Introducción
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son uno de los grupos farmacológicos más utilizados en la práctica clínica. En los últimos años, la autorización de nuevas presentaciones galénicas y de un número importante de nuevos fármacos, como los COX-2 preferentes (meloxicam, nimesulida o nabumetona) o los inhibidores selectivos de la COX-2 o coxibs (celecoxib y rofecoxib), ha renovado de forma sustancial la oferta de AINE en España. Aunque en la segunda mitad de la década de los noventa se realizaron estudios de utilización de AINE en algunas áreas concretas de España1-4, no conocemos datos que reflejen la evolución del consumo en todo el Estado y en especial en los últimos años. En estos estudios se encontró una falta de adecuación entre la utilización y las evidencias científicas disponibles en aquel momento, así como en relación con la utilización de gastroprotectores1-4.
El principal objetivo de este trabajo ha sido conocer la evolución de la oferta, el consumo y los costes de AINE en España en los últimos 14 años. También se ha realizado una comparación regional para el último año. Se ha puesto una especial atención en la repercusión de los coxibs en el consumo y en los costes.
Material y métodos
Se estudiaron todos los medicamentos pertenecientes al grupo M01A de la clasificación Anatómico-Terapéutica-Química de la Organización Mundial de la Salud5 que tuvieran especialidades farmacéuticas en España para su administración sistémica durante el período 1990-2003 (apéndice 1). También se incluyeron la glucosamina, la diacereína y el condroitín sulfato debido a sus indicaciones como antirreumáticos y a su clasificación dentro del grupo M01A, aunque no se han contabilizado en los totales de consumo y coste de AINE. Los principios activos estudiados se clasificaron como de duración de acción corta o larga en función de la posología recomendada por los titulares de autorización de comercialización de cada especialidad (>= 3 tomas a día y 1 o 2 tomas al día, respectivamente)6. También se examinó el consumo de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y el de los antihistamínicos H2 (anti-H2) (apéndice 1).
Los datos de oferta y consumo se obtuvieron de la base de datos ALHAQUEM (antes ECOM) del Ministerio de Sanidad y Consumo, que contiene información sobre las dispensaciones realizadas en oficinas de farmacia con cargo al Sistema Nacional de Salud7. No se incluyen, por tanto, el consumo intrahospitalario, el consumo privado o a cargo de otras entidades aseguradoras, ni tampoco el consumo de medicamentos sin receta o excluidos de la financiación del Sistema Nacional de Salud. Se estima que el 99% de la población española está protegida, por lo que esta fuente se considera como una aproximación aceptable de la utilización real de medicamentos8.
Los datos se expresaron en dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD), para lo cual se utilizaron los valores de las DDD propuestos por la OMS5,9. Para los AINE sin una DDD establecida y para las asociaciones en dosis fijas se utilizó como DDD la dosis recomendada por el laboratorio titular de la autorización. El número de habitantes se obtuvo de las proyecciones y estimaciones intercensales de población de hecho publicadas por el Instituto Nacional de Estadística (www.ine.es)10. Para conocer la distribución regional, el consumo del año 2003 se desglosó por provincias y comunidades autónomas. Para tratar de detectar un posible patrón de uso estacional se estudió la utilización mensual de los AINE más consumidos para el período 2000-2003.
Se estimaron también los costes totales, tanto en euros corrientes del año considerado como en moneda constante, y se descontó el efecto de la inflación, para lo cual se utilizaron datos sobre el incremento del coste de la vida para el período considerado proporcionados por el Instituto Nacional de Estadística (www.ine.es)11. Los costes totales se calcularon multiplicando el número de envases de cada especialidad por el precio de cada una. Se calculó también el coste-tratamiento-día (CTD) de los principios activos más consumidos, dividiendo el coste total de cada uno entre su consumo expresado en DDD.
Para evaluar la adecuación del uso de AINE a las evidencias disponibles sobre su seguridad gastrointestinal se calculó un indicador a partir del propuesto por Vlahovic-Palcevski et al12, que consiste en la comparación entre la «utilización porcentual de fármacos de bajo riesgo gastrointestinal» y la «utilización porcentual de fármacos de alto riesgo gastrointestinal». Estos autores consideraron entre los primeros el ibuprofeno y el diclofenaco, y entre los segundos el ketoprofeno y el piroxicam. Esta clasificación está basada en los resultados de un metaánalisis de estudios epidemiológicos publicado por Henry et al13 en 1996. Debido a que más recientemente se ha publicado otro metaanálisis14, así como un reanálisis de varios estudios realizados con una metodología similar15 y dos estudios de casos y controles no incluidos en los anteriores (uno realizado con datos del Reino Unido16 y otro en España17), pareció necesario actualizar el indicador. De acuerdo con estos estudios se podría añadir aceclofenaco al grupo de bajo riesgo y ketorolaco, indometacina y naproxeno al grupo de alto riesgo.
Resultados
En el año 1990 había 46 AINE disponibles en el mercado español. Durante el período de estudio dejaron de comercializarse 23 principios activos (alclofenaco, aloxiprina, benorilato, benzpiperilona, bumadizona, butibufeno, droxicam, etersalato, fenbufeno, fentiazaco, glucametacina, ibuproxam, isamfazona, nifenazona, nimesulida, oxametacina, oxipizona, pinazona, piproxeno, prenafeno, salsalato, suxibuzona y tiaprofeno) y se autorizaron 10 (aceclofenaco, celecoxib, dexibuprofeno, dexketoprofeno, ketorolaco, lornoxicam, meloxicam, nabumetona, nimesulida y rofecoxib), dejando la cifra final en 33 principios activos en el año 2003. A pesar de este descenso en el número de principios activos, el número de especialidades farmacéuticas aumentó de 308 a 325 (un 5,5% de incremento), debido fundamentalmente a la introducción de especialidades farmacéuticas genéricas o con nombre DCI (el 14,8% de las especialidades en 2003).
El consumo de AINE en España fue de 23,67 DHD en 1990 y de 45,82 en 2003, lo que representó un 93,6% de incremento. Se distinguen claramente dos fases: una primera que llega hasta 1998 y en la que se crece a razón de 0,96 DHD por año de media, y una segunda a partir de 1998 donde se crece a razón de 2,89 DHD de media. Un patrón bifásico similar y coincidente en el tiempo se observa también para el consumo de los inhibidores de la bomba de protones: hasta 1998 el crecimiento medio anual fue 1,82 DHD, mientras que a partir de ese año se crece a razón de 6,45 DHD (fig. 1). La evolución de consumo de AINE por subgrupos farmacológicos se presenta en la figura 2. Los que más aumentaron su consumo fueron los derivados arilpropiónicos (+ 272%) y arilacéticos (+ 85%). En 2003, estos subgrupos representaron, respectivamente, un 50,4 y un 26,3% del consumo total. El uso de coxibs registró un notable crecimiento desde su introducción hasta el año 2001, cuando alcanzan un máximo de 7,74 DHD (el 18,4% del consumo total en ese año), pero después descendió fuertemente hasta las 3,59 DHD del año 2003 (representando el 7,8% del consumo total en ese año).
Durante el período de estudio, los fármacos con mayores incrementos en el consumo fueron ibuprofeno (14,99 DHD), aceclofenaco (3,54 DHD), naproxeno (2,23 DHD), rofecoxib (máximo de 4,56 DHD en 2001) y celecoxib (máximo de 3,18 DHD en 2001). Los principios activos que más disminuyeron su consumo fueron piroxicam (2,14 DHD), nabumetona (1,50 DHD desde 1995), ketoprofeno (1,16 DHD) y acetilsalicilato de lisina (1,10 DHD). La evolución del consumo de los principios activos más relevantes se presenta en la tabla 1. En otro orden de cosas, es llamativo el incremento experimentado por la glucosamina, cuyo consumo se situaba en 3,92 DHD en 2003. Para este mismo año, el de diacereína fue 0,12 DHD y el de condroitinsulfato de 0,37 DHD.
El consumo de AINE en forma de especialidades farmacéuticas genéricas alcanzó el 18,3% del consumo del año 2003. Al margen de pequeñas fluctuaciones, no se observó un patrón estacional claro en la utilización de AINE (fig. 3). Durante el período estudiado, el crecimiento en el consumo ha sido superior para los fármacos de acción corta (+ 15,23 DHD; + 146,4%), a expensas sobre todo de ibuprofeno de liberación normal frente a los de duración de acción larga (+ 6,91 DHD; + 52,14%). El consumo de AINE por vía rectal y parenteral pasó de representar un 23,8% del consumo en 1990 (el 22,1 y el 1,7%, respectivamente) a tan sólo el 2,4% en 2003 (el 1,9 y el 0,5%, respectivamente).
Las diferencias regionales fueron muy ostensibles. Las provincias con mayor consumo en 2003 fueron Badajoz (58,85 DHD), Cuenca (58,20 DHD) y Teruel (58,03 DHD). Las de menor consumo fueron Soria (32,85 DHD), Melilla (33,09 DHD) y Burgos (35,14 DHD). Por comunidades autónomas, las de mayor consumo fueron Extremadura (56,50 DHD) y Castilla-La Mancha (53,09 DHD), mientras las de menor consumo fueron Melilla (33,09 DHD) y Madrid (35,40 DHD) (fig. 4).
La utilización porcentual de AINE de bajo riesgo gastrointestinal ha aumentado notablemente durante el período de estudio (del 29 al 59%), mientras que disminuye la utilización de los de alto riesgo (del 50 al 23%).
Para el conjunto de los AINE estudiados, los costes en moneda corriente pasaron de 116.926.413 e en 1990 a 329.283.442 e en 2003, lo que supone un incremento de un 182% en todo el período, destacándose el crecimiento a partir de 2000 y su moderación desde 2002. En moneda constante, no obstante, los costes aumentaron un 77,1%. En la tabla 2 se presenta la evolución de los costes de los AINE más utilizados en España. Los coxibs contribuyeron con un 16,8% a los costes de los AINE en el año 2003, después de haber alcanzado un máximo porcentual de 37,0% en el 2001. El coste tratamiento-día medio de todos los AINE pasó de 0,35 e en 1990 a 0,48 e en 2003, lo que supuso un incremento de un 38,4%. No obstante, descontando el efecto de la inflación, el CTD medio disminuyó un 13,1% durante el período estudiado.
Discusión
Los hallazgos más relevantes del presente estudio son los siguientes: a) la oferta de principios activos ha descendido notablemente durante el período de estudio a pesar de la introducción de nuevos AINE; b) el consumo de AINE se ha duplicado durante el período de estudio, en tanto que los costes en moneda corriente se han triplicado; c) el mayor incremento del consumo se observa a partir de 1998 e ibuprofeno es el medicamento que más contribuye a éste; d) el consumo de inhibidores de la bomba de protones ha seguido un curso paralelo al de los AINE; e) durante el período de estudio se ha observado una tendencia muy nítida hacia un mayor uso de AINE con un mejor perfil de toxicidad gastrointestinal en detrimento de los de peor perfil; f) después de un fuerte incremento inicial, el uso de los coxibs se mantuvo en valores moderados, tanto en consumo como en coste.
Un número considerable de AINE ha desaparecido del mercado durante el período de estudio, algunos de ellos por razones de seguridad, como droxicam18 y nimesulida19, ambos asociados a hepatotoxicidad, pero en su mayoría por razones aparentemente comerciales. El número de especialidades farmacéuticas, no obstante, ha aumentado debido a las especialidades farmacéuticas genéricas (EFG). En 2003, una de cada 5 especialidades de AINE prescritas lo eran en forma de EFG.
El importante incremento del consumo de AINE en España podría explicarse en cierta medida por el aumento del número de pacientes susceptibles de recibir estos tratamientos como consecuencia del envejecimiento de la población general. No obstante, los datos ofrecidos en este trabajo sugieren que el fuerte incremento observado a partir de 1998 se debería a la influencia ejercida por el uso creciente de inhibidores de la bomba de protones. El incremento en el uso de este grupo y el de AINE discurre de forma totalmente paralela y en ambos el punto de inflexión es el año 1998, cuando se demuestra de manera definitiva la eficacia de omeprazol en la prevención de las complicaciones gastrointestinales asociadas al uso de AINE20,21. En 1999 se autorizó en España la indicación de profilaxis de lesiones gastrointestinales producidas por AINE para el omeprazol. Nuestra hipótesis es que el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones y, tal vez también, el tratamiento erradicador de la infección por Helicobacter pylori habrían ampliado el sector de población candidata a recibir AINE, en el que se incluiría a los pacientes con riesgos gastrointestinales a los que antes, por prudencia, no se les prescribirían.
La introducción de los nuevos AINE, en teoría menos gastrolesivos, como los inhibidores de la COX-2 preferentes o selectivos ha contribuido también al incremento observado, pero en menor medida de lo esperado. De hecho, la mayor parte del incremento se debe a ibuprofeno. La ausencia de un patrón estacional, por otra parte, parece indicar que el uso de los AINE de prescripción para el tratamiento de procesos infecciosos que cursan con fiebre e inflamación, y cuya mayor prevalencia tiene lugar en los meses de invierno, no representa un consumo relevante. Esta ausencia de patrón estacional tampoco está en línea con la creencia extendida de un empeoramiento de los síntomas dolorosos de los procesos reumáticos durante los meses fríos y húmedos.
La evolución del uso de los coxibs merece especial consideración ya que, después de un crecimiento extraordinario en los años 2000 y 2001, en que llegaron a alcanzar una cuota del 18% del consumo total, descendieron en más de un 54% en los años siguientes. Esto se debe a dos factores que se han retroalimentado. Por un lado, sus ventajas gastrointestinales han sido objeto de controversia22-24, al tiempo que se han generado importantes dudas sobre su seguridad cardiovascular, en especial de rofecoxib, lo que obligó a modificar la ficha técnica del producto25. Por otro lado, el importante impacto económico que supuso su introducción llevó a las administraciones sanitarias a adoptar medidas restrictivas en su uso (requerimiento de visado por la inspección), primero en Andalucía, desde julio de 2001, y después en todo el Estado a partir de julio de 2002. Aunque nuevos estudios observacionales26 y experimentales27 parecen confirmar un mejor perfil de seguridad gastrointestinal de los coxibs respecto a los AINE tradicionales, esta ventaja desaparece cuando se trata simultáneamente con ácido acetilsalicílico en dosis bajas27, hecho que podría explicar los resultados contradictorios encontrados en otros estudios17 y que hace difícil apreciar una ventaja relevante que justifique su mayor coste28. Durante la redacción de este trabajo, el titular de la autorización de rofecoxib anunciaba la retirada del medicamento a raíz de los datos de un ensayo clínico que confirmaba el perfil cardiovascular adverso del medicamento, circunstancia que podría ser compartida en mayor o menor medida por otros medicamentos del grupo29.
Distintos estudios coinciden en identificar diferencias entre los distintos AINE clásicos respecto al riesgo de complicaciones gastrointestinales, en particular hemorragia digestiva13-17. Así, se considera que ibuprofeno es el AINE con menor riesgo de lesión gastrointestinal, seguido de cerca por diclofenaco. Un estudio reciente ha sugerido que el aceclofenaco, un producto de síntesis española, podría tener un riesgo de hemorragia digestiva similar o incluso mejor que ibuprofeno17. Los diferentes estudios también coinciden en señalar a azapropazona (un medicamento que no ha estado disponible en España), tolmetina (prácticamente en desuso), ketoprofeno, piroxicam y ketorolaco entre los que presentan el riesgo más elevado13-17. Algunos de ellos señalan también a indometacina y naproxeno con un riesgo superior a la media15,17, de ahí que los incluyéramos entre los de alto riesgo en nuestro indicador. La situación de naproxeno es particularmente interesante porque se mantiene como el tercer AINE más consumido, con un crecimiento sostenido en los últimos años, probablemente debido a que es uno de los AINE más baratos y también a que ha sido clasificado entre los medicamentos de bajo riesgo gastrointestinal por algunas guías30; es poco probable que su mejor perfil cardiovascular, identificado en estudios recientes, haya contado a favor de su selección por parte de los médicos durante estos años31-33. A pesar de que las diferencias en el riesgo de complicaciones gastrointestinales entre los distintos AINE aparecen claras en los estudios, se sigue discutiendo en qué medida podrían explicarse por las dosis utilizadas de cada uno de ellos. Lo que resulta evidente es que el riesgo es dependiente de la dosis y que las diferencias se reducen cuando se utilizan dosis elevadas11-13,15. Al margen de estas incertidumbres, cabe decir que la evolución observada en España en la utilización de AINE respecto a su perfil de riesgo gastrointestinal es coherente con las evidencias científicas disponibles. Por otra parte, también habría que empezar a tener en cuenta el riesgo cardiovascular, ya que podría haber diferencias relevantes entre los AINE tradicionales31-33.
Nuestros datos son coherentes con los proporcionados por otros estudios publicados, si se tiene en cuenta el período de estudio. En general, estos estudios, realizados entre 1994 y 19981-4, reflejaban una elevada prescripción de AINE de alto riesgo gastrointestinal (piroxicam y naproxeno) y una baja prescripción de ibuprofeno, así como el uso de «protectores gástricos» de dudosa eficacia. Nuestro trabajo aporta una perspectiva temporal y geográfica más amplia y, de alguna manera, pone de manifiesto un cambio relevante en el patrón de uso de AINE, al que probablemente han contribuido trabajos como los referidos.
Un dato sorprendente es la enorme variabilidad regional en el consumo global de AINE en España, hallazgo que ha sido encontrado para otros grupos de medicamentos estudiados8,34. En cambio, el patrón de uso es bastante similar. Entre los factores que explican estas diferencias podría encontrarse, además de los distintos hábitos de prescripción de los médicos, el diferente perfil sociodemográfico de las poblaciones y también una diferente proporción de consumo por receta privada o dispensación sin receta, sesgo atribuible a la fuente de información utilizada, como se comentará más adelante. Aunque las diferencias en la proporción de ancianos aparecen de inmediato como una posible explicación, no parece muy convincente, ya que algunas de las provincias con mayor porcentaje de población > 65 años, como Soria (26,8%) y Teruel (27,0%) (www.ine.es; datos del 2001) son dos de las provincias con menor y mayor consumo de AINE, respectivamente. De la misma manera, comunidades autónomas como La Rioja y Castilla-La Mancha tienen el mismo porcentaje de población > 65 años, mientras que la utilización es mucho mayor en Castilla-La Mancha que en La Rioja. Nuestro grupo ha observado también diferencias regionales importantes en relación con otros medicamentos8,34, lo que nos ha dado pie a iniciar una línea de trabajo para tratar de identificar las variables demográficas, sociales, sanitarias y económicas que pudieran explicarlas.
Los costes totales de los AINE, con cargo a la Seguridad Social, han experimentado un incremento notable y han duplicando los del consumo. Esta desproporción es imputable a la utilización de los nuevos AINE más caros, y sobre todo, de los coxibs. Este grupo representaba en 2003 el 7,8% del consumo y, sin embargo, contribuía con el 16,8% al gasto total de AINE. El descenso en la utilización de coxibs observado en los años 2002 y 2003 tras las intervenciones comentadas es, por otra parte, una de las causas del descenso de los costes asociados a la utilización de AINE registrado durante el año 2002. Debe señalarse, no obstante, que cuando se ajusta por la inflación, el incremento del gasto es ligeramente inferior al del consumo.
La fuente de información utilizada presenta algunas limitaciones que conviene señalar. En primer lugar, no se incluyen las prescripciones realizadas para los beneficiarios de ISFAS (Instituto Social de las Fuerzas Armadas), MUFACE (Mutualidad de Funcionarios Civiles del Estado) o MUGEJU (Mutualidad General Judicial), ni datos de otras mutualidades o de venta directa sin receta médica para especialidades que la requieren; tampoco contiene el consumo hospitalario o de especialidades no incluidas en la prestación farmacéutica, lo que podría ser especialmente importante en el caso de los AINE, ya que hay varios principios activos que pueden ser adquiridos sin receta médica (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno) y hay un elevado porcentaje de automedicación y consumo fuera del Sistema Nacional de Salud35. Por tanto, los datos ofrecidos infraestiman el uso real de AINE en España. En segundo lugar, se ha utilizado como unidad de medida la DDD, valor que no necesariamente refleja la dosis diaria prescrita o consumida, aunque normalmente debería aproximarse a ella; para algunos medicamentos, el uso de la DDD podría inducir a equívocos. Por ejemplo, la DDD de naproxeno es 500 mg; sin embargo, según nuestros datos, el 94% del consumo se produce con las presentaciones de 500/550 mg por forma farmacéutica, lo que sugiere que la dosis diaria utilizada pudiera estar por encima de la DDD, dado que la ficha técnica del medicamento recomienda 2 tomas diarias; si el 50% de los pacientes que utilizan naproxeno lo hiciera en dosis diarias de 1 g (500 mg, 2 veces al día), el consumo de naproxeno sería un 25% menor del estimado y, en cambio, el CTD un 33% superior. Para rofecoxib, la DDD es de 12,5 mg; sin embargo, el 93% del consumo durante 2003 se produjo con la presentación de 25 mg; si todos los pacientes que utilizan la presentación de 25 mg tomaran 1 comprimido al día, el consumo de rofecoxib sería un 47% inferior al estimado (pasaría de 2,21 a 1,18 DHD) y el CTD un 86% superior (pasaría de 0,84 a 1,56 e) (es interesante destacar que, a partir de 2004, la DDD aceptada por la OMS para rofecoxib es de 25 mg). En tercer lugar, los datos utilizados no permiten conocer el cumplimiento de los tratamientos; el término consumo se utiliza, pues, formalmente, como adquisición de un producto y en ningún momento se presupone que todo lo dispensado es realmente consumido. En último lugar, en el presente trabajo no se han incluido otros principios activos clasificados en otros subgrupos terapéuticos y que podrían ser utilizados en algunas de las indicaciones de los AINE, como paracetamol o metamizol.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a D. Manuel Montero su generosa colaboración en la extracción de los datos utilizados para el presente trabajo.
