciación. Cuando tenemos 2 fármacos, A y B, consideramos sinergia aditiva si el efecto de A y B juntos es igual a los efectos de A y B administrados por separado. Este es el caso de muchas combinaciones medicamentosas populares en el pasado pero actualmente en desuso. Cuando el efecto de A y B es superior al de A y B por separado hablamos de sinergia de refuerzo o sinergia de potenciación. No obstante, ambos conceptos no son plenamente sinónimos desde el punto de vista farmacológico1. Para poder hablar de una sinergia de potenciación, debe darse la circunstancia de que la acción del agente B pueda aumentar el efecto máximo conseguible por el agente A aislado, cambiando la curva dosis-efecto. Pongamos algunos ejemplos: la asociación de 2 antiinflamatorios no esteroides es sinergia aditiva, puesto que su efecto es la suma de las acciones de los fármacos por separado. Este tipo de sinergias son poco útiles porque puede conseguirse el mismo efecto incrementando la dosis de uno de ellos. Por otra parte muchas combinaciones aditivas presentan más riesgo de efectos secundarios.
La asociación de penicilina más probenecid es un ejemplo de asociación sinérgica de refuerzo, porque permite prolongar la vida media de la penicilina y/o aumentar su concentración sérica mediante el bloqueo de su secreción tubular. Gracias a esta acción sinérgica, se consigue reducir en un 50% las dosis de penicilina. Sin embargo, no es una sinergia de potenciación, debido que este fármaco no aumenta el efecto «máximo» de la penicilina (por ejemplo aumentando su espectro), sino que solamente sirve para disminuir su dosis.
Sin embargo, la adición de ácido clavulánico a la amoxicilina puede considerarse una sinergia de potenciación desde el punto de vista del espectro antibacteriano (gérmenes productores de betalactamasas) puesto que, para determinados gérmenes, la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la asociación es menor que la de la amoxicilina aislada, requiriéndose dosis menores de este fármaco.
La asociación de paracetamol y codeína puede también considerarse una sinergia de potenciación porque el efecto de ambos fármacos administrados a dosis fijas es superior al obtenible de uno de los dos aumentando sus dosis individuales2. Lo mismo puede decirse de muchas asociaciones de antihipertensivos sobre las que trataramos más adelante.
La ventaja más importante de las asociaciones a dosis fijas es la utilización de dosis inferiores y la mejora de la tolerancia en comparación con el aumento de las dosis de los fármacos que la componen si se utilizaran aisladamente3. Otras ventajas potenciales de las ADF se recogen en la tabla 2.
Aunque han creado controversia, especialmente en el ámbito de la medicina hospitalaria, las ADF han estado justificadas para una serie de indicaciones en las que pueden tener utilidad terapéutica en la práctica del médico de familia. Algunas de estas indicaciones están totalmente consensuadas, otras son más controvertidas y algunas están en fase de investigación. Una lista de estas indicaciones se presenta en la tabla 3. Algunas ADF no terminan por demostrar su utilidad como, por ejemplo, el colirio de timolol y pilocarpina4, algunas asociaciones de antibióticos (fosfomicina+ eritromicina) o diversas asociaciones de antiasmáticos por aerosol o por vía oral.
Antiinfecciosos
Hay una serie de indicaciones en las que está justificado el uso de 2 o más antibióticos5:
1. Infecciones mixtas que no pueden estar comprendidas en el espectro de un solo antibiótico.
2. Tratamiento empírico de las infecciones graves de etiología desconocida.
3. Infecciones por microorganismos multirresistentes o que fácilmente forman cepas resistentes durante el transcurso del tratamiento (por ejemplo, TBC).
4. Infecciones difíciles de erradicar (por ejemplo, infecciones sobre prótesis, endocarditis, etc.) en las que se busca una potenciación de su efecto antibiótico.
Para la asociación de 2 o más antibióticos hay que tener en cuenta:
1. Que el mecanismo de acción de ambos antibióticos sea distinto, es decir, que actúen sobre estructuras celulares diferentes de un mismo germen en desarrollo.
2. Que no tengan el mismo tipo de toxicidad, para no potenciar un efecto adverso determinado.
3. Que sean potencialmente sinérgicos para aumentar el poder bactericida y no antagónicos.
Existen innumerables pautas con 2 o más antibióticos. En algunos casos se dispone de ADF útiles y racionales. En infecciones por anaerobios (por ejemplo, flemones dentarios) resulta útil y, a menudo justificada, la pauta espiramicina+metronidazol a pesar de que tienden a utilizarse en este caso otras asociaciones como amoxicilina/ácido clavulánico5. La asociación trimetoprim+sulfametoxazol sigue teniendo un papel en algunas infecciones comunes. Aunque en nuestro medio han aumentado las resistencias a este fármaco de forma importante, sigue vigente su indicación en la neumonía por Pneumocistis carinii en el paciente con inmunodeficiencia por el VIH6. En la TBC es común el empleo de isoniacida más rifampicina en ADF en terapia de larga duración6.
Analgésicos
Se utilizan fundamentalmente en el dolor crónico y también en el agudo. Una asociación ideal es la de un antitérmico con un opiáceo débil (codeína). No parece, sin embargo, útil la asociación de 2 antitérmicos con la codeína. Tampoco parece conveniente la asociación de estos fármacos con barbitúricos. Sin embargo la asociación a dosis fija de analgésicos con cafeína puede tener algunas ventajas. Así, por ejemplo, hay evidencias de que la cafeína consigue una absorción de la ergotamina más rápida y más completa mejorando su efecto en la crisis de migraña7. Sin embargo no parece que la cafeína suponga una mejora del efecto de los antitérmicos, por lo que ha desaparecido de muchas combinaciones «antigripales». Algunos estudios han observado que la cafeína en asociación con paracetamol y pirazolonas podía ser causa de rabdomiólisis8. La asociación de paracetamol y codeína a dosis fijas está aceptada por la OMS para el tratamiento del dolor2.
Antihipertensivos
El caso de la hipertensión es un buen ejemplo para comprender la pertinencia de las asociaciones farmacológicas a dosis fijas en atención primaria. Normalmente las asociaciones comercializadas presentan una combinación de dosis que se ajusta a la mayoría de los pacientes. Para llegar a conocer la proporción exacta de los productos que forman la asociación a dosis fijas, se requieren complejos estudios y un elevado número de pacientes. Generalmente se debe probar una combinación de 2 principios activos a 3 niveles diferentes de dosificación frente a un placebo, siendo necesarios 4 veces 4 grupos de pacientes, lo que supone estudiar hasta 16 grupos de pacientes9. Las asociaciones de antihipertensivos a dosis fijas suelen presentar 2 características muy interesantes: a) las 2 sustancias presentan sinergia de potenciación, siendo la suma de sus efectos mayor que la de los fármacos por separado, y b) uno de los fármacos reduce con su acción la incidencia de efectos adversos provocada por la otra. Por ejemplo, la asociación de espironolactona (no produce pérdida de potasio) y altiazida (promueve la excreción urinaria de potasio) o de un bloqueador beta (reduce frecuencia cardíaca y disminuye flujo periférico) con una dihidropiridina (mejora flujo periférico). En ambos casos las asociaciones a dosis fijas tienen mayor potencia hipotensora y menos efectos secundarios que los que presentan sus componentes por separado, sobre todo, si se incrementa la dosis estándar10.
El caso de la hipertensión es particularmente interesante debido a que se sabe que, a pesar de que el tratamiento reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular, los pacientes hipertensos tratados presentan un riesgo mayor que los pacientes normotensos. El problema es que en menos de un 40% de los pacientes se alcanza un control óptimo de la presión arterial (PA<140/90)11. Las asociaciones de antihipertensivos pueden conseguir un control óptimo en una proporción significativamente superior sin comprometer la tolerabilidad. Su empleo permite mejorar la adhesión al tratamiento al reducir el número de comprimidos por día. Este hecho es particularmente relevante en los pacientes polimedicados. Las asociaciones a dosis fijas recientemente comercializadas son las de un inhibidor ECA como captopril, enalapril, lisinopril, cilazapril con dosis variables de diurético, generalmente hidroclortiazida. Existe una controversia sobre la dosis ideal de diurético, oscilando en 6,25-25 mg de hidroclortiazida. No hay consenso sobre la dosis óptima de diurético para activar la enzima conversiva que optimice el efecto del IECA.
Este tipo de asociaciones han demostrado, en general, que están bien conseguidas por ajustarse a las necesidades individuales incluso en pacientes con HTA complicada12.
La asociación de 20 mg de lisinopril con 12,5 mg de hidroclortiazida se ha mostrado tan eficaz como 40 mg de lisinopril (e indudablemente más barata)13.
Una combinación disponible en nuestro país, que contiene metoprolol y felodipino de liberación retardada, ha demostrado su capacidad de controlar las cifras de PA en mayor medida que los productos por separado sin observarse una aumento de efectos secundarios. Esta asociación permite un control óptimo del 70% de los pacientes cuando cualquier régimen terapéutico en monoterapia no alcanza a controlar más del 50% de los casos10. Aunque algunos autores han señalado que la monoterapia puede controlar un 60-80% de los pacientes hipertensos, tal afirmación no se corresponde con nuestra experiencia clínica a lo largo de 15 años. Este porcentaje de control puede obtenerse a corto plazo (estudios a 8-12 semanas), pero a los 12-24 meses del inicio del tratamiento casi todos los fármacos desarrollan mecanismos compensadores de la PA que anulan parcialmente los beneficios iniciales. Así, por ejemplo, los diuréticos y vasodilatadores arteriolares producen estimulación neurohumoral (activan el tono simpático o el sistema renina-angiotensina), los IECA estimulan la producción de renina y los bloqueadores beta disminuyen el volumen minuto y producen un predominio del tono alfavasoconstrictor que impide la reducción de las resistencias periféricas.
En lo referente al factor económico, esta asociación de metoprolol y felodipino ha demostrado que el coste por 1 mmHg de disminución de la presión arterial diastólica fue un 39% menos que con enalapril, mientras que el coste por unidad de eficacia (número de pacientes que consiguieron la presión arterial diastólica objetivo de 90 mmHg) fue también inferior en un 34% con la asociación14.
Otra asociación recientemente comercializada incluye 180 mg de verapamilo de liberación retardada y 2 mg de trandolapril. Las ventajas serían comparables a la asociación anterior sin entrar en matizaciones sobre la protección renal o los efectos metabólicos de una y otra combinación.
Los inconvenientes reales para el uso de las asociaciones desaparecen si al inicio del tratamiento se emplean de forma separada los fármacos y se establecen las siguientes precauciones: a) no hay respuesta a la monoterapia; b) la asociación contiene las dosis necesarias para el paciente, y c) la tolerancia de los componentes de la asociación es buena.
En la tabla 4 se presentan las asociaciones farmacológicas a dosis fijas disponibles en nuestro país para el tratamiento de la hipertensión que son más recomendables para su empleo en atención primaria.
En este sentido, es de destacar que las asociaciones de diurético y bloqueador beta tienen el beneficio de precio reducido para los pacientes laboralmente activos, pero que las asociaciones de inhibidor ECA con diurético no presentan este mismo trato. Esta discriminación supone que los pacientes hipertensos laboralmente activos tienen que soportar distintos costes del fármaco en función de la asociación empleada. Evidentemente esto puede suponer un problema de cumplimiento cuando se desea prescribir estas asociaciones a pacientes activos debido al efecto disuasor del precio en el cumplimiento del tratamiento antihipertensivo, tal como se ha observado en algunos estudios15.
Broncodilatadores
La asociación a dosis fija fenoterol+ bromuro de ipratropio parece de utilidad en el tratamiento de la EPOC cuando no hay respuesta al bromuro de ipratropio16. Sin embargo las asociaciones de betamiméticos y corticoides en aerosol presentan problemas de titulación de dosis para ser empleadas a dosis fijas. También se ha intentado sin éxito la asociación a dosis fijas de salbutamol y teofilina por vía oral17.
Antiparkinsonianos
El empleo de levodopa+inhibidor de la decarboxilasa periférica es una pauta básica y clásica en el tratamiento del Parkinson18. Las ventajas de esta asociación a dosis fijas se resumen en los siguientes puntos: a) se puede reducir la dosis de levodopa en un 75%; b) disminuyen significativamente los efectos secundarios de tipo neurovegetativo y cardíaco; c) la dosis efectiva de la levodopa se alcanza mucho más rápidamente pues la necesidad de desarrollar tolerancia a los efectos periféricos de la dopamina se reducen al máximo; d) se reduce la frecuencia e intensidad de la variación diurna del control de síntomas con la levodopa, y e) el porcentaje de pacientes que mejoran y el grado de mejoría es mayor con la asociación19.
Antiácidos
La asociación a dosis fijas de hidróxido sódico e hidróxido magnésico es una pauta referencia en el tratamiento sintomático de la patología ulcerosa y enfermedad por reflujo. Los 3 objetivos de la asociación de antiácidos son: a) combinar los compuestos de reacción rápida y de reacción lenta con el fin de que la preparación ejerza una acción regular y sostenida; b) disminuir la dosis de cada uno de los componentes, y c) utilizar uno de los componentes para contrarrestar uno o más efectos secundarios del otro elemento. Por ejemplo, laxantes (hidróxido magnésico) frente a constipantes (hidróxido alumínico).
Esta asociación se encuentra disponible en el mercado en combinaciones en proporción variable, de 1:1 a 1:3. Una asociación parecida la constituyen el carbonato cálcico y el trisilicato magnésico19. No obstante, las asociaciones que incluyen carbonato cálcico o bicarbonato sódico no son recomendables, tanto por el efecto rebote como por el contenido en sodio.
Vitaminas
La asociación a dosis fijas de B1 (tiamina), B6 (piridoxina) y B12 (cianocobalamina) se emplea con éxito en la polineuropatía alcohólica y en otro tipo de neuralgias/neuritis20. Aunque las dosis de B12 suelen ser poco efectivas cuando se requieren dosis terapéuticas (es recomendable la vía parenteral), la asociación sigue teniendo interés para asegurar la cobertura de las necesidades basales. El inconveniente es la posibilidad de alergia a uno de sus componentes (generalmente a la piridoxina).
Antiinflamatorios no esteroides (AINE)
Se han hecho intentos en el pasado de asociar protectores de mucosa a los AINE. Actualmente se están desarrollando AINE más selectivos y mejor tolerados por la mucosa gástrica. Sin embargo, recientemente se han publicado resultados de la asociación de diclofenaco+misoprostol a dosis fijas en el mismo comprimido, observándose una menor tasa de efectos secundarios gastrointestinales en comparación con piroxicam o naproxeno21.
El problema del misoprostol es que las dosis efectivas para la gastroprotección proporcionan una tasa de efectos secundarios difícilmente tolerable, lo cual sigue cuestionando su empleo generalizado.
Antiagregantes
A pesar de que la asociación ácido acetil salicílico+dipiridamol ha sido controvertida, algunos estudios indican que su efecto antiagregante es superior al de los 2 fármacos por separado. Recientemente se ha comunicado que la asociación de heparina de bajo peso molecular más dihidroergotamina resultaba más efectiva que la heparina sola en la prevención de la trombosis venosa profunda después de prótesis de cadera22.
Consideraciones finales
El uso de asociaciones a dosis fijas presentan sin duda más ventajas que inconvenientes. Las posibilidades de asociaciones son infinitas y, después de un largo período de descrédito, estas estrategias terapéuticas se han vuelto a revalorizar. En algunos casos se está comprobando que presentan ventajas importantes frente a las monosustancias. Por ejemplo, es probable que algunos antibióticos en asociación induzcan menos resistencias y está confirmado que los antihipertensivos en asociación controlan mayor porcentaje de hipertensos. Las ADF presentan, básicamente, mayor eficacia, menor riesgo de efectos adversos, inferior coste y facilitan la adhesión al tratamiento al ingerir menor número de unidades. Aunque en teoría sería conveniente dilucidar previamente las necesidades de dosificación para el paciente de los fármacos por separado, en la práctica habitual de atención primaria estos pasos no son siempre necesarios, en particular porque ese tipo de estudios ya ha sido desarrollado por el fabricante y se ha determinado la combinación óptima de los fármacos.
Las viejas asociaciones de polifarmacia que incluían más de 2 sustancias activas ya han desaparecido prácticamente del mercado, o al menos de la financiación pública. Las asociaciones disponibles pueden ser de gran utilidad en una serie de procesos, por lo que habrá que ser más crítico con los obstáculos y prejuicios más propios del academicismo médico de pasillo que de la práctica clínica habitual en la cabecera del paciente. Las asociaciones racionales pueden usarse generosamente teniendo en cuenta las ventajas que se comentan en la tabla 2.
Los beneficios potenciales para los pacientes superan en mucho a los riesgos. No hay que olvidar que las personas que acuden a los servicios de atención primaria a menudo no disponen de quien les dispense puntualmente la «ensalada» de píldoras en su mesita de noche.
