Objectives. To identify diabetics not dependent on insulin (DNDI) who are carriers of clinical Proteinuria and Microalbuminuria susceptible to Captopril treatment and to evaluate the evolution of the Urinary Excretion of Albumin (UEA) rate after three years of follow-up.
Design. A prevalence study followed by an intervention and follow-up over 3 years.
Setting. The urban Health Centre «San Agustín» in Burgos.
Patients. 107 DNDI included in the «Diabetes programme».
Interventions. Patients with increased UEA were treated with 25 mg of Captopril (Capoten®) every 12 hours for 3 years.
Measurements and results. A steady drop in the UEA of patients with Microalbuminuria was observed in their third year of treatment (p=0.01). 5 patients (41.6%) became negative (p=0.01).
Conclusions. Captopril treatment reduced levels of UEA in DNDI who had high UEA. Significantly, evolution to clinical Proteinuria of patients with persistent Microalbuminuria was avoided.
Introducción
Desde que se publicaron los primeros estudios1-4 que documentaban el valor predictivo de la microalbuminuria como marcador de progresión de enfermedad, este parámetro se ha convertido en un indicador clave en el tratamiento intensivo de los pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (DMID). En estos pacientes, la reducción de la microalbuminuria, así como de la proteinuria clínica, se asocian a una mejor conservación de la tasa de filtración glomerular, y por lo tanto a un retraso en el desarrollo de nefropatía5.
En los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), la microalbuminuria también constituye un importante factor predictivo de complicaciones de origen cardiovascular y de aumento de la mortalidad6-8.
Al descubrirse que una elevación de la presión arterial puede asociarse a microalbuminuria, y que se observa una progresión rápida en la enfermedad renal incipiente en los pacientes con presión arterial más elevada9,10, se iniciaron diversos estudios de intervención en función de la instauración de un tratamiento antihipertensivo precoz en los pacientes con elevación de la excreción urinaria de albúmina (EUA).
Los fármacos inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ECA) se han mostrado más efectivos que el placebo y los bloqueadores beta en los pacientes con nefropatía diabética incipiente y avanzada, tanto en pacientes hipertensos como normotensos, pudiendo reducir las tasas de mortalidad a los 10 años del inicio de la nefropatía en un 15-20%11,12. Por otra parte, diversos estudios demuestran que el efecto antiproteinúrico de los fármacos inhibidores de la ECA se realiza por un mecanismo independiente de sus conocidas propiedades hipotensoras13-17.
El propósito del presente estudio era identificar a los pacientes con DMNID portadores de proteinuria clínica y microalbuminuria, susceptibles de ser tratados con fármacos inhibidores de la ECA y evaluar la progresión de la tasa de EUA después de 3 años de seguimiento.
Material y métodos
Se realiza un estudio de prevalencia de proteinuria/microalbuminuria en pacientes con DMNID, seguido de un estudio de intervención y seguimiento, no aleatorizado, durante 3 años en pacientes con proteinuria/microalbuminuria.
Durante el año 1991 fueron estudiados 107 pacientes incluidos en el programa de diabetes del Centro de Salud «San Agustín» de Burgos.
Como condición indispensable para ser incluidos en el estudio se consideró el encontrarse en situación metabólica estable en el momento de la investigación. Todos los pacientes fueron estudiados de forma ambulatoria, una vez obtenido su consentimiento informado, y se les citó a primera hora de la mañana en ayunas para la obtención de muestra de sangre para la determinación de HbA1c, urea y creatinina plasmáticas, que fueron realizadas por métodos convencionales de laboratorio (valores normales de referencia: HbA1c=4-6%, urea=10-50 mg/dl, creatinina=0,5-1,4 mg/dl). A todos los pacientes les fue medida la presión arterial por el mismo observador, después de 5 minutos de descanso, en sedestación y con esfigmomanómetro de mercurio estándar.
Se proporcionó a los pacientes 3 recipientes estériles de plástico para muestras de orina y se les dieron instrucciones verbales y por escrito respecto a la correcta recogida. Se obtuvieron muestras de orina de primera hora de la mañana durante 3 días consecutivos. Las muestras fueron conservadas a temperatura ambiente, puesto que su procesamiento se realizó dentro de la hora siguiente a su recogida. Las muestras fueron sometidas, en primer lugar, a estudio con Combur-Test RL (Boehringer Mannheim, S.A., Copérnico, 60, 61 y 63. 08006 Barcelona), tiras reactivas para la determinación de leucocitos, nitritos, pH, proteínas, glucosa, cuerpos cetónicos, urobilinógeno, bilirrubina y sangre en orina con el fotómetro por reflexión Urotron RL 9. Las muestras positivas para leucocitos, nitritos, proteínas y sangre fueron cultivadas para investigar la posible existencia de infección urinaria actual que invalidaría los resultados. Una vez descartados los falsos positivos, las muestras positivas para proteínas (concentración urinaria de albúmina>300 mg/l) se consideraron como proteinuria clínica. Las muestras negativas para proteínas se sometieron a análisis mediante Micral-Test® (Boehringer Mannheim, S.A., Copérnico 61 y 63. 08006 Barcelona), tiras reactivas inmunoquímicas para la estimación semicuantitativa de la concentración urinaria de albúmina en 4 niveles: 0, 20, 50 y 100 mg/l, siguiendo una escala cromática en la que la intensidad del color es proporcional a la concentración de albúmina en orina, por lo que su lectura fue realizada bajo luz natural y por 2 observadores simultáneamente. Las muestras con concentración de albúmina <20 mg/l fueron determinadas como negativas, considerándose pacientes con normoalbuminuria; las muestras con concentración de albúmina de 20-100 mg/l se consideraron como microalbuminuria positiva.
Veinticinco pacientes presentaban proteinuria y microalbuminuria en al menos 2 de las 3 muestras consecutivas de orina, y fueron considerados como susceptibles de beneficiarse del tratamiento con fármacos inhibidores de la ECA, pero debido a lo reducido de la muestra se decidió no instaurar tratamiento durante un año para que constituyeran su propio grupo control. Después de un año sin tratamiento, se llevó a cabo una nueva determinación de proteínas en orina utilizando los mismos procedimientos y criterios: 7 pacientes continuaban con proteinuria clínica (un paciente se perdió en el seguimiento) y en 13 de 17 persistía la situación de microalbuminuria.
Los 20 pacientes que reunían criterios de elevación persistente de la EUA, tras ser informados de forma individual, aceptaron participar en el estudio, y se les instauró un régimen terapéutico con 50 mg de captopril repartidos en 2 dosis de 25 mg/12 h durante 3 años.
Se realizaron evaluaciones de la situación clínica y bioquímica, cada 3 meses durante el primer año y cada 6 durante los 2 años siguientes. En cada evaluación se realizaba determinación de proteinuria por medio de tiras reactivas Combur-test® y de microalbuminuria con Micral-test® en 3 muestras consecutivas de orina primomatinal, así como de hemoglobina glucosilada, urea y creatinina plasmáticas por técnicas estándar de laboratorio. La evaluación clínica consistía en la determinación del peso corporal y en la toma de presión arterial con esfigmomanómetro de mercurio nivelado a cero con un manguito apropiado, realizándose 2 mediciones con un intervalo de 60 segundos con el paciente sentado, después de 5 minutos de descanso, leídas en los 2 mmHg más cercanos, utilizándose el promedio de estas mediciones para efectuar los cálculos. El tratamiento de la diabetes fue personalizado y el grado de control de la enfermedad se evaluó en cada visita a partir de los valores HbA1c. En 7 pacientes, en los que se detectaron cifras tensionales mantenidas superiores a 145 mmHg de TA sistólica y/o de 95 mmHg de TA diastólica, se instauró un programa de tratamiento que incluía un diurético (25 mg de clortalidona cada 24 horas) para mantener la presión arterial dentro de los límites establecidos.
Análisis estadístico
En el estudio de prevalencia de proteinuria/microalbuminuria se realizaron las estimaciones del intervalo de confianza del 95% con el método binomial utilizando el programa EPI INFO versión 6.02. Las variables cuantitativas se describen como media, desviación estándar y número de casos, mientras que las cualitativas con la frecuencia absoluta y relativa (porcentajes).
La comparación de proporciones se realiza con ji-cuadrado y el test exacto de Fisher, según tamaño muestral de los subgrupos, y como test pareado la prueba de McNemar. Las comparaciones entre los grupos inicial y a los 3 años de seguimiento se analizaron mediante pruebas no paramétricas para medidas repetidas (Spearman).
Los resultados se analizaron mediante el programa informático BMDP New System Versión 1.1 para Windows.
Todas las pruebas eran de 2 colas y la significación estadística se definió como p<0,05.
Dado el pequeño tamaño de la muestra, la potencia (1-b) de las pruebas estadísticas para la comparación de las medias de TAS, TAD y EUA de los pacientes con aumento de la tasa de excrección urinaria de albúmina tratados con captopril fue inferior al 50%.
Resultados
De los 107 pacientes con DMNID estudiados inicialmente, 62 eran varones con una edad media de 56,6±13 años, la evolución de la enfermedad era de 8,8±5 años, la presión arterial sistólica media era 131±16,3 y la diastólica 77,9±8,1. Las 45 mujeres estudiadas tenían como media 61±13,6 años, una evolución de la enfermedad 11± 6,8, presión arterial sistólica de 146,8±25,4 y diastólica de 81,7±9,6.
Diecisiete pacientes presentaron microalbuminuria (18,5%; IC del 95%, 9,5-24,2%); al inicio del estudio tenían una edad de 61,29±9,3 (42-78) años, con un índice de masa corporal (IMC) de 28,47±5,9 (20-44); la duración media de su diabetes era de 9±4 (2-15) años, la HbA1c media era 6,9±1,1 (5,2-9,9) y la tensión arterial 141,29±23,3/82,82±11,6. La creatinina sérica era 0,98±0,18 (0,74-1,34) y el BUN 40,17±10,1 (24-62).
Ocho pacientes que presentaron proteinuria (7,4%; IC del 95%, 3,3-14,2%) tenían una edad de 66,12± 5,3 (60-76) años, con un IMC de 28,12±5,9 (21-38); la duración de su diabetes era de 9,8±4,6 (4-15) años; la HbA1c, 7,1±1,2 (4,9-8,4), y la tensión arterial, 145± 6,3/84,50±4,7. La creatinina sérica era 1,01±0,22 (0,71-1,35) y el BUN 45,37±8,4 (30-56).
Después de un año sin tratamiento, de los 8 pacientes con proteinuria, 7 permanecían en dicha situación y uno se perdió en el seguimiento. A los 3 años de tratamiento con captopril, todos los pacientes de este grupo permanecieron con proteinuria clínica, aunque se aprecia una disminución en la tasa de EUA de 1.385,71 mg/l a 828 mg/l, que no alcanza significación estadística (fig. 1). Se observó un incremento significativo en las cifras de urea y creatinina séricas a lo largo de los 3 años de tratamiento; en cambio las cifras tensionales disminuyeron ligeramente, pero de forma no significativa. El control metabólico mejoró significativamente a lo largo del estudio; todo ello se recoge en la tabla 1.
Del grupo de 17 pacientes con microalbuminuria que iniciaron el estudio, 4 de ellos (23,5%), pasado un año sin tratamiento, negativizaron espontáneamente sus cifras de EUA (no significativo). En los 13 restantes tratados con captopril durante 3 años, se observa una progresiva disminución de la EUA de forma estadísticamente significativa (p=0,01) (fig. 2). Las cifras de urea y creatinina séricas experimentaron una discreta elevación: 4,14 mg/dl y 0,07 mg/dl, respectivamente, que aunque no superó las cifras consideradas como de rango normal por nuestro laboratorio de referencia fueron estadísticamente significativas. Las cifras tensionales, tanto en su valor sistólico cómo diastólico, descendieron de forma significativa, mientras que la concentración de hemoglobina glucosilada permaneció estable a lo largo del estudio (tabla 2).
Cabe destacar que en el grupo de pacientes con microalbuminuria no sólo disminuyó en términos absolutos la tasa de EUA respecto a la basal, sino que con el transcurso del tiempo algunos pacientes negativizaron la microalbuminuria: el primer año 3 pacientes (23,07%), el segundo año 4 (30,77%) y al tercer año de tratamiento 5 (41,67%) presentaban microalbuminuria negativa (p=0,01) (tabla 3). Por otra parte, ninguno de los pacientes evolucionó hacia proteinuria clínica.
No se observó diferencia estadísticamente significativa alguna en lo que atañe a edad, cifras tensionales, concentración de creatinina sérica al inicio del estudio y después de 3 años de tratamiento con captopril, entre los pacientes con microalbuminuria negativa y en los que continuaba siendo positiva (tabla 4).
De los 20 pacientes que iniciaron el estudio, 17 lo siguieron en su totalidad: 5 del grupo de proteinuria y 12 del grupo de microalbuminuria. Los tres que no llegaron a completarlo fue debido a fallecimiento, por causas tumorales no relacionadas con la diabetes en 2 casos (mesotelioma de pleura y linfoma intestinal) y el caso restante dejó de acudir a las visitas de seguimiento.
Ningún paciente presentó efectos secundarios atribuibles al fármaco que obligara a interrumpir su administración.
Discusión
En nuestro estudio la proporción de pacientes con una excreción urinaria de albúmina dentro del rango de proteinuria fue del 7,4%, similar a la comunicada en otros estudios18,19. Sin embargo, la prevalencia de microalbuminuria del 15,8%, detectada en nuestros pacientes diabéticos, difiere de la referida por otros autores que encuentran microalbuminuria en el curso de la DMNID en aproximadamente un 20-30% de los pacientes20-22.
La microalbuminuria, e incluso la proteinuria franca, es bastante frecuente en los pacientes con una DMNID recién diagnosticada. Dado que la microalbuminuria está correlacionada con un mal control metabólico (evaluado mediante HbA1c) y con un aumento de la presión arterial, cuando se corrigen ambos factores mediante un tratamiento adecuado esta anomalía puede normalizarse de forma rápida y completa, aunque esto no sucede así en todos los casos23. Este hecho podría explicar la baja prevalencia de microalbuminuria detectada en nuestros pacientes, ya que todos proceden de una muestra de diabéticos tipo II bien controlados y con cifras tensionales que no superan 145 mmHg de PAS y 85 mmHg de PAD.
Además existen otros mecanismos que pudieran haber modificado los resultados del análisis actuando como sesgos. Por una parte, las cifras de presión arterial, en las que se observó un descenso significativo, tanto para la PAS como para la PAD en los enfermos tratados, pero no existía ninguna diferencia entre los pacientes que negativizan la microalbuminuria y aquellos en los que persiste tal situación, corroborando que el efecto nefroprotector del fármaco no guarda relación directa con sus propiedades hipotensoras, ya que la tensión arterial fue similar en ambos grupos, tanto al inicio como al final del estudio. El mal control de la DM es, por sí solo, un factor que favorece la excreción urinaria de albúmina. En nuestra muestra no se observaron variaciones en las cifras de HbA1c, indicando que el control metabólico no tuvo influencia en el descenso de la cifra urinaria de albúmina. Las infecciones del tracto urinario provocan asimismo detección de proteínas en la orina, debido al sobrecrecimiento bacteriano. Este posible sesgo fue tenido en cuenta desde el inicio del estudio, realizándose controles de leucocituria y en su caso urocultivos previos a las determinaciones de albuminuria.
La no aleatorización de los pacientes tratados con captopril, dadas las características del estudio (antes-después), pudo originar otros sesgos no conocidos.
El análisis de nuestros resultados muestra que el tratamiento con captopril disminuye claramente la tasa de excreción urinaria de albúmina en los pacientes con DMNID y microalbuminuria persistente, y que incluso puede hacer que revierta la situación llegando a ser negativa. Por otra parte, el tratamiento mantenido con captopril frena la progresión hacia nefropatía manifiesta, pues ninguno de nuestros pacientes desarrolló proteinuria clínica a lo largo de los 3 años de tratamiento.
Una posible explicación es que la inhibición de la ECA mejoraría el estado hemodinámico glomerular alterado en estos pacientes. En los diabéticos se ha observado que el tono de la arteriola aferente está incrementado, lo que hace que aumente la presión hidráulica transcapilar y se produzca un deterioro progresivo de la integridad funcional de la pared de los capilares glomerulares, responsable de la alteración de las propiedades de permeabilidad de la membrana glomerular y generando proteinuria24. En estas condiciones, el bloqueo del efecto constrictor tónico de la angiotensina II sobre la arteriola eferente sería altamente beneficioso, ya que reduce la presión intracapilar glomerular sin alterar el flujo plasmático renal. Este efecto no lo ha demostrado tener ninguna otra familia de fármacos hipotensores25.
Por otra parte, en la diabetes se produce una expansión mesangial progresiva que da lugar a una glomerulosclerosis y a una posterior alteración de las propiedades de permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular. Estudios experimentales sobre nefropatía crónica han señalado que la inhibición de la ECA podría atenuar el crecimiento y acumulación de macromoléculas en el mesangio y limitar de este modo el tránsito de proteínas a través de la barrera glomerular26.
Hay que señalar que aunque el tratamiento con captopril redujo las cifras de eliminación de albúmina en orina, no produjo los mismos efectos sobre la función renal, ya que se observa un discreto incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina, tanto en los pacientes con microalbuminuria como en los que presentaban proteinuria. Este hecho ha sido señalado también por otros autores27. Sin embargo, hay que tener en cuenta que hemos monitorizado la función renal expresando los valores de urea y creatinina séricas, lo cual no es un método tan preciso como la medida de la tasa de filtración glomerular utilizada por otros investigadores28, por lo que nuestras conclusiones respecto a la función renal deben ser valoradas con precaución. La presencia de microalbuminuria en la DMNID debe ser contemplada como un índice de aumento de vulnerabilidad cardiovascular y como una señal para realizar vigorosos esfuerzos encaminados no sólo a modificar otros factores de riesgo cardiovascular conocidos, sino a corregir la microalbuminuria como factor de riesgo cardiovascular por sí mismo.
El vínculo de unión entre la microalbuminuria y la mortalidad cardiovascular es desconocido, pero se ha propuesto que el incremento de las pérdidas urinarias de albúmina puede ser un marcador de un aumento generalizado de la permeabilidad vascular, lo cual podría predisponer a una mayor deposición en la pared arterial de partículas lipoproteicas aterogénicas29.
Las evidencias de que el control de la glucosa constituye un factor importante en la patogenia de la enfermedad microvascular son abrumadoras5. Pero, sin embargo, ensayos clínicos sobre la prevención secundaria de las complicaciones crónicas de la DM han demostrado que, aunque se podía retrasar la presentación precoz de la microalbuminuria, ésta no se puede hacer desaparecer con la consecución de unos valores de glucemia casi normales5, lo cual sugiere que incluso la lesión tisular precoz y su progresión pueden ser independientes de la propia hiperglucemia y estar mantenida por otros mecanismos, indicando claramente que debe contemplarse una intervención no glucémica.
Existen pruebas convincentes de que el tratamiento antihipertensivo precoz, especialmente con inhibidores de la ECA, es capaz de reducir o estabilizar la microalbuminuria, incluso en aquellos pacientes que no tienen un control óptimo de la glucemia. La estabilización o la reducción de la microalbuminuria probablemente evitará una caída de la filtración glomerular, con el consiguiente retraso en la instauración de insuficiencia renal, así como puede disminuir el riesgo de mortalidad cardiovascular.
Nuestro estudio corrobora evidencias previas respecto al efecto antiproteinúrico y nefroprotector del fármaco inhibidor de la ECA captopril en la nefropatía diabética precoz en pacientes con DM tipo II, y que esta función nefroprotectora es significativamente más eficaz que el control aislado de la tensión arterial.
Sería conveniente realizar estudios posteriores en esta misma línea con mayor tamaño muestral y preferiblemente de forma aleatorizada.
Los efectos beneficiosos de este fármaco se asocian, además, a muy escasos efectos adversos específicamente atribuibles a su acción y sin efectos metabólicos sobre el control de la diabetes, por lo que nuestra conclusión es que todo paciente con DMNID y elevación de la tasa de excreción urinaria de albúmina debe ser tratado con captopril, independientemente de las cifras tensionales que presente.
