Estudios naturalísticos para valorar la efectividad de los medicamentos tras su comercialización: ¿por qué, cuándo y cómo?

En la última década, hemos asistido al nacimiento de una corriente entre los profesionales sanitarios, que trata de determinar cuál es la evidencia científica disponible sobre los efectos en la salud de las diferentes intervenciones. Esta práctica ayudaría al médico a tomar decisiones racionales y basadas en datos objetivos, sobre qué tratamiento sería el más adecuado para tratar las diferentes patologías, acorde al momento evolutivo de las mismas y a las características propias de cada paciente. Las dos iniciativas que más han contribuido a la adopción de esta filosofía, y que están orientadas y dirigidas a lograr estos objetivos, han sido la medicina basada en la evidencia^1,2 y la colaboración Cochrane^3,4, que en el momento actual están trabajando activamente en consolidar y expandir esta nueva ciencia a todos los rincones y ámbitos de la medicina⁵.

Aun reconociendo que esta nueva corriente ha supuesto un gran avance en la forma de orientar el tratamiento de las diferentes patologías, es necesario puntualizar que la evidencia científica, extraída de las revisiones sistemáticas elaboradas, está basada, casi en su totalidad, en datos de eficacia, sin que se hayan incorporado datos de efectividad. Esto es debido a que éstas se sustentan en resultados de ensayos clínicos controlados (ECC), que miden esencialmente la eficacia al desarrollarse en condiciones experimentales. Este hecho delimita de forma importante las conclusiones que puedan sacarse de las revisiones realizadas, ya que la eficacia y la efectividad son datos que se complementan a la hora de conocer los efectos de un medicamento sobre la salud. Por lo tanto, es muy posible que esta evidencia sea parcial y no refleje fielmente lo que sucederá cuando el tratamiento se utilice de forma rutinaria en la práctica médica diaria^6-8.

Aunque, a priori, parece lógico pensar que todo fármaco eficaz ­funciona en condiciones ideales y controladas­ ha de ser también efectivo ­resulta beneficioso en las condiciones reales de uso, en la práctica médica habitual­, cualquier médico asistencial ha tenido experiencias en las que la efectividad encontrada tras la administración de un fármaco a un paciente no ha sido la esperada en función de los datos de eficacia publicados. La pregunta clave sería: ¿a qué se debe esta disparidad en los resultados? La respuesta más lógica es pensar que las condiciones del ECC y de la práctica asistencial son en muchos casos diferentes, lo cual justifica estas discrepancias⁹.

Es cierto que, en muchas ocasiones y para muchos medicamentos, la eficacia y la efectividad son muy similares ­aunque casi siempre la eficacia tiende a ser mayor que la efectividad­, pero en otras muchas circunstancias los grados de discrepancia pueden ser tan elevados que pongan en tela de juicio su uso generalizado en todos los pacientes. Por este motivo, y en un intento por minimizar estas limitaciones, la medicina basada en la evidencia pretende aunar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia de las distintas alternativas terapéuticas con la experiencia diaria de los clínicos en la práctica médica rutinaria.

Dado que los médicos asistenciales deben tratar a diario a pacientes en un mundo real ­pacientes polimedicados, con múltiples patologías asociadas, grupos de pacientes apenas estudiados (ancianos, niños, embarazadas), pacientes con un bajo grado de cumplimiento terapéutico­, sería de máximo interés que se evaluaran los resultados clínicos obtenidos tras la administración de los medicamentos una vez comercializados, lo que permitiría usar los de mayor efectividad terapéutica^10,12. Estas circunstancias apoyan, de forma contundente, la necesidad de realizar esta clase de estudios tras la comercialización de los medicamentos^13,14.

La dificultad en generalizar los datos obtenidos en los ECC más allá de su contexto, y la extrapolación de estos hallazgos a lo que sucederá en condiciones de uso habitual del medicamento, tras su comercialización, van unidos inexorablemente a las limitaciones de los ECC en su diseño y realización: a) la exclusión de pacientes con enfermedades asociadas y polimedicados ­que pueden ser factores que alteren su efecto farmacológico­; b) la exclusión de poblaciones especiales: niños, ancianos, embarazadas ­donde el grado de actividad de determinados medicamentos puede ser muy diferente a la de la población normal­; c) el seguimiento estrecho de los pacientes ­lo cual facilita un alto grado de cumplimiento terapéutico­; d) el empleo de variables intermedias para valorar su eficacia final a medio-largo plazo; e) la no evaluación de los resultados de los estudios por subgrupos de pacientes; f) los investigadores participantes no son una muestra representativa del colectivo de clínicos asistenciales del país, sino que normalmente son personas con una mayor dedicación a la investigación, y g) por regla general, los sujetos participantes en un ECC van a recibir una monitorización más estrecha, lo que podría repercutir en los resultados que se obtendrán del estudio^15-21.

A la vista de lo expuesto, parece obvio que, para que la calidad asistencial sea cada vez mayor, debería comprobarse que los medicamentos eficaces son también efectivos.

Las siguientes preguntas serían: ¿es necesario poner en marcha este tipo de estudios con todos los medicamentos que se comercialicen o sólo con algunos?, y ¿cómo diseñar, elaborar y evaluar los estudios de efectividad con fiabilidad y rigor?

¿Cuándo y con qué medicamentos habría que efectuar estos estudios?

Lo lógico sería realizar estudios de efectividad clínica con los medicamentos y las situaciones clínicas en las que, a priori, se pueda sospechar que su comportamiento en la práctica clínica diaria pueda diferir de forma importante y significativa con lo acaecido durante la fase de ECC, y por lo tanto sea arriesgado prever lo que sucederá en el mundo real.

En este sentido, parece sensato pensar que en las enfermedades agudas, y en las que se emplean pautas de tratamiento cortas, las diferencias entre la fase ECC y la fase poscomercialización pueden no ser importantes, y en estos casos es probable que las discrepancias entre eficacia y efectividad sean de pequeña cuantía. Es el caso de infecciones agudas, procesos agudos dolorosos, etc. Asimismo, en procesos graves ­sida, neoplasias, patología coronaria, etc.­ es también probable que ambas valoraciones sean bastante similares.

Sin embargo, hay un grupo amplio de patologías crónicas que van a requerir tratamientos prolongados, otro grupo de enfermedades en las que será necesario emplear medicamentos en grupos de población no incluidas en la fase de ECC ­embarazadas, niños, ancianos, etc.­ y un tercer grupo de patologías en las que los fármacos disponibles tienen posologías «incomodas» ­elevado número de tomas al día y/o vía de administración desagradable­ y/o una incidencia elevada de efectos secundarios, y esto tenderá a producir una baja tasa de cumplimiento terapéutico. En todos estos casos, el grado de eficacia y el de efectividad probablemente diferirán bastante.

La siguiente cuestión sería: ¿qué metodología emplear para su correcta valoración?

¿Cómo diseñar, elaborar y evaluar los estudios de efectividad con fiabilidad y rigor?

En relación a qué metodología se puede utilizar para la realización de este tipo de estudios, existen diferentes aproximaciones. Escoger una u otra dependerá, la mayoría de las veces, de la prisa en obtener los resultados y, sobre todo, de los recursos disponibles para su consecución. Las distintas alternativas existentes se pueden denominar estudios «naturalísticos» o de efectividad. En la tabla 1 se detallan sus características, así como sus principales diferencias con los ECC clásicos.

A continuación revisaremos brevemente las principales peculiaridades de cada una de las opciones para realizar estudios «naturalísticos»:

 

1. Elaboración y puesta en marcha de ECC pragmáticos²² con criterios de inclusión y exclusión laxos, de tal manera que su validez externa aumente y sus resultados sean más generalizables al conjunto de la población²³. Esta opción sigue presentando alguna de las limitaciones y desventajas de los ECC explicativos ­selección de la población, seguimiento estrecho, mayor cumplimiento por parte del paciente, etc.²⁴

2. Diseño de estudios epidemiológicos observacionales ­estudios de cohortes y estudios de casos y controles­. Estos estudios ofrecen una mayor validez externa y presentan la gran ventaja de medir la efectividad conseguida por el medicamento en condiciones de uso habituales^25,26. Sin embargo, en este tipo de estudios existe una mayor probabilidad de que puedan presentarse sesgos y que se asocien factores de confusión²⁷. Para evitar estos posibles inconvenientes, será necesario el empleo de técnicas que intenten minimizarlos o incluso evitarlos, como el apareamiento, la estratificación y el uso de análisis multivariante^28,29.

3. Utilización de bases de datos clinicoadministrativas, que permiten incluir y seguir a un elevado número de sujetos tratados con diferentes medicamentos, lo que servirá para conocer con más o menos fiabilidad su efectividad en la práctica asistencial rutinaria. Sus principales ventajas serían la rapidez en obtener los resultados, su relativo bajo coste y el disponer de información de un amplio número de pacientes, incluidos los grupos de riesgo³⁰. Dado que la mayoría de estas bases de datos fueron creadas con fines administrativos, los principales problemas que pueden presentar son la baja calidad de la información ­con ausencia de muchos datos relevantes­ y la ausencia de validaciones sistemáticas de sus resultados, con lo cual su precisión y validez son, cuando menos, cuestionables para algunos autores^31,32.

En los últimos años, y gracias al avance de la informática, se han propuesto otras estrategias, como son el diseño de bases de datos clínicos con una mayor calidad de los datos incluidos, que permitan plantear estudios observacionales de mayor validez y precisión^33,34 y la utilización complementaria de los resultados de ECC y los datos hallados en estudios observacionales ­cross-design synthesis, integración de los resultados de diferentes diseños­. En este tipo de metodología se plantea la combinación de los resultados de diseños experimentales (ECC) y de estudios observacionales realizados a partir de bases de datos. En una primera fase, se mejoraría la información extraída de los ECC y de las bases de datos, y posteriormente, al relacionar sus resultados mediante métodos de ajustes, se podría aprovechar las ventajas de cada uno de ellos y minimizar sus inconvenientes^35,36.

Esta nueva metodología ha despertado grandes expectativas, aunque antes de que se pueda generalizar su uso será necesario eliminar algunos de sus potenciales problemas, como la subjetividad inherente al proceso de selección y síntesis de los estudios a utilizar, ser una metodología de compleja realización ­que necesitará de importantes soportes humanos y técnicos­ y ser capaces de salvar las limitaciones y deficiencias de los estudios primarios en los que se va a basar esta metodología, en un intento por incrementar su validez y precisión.

Otra posibilidad, señalada recientemente, sería la aplicación de asignación aleatoria utilizando bases de datos ­que tuvieran incorporadas las historias clínicas de los pacientes­, en las que el médico asignaría el paciente a un grupo de tratamiento de forma aleatorizada, pudiendo escoger entre todas las opciones terapéuticas disponibles en el mercado, y que no presenten ninguna contraindicación^37,38.

Con este diseño, lograremos las ventajas derivadas de la aleatorización: disminuir al máximo los posibles sesgos y factores de confusión que pudieran presentarse y tener una gran precisión y validez ­tanto externa como interna­, permitiendo además poder extrapolar y generalizar los resultados a toda la población^39,40.

Conclusiones

Hoy día, es esencial disponer de datos de su efectividad ­además de los datos de eficacia­ si queremos que las decisiones sobre la prescripción farmacológica sean las más adecuadas para los diferentes pacientes.

Para que esto sea una realidad, será necesario ir perfeccionando ­y adecuando­ los métodos de investigación disponibles en la actualidad, para que puedan proporcionar más y mejor información ­tanto cuantitativa como cualitativa­ acerca de los efectos de los medicamentos sobre la salud ­efectividad, eficiencia, calidad de vida, grado de preferencias de los pacientes, etc.­. Además, será necesario definir mejor de qué grupos de medicamentos es prioritario intentar conocer esta clase de información.

Todas las partes involucradas en el mundo del medicamento ­autoridades sanitarias, profesionales sanitarios, sociedades científicas, industria farmacéutica­ deberían concienciarse del problema existente e intentar aunar esfuerzos y estrategias para ir paliando poco a poco el déficit existente. La recompensa será un incremento sustancioso en la calidad asistencial y un mejor servicio a los pacientes.