Generalidades
El neumococo (Streptococcus pneumoniae) es un coco grampositivo encapsulado que suele formar parejas o cadenas cortas. En la forma de diplococo, los bordes adyacentes son redondeados y los extremos opuestos ligeramente puntiagudos, dando al microorganismo una forma en punta de lanza.
Las sustancias de la cápsula son polisacáridos complejos y constituyen la base de la clasificación de los neumococos en serotipos. Los gérmenes puestos en contacto con un antisuero tipo-específico, muestran una reacción positiva para la precipitina capsular, la llamada reacción de hinchazón capsular de Neufeld, visible al microscopio como una zona clara que rodea al microorganismo, que ha permitido hasta ahora identificar 84 serotipos diferentes1.
La importancia de la cápsula polisacárida del neumococo como determinante de su virulencia ya fue indicada en estudios sobre el papel protector de los anticuerpos anticapsulares. Se ha comprobado que los polisacáridos capsulares no son necesarios para provocar inflamación, pero contribuyen a la progresión de la infección, ya que protegen al neumococo de la fagocitosis por los leucocitos. Fue también importante la observación de que los neumococos no capsulados causaban infecciones progresivas en animales inmunodeprimidos, demostrando las propiedades patogénicas del soma neumocócico. La pared celular es una estructura dinámica compuesta por más de una docena de glucopéptidos. Algunos componentes específicos de la pared cambian con la adquisición de resistencia a la penicilina. Los componentes de la pared estimulan el reclutamiento de los leucocitos hacia los pulmones y al espacio subaracnoideo e inducen la producción de citocinas. Hasta la actualidad no se han definido claramente las proteínas de la superficie de los neumococos. Se han identificado muchos nuevos genes que codifican secuencias para la producción de proteínas que se ubican en la superficie celular pero sus funciones específicas todavía no son conocidas2.
Patogenia
El neumococo se puede encontrar como flora comensal de las vías respiratorias superiores, con cifras que varían de un 5 a un 60% según la estación, la edad y el tipo de población estudiada3. Esta prevalencia es más alta cuando se ha administrado previamente antibioticoterapia. Además una persona puede albergar varios serotipos diferentes de neumococos en el epitelio mucoso de nasofaringe2-3.
A partir de esta localización, los neumococos pueden producir enfermedad en las estructuras contiguas. En nuestro medio, el neumococo es el principal agente etiológico de la sinusitis, de la otitis media aguda y de la mastoiditis.
Cuando las barreras defensivas naturales se alteran, el neumococo es capaz de alcanzar el parénquima pulmonar y provocar enfermedad del espacio aéreo (neumonía). En adultos, el neumococo constituye la etiología de la mayoría de las neumonías bacterianas de origen extrahospitalario y es junto a Haemophilus influenzae la etiología más frecuente de las exacerbaciones de la bronquitis crónica. Entre los factores predisponentes se encuentran las infecciones víricas, el alcoholismo y cualquier alteración anatómica o funcional del tracto respiratorio.
La infección neumocócica afecta el SNC, siendo con Neisseria meningitidis las bacterias que con más frecuencia originan meningitis purulentas en el adulto. Otras infecciones son la endocarditis, la peritonitis y la artritis séptica, aunque sus prevalencias han disminuido en los últimos años.
Entre el 5 y el 20% de las neumonías neumocócicas se asocian a bacteriemia. El neumococo es el quinto microorganismo productor de bacteriemia y sigue teniendo importancia manifiesta dentro de los gérmenes productores de la misma4. La bacteriemia por Streptococcus pneumoniae puede afectar a pacientes de cualquier edad, especialmente ancianos y niños, aunque en los últimos 20 años ha aumentado el número de bacteriemias en la población adulta entre los 20 y los 40 años, por su estrecha relación con el sida5. En los ancianos, se ha observado que la prevalencia de enfermedad neumocócica invasiva es 10 veces más frecuente entre los pacientes que se encuentran institucionalizados en centros que en aquellos que no lo están6. La tasa de mortalidad de la enfermedad neumocócica bacteriémica es aproximadamente del 15 al 25%, pero en pacientes con condiciones subyacentes (como el sida) se eleva a un 30% o más7,8.
Conviene recordar que otro grupo de pacientes que muestra un alto riesgo de presentar una infección neumocócica y ser capaz, además, de desarrollar cuadros de sepsis fulminante y coagulación intravascular diseminada son los enfermos esplenectomizados; anatómica o funcionalmente.
Resistencia
El desarrollo de resistencias bacterianas a los agentes antimicrobianos amenaza la salud pública en todo el mundo. Recientemente, el signo más ominoso lo constituye el aumento de las resistencias de los enterococos y neumococos a la penicilina y de los estafilococos dorados a la meticilina. Futuros problemas potenciales son las resistencias de meningococos y de Haemophilus influenzae9. Aunque su importancia es mayor en los hospitales, en la actualidad se detectan bacterias resistentes en múltiples infecciones extrahospitalarias o en portadores de gérmenes en la orofaringe, produciéndose al mismo tiempo un aumento de las infecciones por gérmenes multirresistentes10.
La causa de que hayan aparecido tantas resistencias hay que buscarla en el incremento de la movilidad de la población, lo cual ha facilitado la propagación de las cepas resistentes entre países, tanto próximos como distantes. Puesto que la aparición de resistencias exige el contacto del germen con el antibiótico, puede afirmarse que la principal causa de que se haya incrementado el número de bacterias resistentes es el abuso o mal empleo de los antibióticos. La evidencia que apoya dicha afirmación se debe a una serie de observaciones. En primer lugar, se ha comprobado que la resistencia antimicrobiana es más prevalente entre aquellas cepas bacterianas que causan infección nosocomial, que es donde existe un uso más generalizado de antibióticos. En los sitios del hospital donde más se prescriben antibióticos (UCI, unidad de neonatos) es donde se aíslan también más cepas resistentes. Se ha observado que durante epidemias de infecciones bacterianas existe una mayor probabilidad de aislar cepas resistentes en aquellos pacientes que habían tomado antibióticos que en los que no los habían tomado. Por otra parte, los cambios en la prescripción de antibióticos dan lugar a cambios en la prevalencia de resistencias y la probabilidad de que un paciente esté colonizado por microorganismos resistentes aumenta con el tiempo de exposición a los antimicrobianos11-13.
La resistencia fenotípica a los diferentes agentes antimicrobianos se explicaría por alguno de los siguientes mecanismos: por impermeabilidad, dando lugar a una acumulación decreciente de fármaco en la bacteria; por alteraciones en las moléculas diana que evitarían el ensamblaje perfecto con el fármaco; o por inactivación enzimática del fármaco. Es muy raro que la resistencia en la mayoría de los gérmenes se deba tan sólo a uno de estos mecanismos. La investigación en este campo demuestra que aunque hay un mecanismo prevalente para cada microorganismo, en la mayoría de los casos pueden actuar dos o más. Así, mientras que el mecanismo prevalente de resistencia en los neumococos es el segundo, Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae adquieren la resistencia básicamente a través de la inactivación enzimática, mediante la liberación de ß-lactamasas.
Los betalactámicos inhiben a los neumococos mediante la unión covalente con unas enzimas denominadas proteínas fijadoras de penicilina (penicillin binding proteins) (PBP) en la membrana citoplasmática. Estas proteínas diana, que fueron descritas por primera vez en 1972, catalizan la última fase de la síntesis de los peptidoglicanos que forman la pared celular de la bacteria. Los neumococos contienen 5 PBP diferentes que se enumeran por orden decreciente de peso molecular. La inhibición de una o más de estas enzimas da lugar a una acumulación de unidades precursoras de pared celular, produciendo a la larga la autólisis de la célula. Se ha comprobado que cada PBP posee una afinidad diferente para las penicilinas, por lo que la sensibilidad es variable y puede tener varios grados14-15.
Los métodos más fiables para conocer la sensibilidad de los gérmenes son la concentración mínima inhibitoria (CMI), la difusión de disco y el desarrollado más recientemente E-test, que es mucho más rápido y sencillo que los anteriores16. De todos modos, el método que se halla disponible actualmente en la mayoría de los laboratorios microbiológicos es la CMI, que se entiende como la menor concentración de antimicrobianos capaz de inhibir el crecimiento de 10.000 bacterias contenidas en un milímetro de medio de cultivo tras 18-24 horas de incubación. Aunque se han realizado esfuerzos para conseguir una estandarización internacional, no existe un acuerdo total en algunos umbrales de sensibilidad. Por lo común, se consideran sensibles las cepas de neumococos cuyas CMI son menores a una concentración que oscila entre 0,06 y 0,12 µg/ml16.
Según el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), se considera que una cepa de neumococo es sensible a la penicilina cuando las infecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habituales del antibiótico responden satisfactoriamente (CMI<0,1 µg/ml) y son moderadamente sensibles las cepas que exigen un incremento de la dosis habitual para conseguir su eliminación (CMI entre 0,1 y 1 µg/ml). Es resistente por encima de 1µg/ml, habiendo diversos autores que definen como muy resistentes cuando la CMI>2 µg/ml13,17,18.
En principio, en atención primaria no es necesario pedir estas pruebas de dilución en tanto que su indicación primordial sería para obtener resultados de sensibilidad cuantitativos cuando éstos son realmente necesarios en el manejo certero de un tratamiento antiinfeccioso en procesos graves como bacteriemia, endocarditis bacteriana y meningitis.
Parece ser que la expansión de los neumococos resistentes a la penicilina englobaría al menos 4 pasos: a) remodelación de los genes que codifican las PBP, usando secuencias de DNA adquiridas a través de acontecimientos recombinatorios con donantes de DNA heterólogos; b) expansión horizontal de genes mosaico de PBP entre cepas neumocócicas; c) expansión geográfica de clones resistentes, y d) aumento de la CMI, muy probablemente por mutaciones puntuales de los genes de PBP19.
Los dos primeros procesos se deben a la capacidad singular de los neumococos de capturar moléculas de DNA del ambiente y experimentar un posterior cambio genético. Se han descrito muchas similitudes entre secuencias de DNA de los genes de las PBP de los neumococos con los de los Streptococci viridans, en los que se ha descrito también mucha resistencia a la penicilina (en especial Streptococcus mitis), lo que sugiere que éstos son compañeros frecuentes en estos acontecimientos genéticos19-21. Asimismo, se han notificado casos de transferencia de material genético de especies de estreptococos saprofíticos a especies patogénicas de Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis, produciendo un aumento de las resistencias10,22.
El tercer factor que permitiría la progresión de los neumococos resistentes es la expansión geográfica. Se ha visto que las cepas resistentes pueden ser importadas de países con una alta prevalencia de resistencia. En este sentido, es típico el ejemplo de Islandia. En este país no existían apenas neumococos resistentes antes de 1988, cuando en los siguientes 4 años aumentó el porcentaje de resistencias a un 17%, aislándose básicamente un solo serotipo, el 6B, uno de los serotipos más prevalentes en España. España fue durante estos años uno de los destinos de vacaciones más populares entre los islandeses13.
Muchos autores defienden que la resistencia que adquieren los neumococos a los antibióticos es básicamente cromosómica. Las mutaciones en el DNA conllevarían cambios en la estructura de los PBP, dando lugar a una pérdida de afinidad. Clínicamente se distinguen dos formas de aparición de una mutación: en un único escalón y en escalones múltiples. En el primer caso, la mutación en sólo un locus puede provocar un cambio radical en la resistencia bacteriana, aumentando la CMI de manera considerable (ejemplo típico de la rifampicina). Más frecuente es la aparición de resistencia en escalones múltiples, que requiere mutaciones en varios loci; cada una induce cambios pequeños en la resistencia aunque al final la resistencia, puede llegar a ser considerable23. Este es el ejemplo de la penicilina, lo que explica el porqué los neumococos adquieren resistencia a este antibiótico tan lentamente, ya que es muy improbable que acontezca una serie coordinada de mutaciones para que pueda aumentar drásticamente la CMI24. Se ha observado que todos los neumococos resistentes presentan dos mutaciones en la PBP 2B: sustitución de un resto de Tyr en la posición 252 por Ala y de un Glu en posición 282 por una Gly25. En otros casos existen además alteraciones en los genes que codifican las PBP 1A y 2X26.
Un hecho muy característico de la resistencia de los neumococos, y que hay que tener en cuenta por las repercusiones terapéuticas que ello conlleva es su frecuente asociación con resistencias a otros antimicrobianos. La resistencia a penicilina se transmite frecuentemente en bloque asociada a la resistencia a eritromicina, tetraciclina y cloramfenicol. Así, por ejemplo, en España, mientras que la resistencia global a la eritromicina (CMI> 4µg/ml) se situaba en un 6,7% en 1991, el porcentaje de resistencias a la eritromicina para los neumococos resistentes a la penicilina era en el mismo año del 20%27.
Prevalencia de resistencia y serotipos aislados con mayor frecuencia
Como se ha comentado anteriormente, no todos los autores tienen en cuenta el mismo nivel de CMI para considerar una cepa de neumococo resistente a un antibiótico. Aunque este problema de estandarización es mucho más frecuente cuando se habla de otros microorganismos, hay que tenerlo presente también en nuestro caso, haciendo difícil muchas veces comparar resistencias entre países. De todos modos, la gran mayoría de autores consideran sensible aquel neumococo que presenta una CMI inferior a 0,10-0,12 µg/ml13,17. Por otra parte, las cifras que se publican hacen siempre referencia a niveles de resistencia de pacientes hospitalizados. Otro problema es que zonas poco distantes entre sí pueden tener niveles de resistencia muy diferentes; así, se hallan porcentajes de resistencia de estreptococos a la eritromicina en Suecia que oscilan entre el 2 y el 44% en comunidades separadas por tan sólo 50 km28.
El primer caso en que se aisló un Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina fue en Boston en 1965. Aparecieron posteriores publicaciones en Australia y Sudáfrica. La resistencia de los neumococos a la penicilina es hoy en día mundial pero distribuida de forma desigual. Las prevalencias superan el 10% en España, Islandia, partes de Europa del Este, Sudáfrica y zonas de América y Asia9,29-33. En algunas partes de estos países se han descrito prevalencias superiores al 40% de resistencia13.
España, como se ha mencionado anteriormente, es uno de los países del mundo con mayores resistencias a la penicilina. Un estudio realizado recientemente por Gaztelorrutia a partir de muestras de pacientes ingresados con neumonías neumocócicas extrahospitalarias, demuestra que un 80% de las cepas son sensibles a la penicilina (CMI<0,1 µg/ml), un 16,4% parcialmente resistente (CMI entre 0,1 y 1 µg/ml), un 3,6% resistente (CMI entre 1 y 2µg/ml), sin hallar cepa alguna por encima de 2 µg/ml34. Otros estudios publicados en nuestro país hallan porcentajes de resistencia ligeramente superiores. Sánchez encuentra un 5,5% de neumococos resistentes a la penicilina (CMI >1 µg/ml), un 11,1% parcialmente resistentes y un 22% de resistencia a la eritromicina35. Esta alerta sobre un incremento importante en la resistencia de los neumococos a la eritromicina se refleja en otros estudios. De esta forma, un 7,6% de las cepas aisladas en 1988 de cualquier muestra en nuestro país eran resistentes a la eritromicina (CMI>1µg/ml); en cambio, éste sube a un 15,2% en 1992, siendo el serotipo 23F el que está implicado con mayor frecuencia36-37. Favorecen este aumento de resistencia a la eritromicina, las infecciones en niños menores de 5 años y las infecciones de adquisición nosocomial38.
Nava estudió pacientes hospitalizados en la provincia de Barcelona con infecciones neumocócicas invasivas, demostrando un 17,9% de cepas parcialmente sensibles y un 5,6% de resistentes39. Halló que las variables que con más frecuencia se asociaban a esta resistencia eran la edad menor a 4 años, la enfermedad de inmunodepresión subyacente y el uso previo de ß-lactámicos previos. De este modo, aquellos pacientes afectos de enfermedad neumocócica invasiva que habían sido tratados previamente con ß-lactámicos tenían casi 6 veces más de posibilidades de presentar infección por cepas resistentes.
Otros estudios publicados hallan resistencias bastante similares a la penicilina, alertando al mismo tiempo de que están aumentando las resistencias a las cefalosporinas. Así, un estudio publicado recientemente encuentra que un 29% de las cepas aisladas en neumonías neumocócicas en Barcelona presentan una CMI>0,12 µg/ml) y un 6% son resistentes a las cefalosporinas (CMI de cefotaxima o ceftriaxona >1 µg/ml). De hecho, la resistencia a las cefalosporinas ha aumentado de un 2 a un 6-9% en tan sólo 5 años7.
También aumentan las resistencias de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis a la ampicilina12. En cambio, disminuye la resistencia a las tetraciclinas y al cloramfenicol. Alrededor de un 70% de las cepas resistentes a la penicilina muestran también en estos estudios resistencia múltiple a antibióticos no ß-lactámicos. Son más resistentes los neumococos aislados del LCR y del tracto respiratorio que no de la sangre40.
Las resistencias en Europa oscilan entre el 0 y el 10% (CMI > 0,1 µg/ml). Supera el 10% en Rumanía, Islandia, Hungría y España. En algunos países europeos, como Noruega, Finlandia, Bélgica, Alemania y Polonia, no se ha aislado nunca ningún germen con una CMI >2 µg/ml)30-31,41-46.
Actualmente, en EE.UU. un 10-20% de las cepas aisladas de neumococos son parcialmente sensibles a la penicilina y un 3-7% son resistentes47-51. Un estudio reciente demuestra que son más resistentes los neumococos aislados de niños menores de 6 años y de raza blanca (41% de resistencia). Mientras que los de raza negra tienen mayor incidencia de infecciones neumocócicas invasivas, los blancos se infectan sobre todo por cepas resistentes48. La resistencia a la eritromicina oscila entre un 10 y un 15%6,48,51. Aunque hay diferencia entre España y EE.UU. en cuanto a resistencia a penicilina, no la hay en lo referente a resistencia a la cefotaxima, ya que ésta se adquiere con mayor rapidez que con la primera (9% en ambos países)19.
Aunque la resistencia puede aparecer en cualquier serotipo, los más altamente resistentes en nuestro medio son: 6, 9, 14, 15, 19 y 23, los cuales son también los más frecuentes entre los portadores nasofaríngeos13,39. En España, el 77,6% pertenece a los serotipos 6, 9, 19 y 23, siendo este último el más frecuente y el más multirresistente40,52-54. No se entiende aún porqué sólo unos pocos de los 84 serotipos justifican la gran mayoría de los neumococos resistentes a la penicilina. La posibilidad de transformación capsular in vivo sugiere la posibilidad de que los neumococos resistentes puedan en un futuro próximo ganar acceso a los serotipos más invasivos: 1, 2, 3 y 4. Afortunadamente, éstos no son en estos momentos resistentes19-20.
Estos serotipos más resistentes no son uniformes en todo el mundo. En Francia y en Finlandia, más del 80% de las cepas resistentes aisladas se hallan entre los mismos serotipos que en España, aunque más del 50% corresponde al serotipo 23F31,43. En cambio, en Eslovaquia, el 96% de los neumococos resistentes aislados pertenecen al serotipo 1455. Por el contrario, en Asia predomina el serotipo 19B29,33 y en EE.UU. el 85% de las cepas resistentes lo son a 6 serotipos: 6B, 23F, 14, 9V, 19A y 19F50.
Tratamiento
Cuando se selecciona un agente antimicrobiano para tratar una infección deben considerarse varios factores: conocer en primer lugar qué germen o gérmenes se hallan implicados como agentes etiológicos; tener un conocimiento de la sensibilidad in vitro del organismo infectante a los agentes antimicrobianos apropiados; conocer las propiedades farmacológicas, incluyendo toxicidad, unión a las proteínas plasmáticas, distribución, absorción y excreción, básicamente en casos de insuficiencias hepática o renal; tener experiencia clínica previa en el tratamiento de infecciones causadas por la mismas especies; conocer la naturaleza del proceso patológico subyacente y el estado inmunitario del huésped y tener presente los costes comparados de los diferentes antimicrobianos56.
El tratamiento de las infecciones por neumococo es sin duda uno de los retos más importantes de la infectología. Tradicionalmente, el Streptococcus pneumoniae era considerado sensible a la acción de muchos antibióticos, como penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, eritromicina, clindamicina, cotrimoxazol, rifampicina y vancomicina57.
La mayoría de los estudios han demostrado hasta ahora que los fármacos más clásicos, como amoxicilina, presentan CMI bajas contra los neumococos, siendo por lo tanto efectivos en el tratamiento de las infecciones debidas a cepas parcialmente sensibles, e incluso en el caso de cepas resistentes16. Los estudios realizados hasta el momento sugieren que por ahora sigue siendo efectiva la penicilina, aunque sea a dosis altas, contra las cepas resistentes de neumococo, al menos para aquellos casos en los cuales la CMI es <2 µg/ml19.
De hecho, si no hay resistencia ni tampoco hipensensibilidad, el fármaco de elección para todas las manifestaciones de la infección neumocócica es la penicilina. Aunque el nivel de resistencia rara vez impide el tratamiento con este antibiótico, cuando la infección se limita al tracto respiratorio, es necesario ser consciente de este fenómeno. Muchos autores aconsejan determinar los valores de CMI para unos determinados antibióticos, en caso de que existiera fracaso terapéutico y en infecciones neumocócicas graves34-35,45,58.
Como hemos mencionado, el neumococo es el principal agente etiológico de la mayoría de las infecciones del tracto respiratorio. La otitis media aguda es una enfermedad autolimitada y numerosos pacientes se recobran sin secuelas, independientemente de la sintomatología concomitante y de su duración. Hay controversia sobre el hecho de administrar antibiótico o no, pues aproximadamente en la mitad de los casos se resuelve sola la infección. Por desgracia es imposible identificar criterios clínicos que distingan los pacientes que requieren antibióticos para erradicar el patógeno de los que no59. Aun así, la utilización rutinaria de antibióticos ha reducido la incidencia de complicaciones serias como mastoiditis, tromboflebitis del seno lateral, meningitis y absceso cerebral.
En el tratamiento de las otitis medias agudas, la mayoría de los autores abogan por la utilización de la amoxicilina como antimicrobiano de primera elección59-60. Si se sospecha la presencia de gérmenes productores de ß-lactamasas, en especial, de cepas de Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis, está indicada la prescripción de amoxicilina más ácido clavulánico o cefuroxima axetil61-63. En ningún caso, la duración del tratamiento debe ser inferior a los 10 días. Algunos autores aconsejan utilizar de entrada cefuroxima axetil o amoxicilina más ácido clavulánico, cuando la sintomatología es muy importante. Pero este tratamiento puede fallar cuando la infección está causada por una cepa altamente resistente (CMI > 2 µg/ml)36,64. Otros autores alertan sobre el uso de estos antibióticos clásicos en caso de cepas parcialmente sensibles55. De todas formas, si el neumococo es responsable, aproximadamente, del 30% de las otitis medias agudas, considerando que un 5% de las cepas son resistentes a la penicilina y que un elevado porcentaje de casos pueden mostrar resolución espontánea como fenómeno previsto, resulta que el porcentaje de fracasos de tratamiento con amoxicilina considerando dichas premisas, sería <1%65.
A pesar de que algunos autores han cuestionado la eficacia del tratamiento antibiótico en la sinusitis aguda, sigue pensándose, en general, que es efectivo. En este sentido, los investigadores han demostrado que la administración de antibióticos apropiados como la amoxicilina durante un tiempo suficiente conduce a la erradicación de los gérmenes de los senos paranasales, produciéndose la situación contraria cuando la terapia no es adecuada66.
En individuos sanos adultos y niños, la bronquitis aguda está causada generalmente por virus y en general, se autolimita, por lo que el tratamiento antibiótico es innecesario. En caso de que el paciente presente enfermedad pulmonar obstructiva crónica se mantiene la controversia sobre si el aislamiento de neumococos y de Haemophilus en el esputo de estos pacientes puede afectar el estado y la evolución de la enfermedad. Lo cierto es que la administración de varios antimicrobianos puede acortar la duración de la fase aguda y reducir el período durante el cual el esputo es purulento. Dado que las exacerbaciones de una bronquitis crónica pueden precipitar el desarrollo de fallo respiratorio o neumonía en pacientes con limitación crónica al flujo aéreo, sólo se recomienda iniciar el tratamiento antibiótico ante la presencia de esputo purulento en aquellos pacientes que presentan normalmente esputo mucoso y ante el aumento claro de la expectoración mucopurulenta y fiebre en aquellos pacientes que presentan normalmente esputo mucopurulento.
En todas las infecciones mencionadas hasta ahora, la Sociedad Catalana de Medicina Familiar recomienda utilizar como antibiótico de primera elección la amoxicilina 500 mg/8 h67. Hay que tener presente que el fármaco escogido no necesariamente ha de tener acción o cobertura contra todos los posibles patógenos resistentes; en lugar de ello, el primer fármaco para combatir la sinusitis, la otitis media aguda y las exacerbaciones de la bronquitis crónica debe cubrir el o los patógenos más comunes y si resulta ineficaz el tratamiento ulterior puede adaptarse a las circunstancias individuales del paciente65. Sin embargo, el hecho de que las cepas resistentes a la penicilina son en alto nivel resistentes también a otros antimicrobianos, el empleo de estos otros agentes de administración oral para el tratamiento inicial de estas infecciones quizá no contribuya sustancialmente a disminuir el número de fracasos por neumococos resistentes. Por estas razones y debido al reducido coste y a la estupenda tolerancia de la amoxicilina, hace que este fármaco siga siendo el más indicado para tratar dichas infecciones68,69. Si no se produce mejoría al cabo de 48 horas, se recomienda utilizar la amoxicilina más ácido clavulánico 500 mg/8 h, o la cefuroxima axetil 250 mg/12 h, ante sospecha de infección por Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o por cepas resistentes de neumococo65-68. La decisión de utilizar la cefuroxima axetil y no otra cefalosporina se debe a razones estrictamente bacteriológicas. Se ha comprobado que de las cefalosporinas orales disponibles en la actualidad, las que alcanzan niveles bacteriostáticos y bactericidas más bajos ante neumococos parcialmente resistentes son la cefuroxima axetil y la cefpodoxima, mientras que cefixima, cefonicid y cefaclor alcanzan niveles muy altos70.
En los pacientes alérgicos a la penicilina debe prescribirse eritromicina etilsuccinato 500 mg/6 h; o en casos de intolerancia digestiva deberíamos seleccionar otro macrólido, que por razones de coste/efectividad sería la roxitromicina 150 mg/12 h.
En el tratamiento de la neumonía típica se recomienda utilizar penicilina G. Incluso, altas dosis de penicilina G pueden ser eficaces en pacientes con neumonía neumocócica debida a cepas en las que la CMI a la penicilina oscila entre 0,12 a 2 µg/ml7,71.
Debe precisarse la sensibilidad del microorganismo infectante al o a los fármacos que vayan a usarse determinándose los valores de CMI para los antibióticos clásicos en caso de que exista fracaso terapéutico y en infecciones nosocomiales graves58. Predisponen a la presentación de neumonías neumocócicas resistentes a la penicilina las hospitalizaciones previas, la adquisición nosocomial, la antibioticoterapia previa y algunos serotipos (6, 14, 19F y 23F)29,45,72-73. Algunos estudios involucran también a los menores de 15 años29. Se ha comprobado que la mortalidad no depende de la sensibilidad de los neumococos45. En este sentido, Pallarés no halla diferencias de mortalidad por enfermedad neumocócica invasiva al comparar si ésta era causada por neumococos sensibles o resistentes a la penicilina7.
Existe controversia en cuanto a las opciones terapéuticas en la enfermedad neumocócica invasiva y especialmente de la meningitis. Muchos autores defienden el uso de las cefalosporinas de tercera generación aunque se han documentado en algunos casos resistencias, básicamente cuando la CMI es superior a 2µg/ml73,74. Las nuevas cefalosporinas tienden a ser más activas, más estables frente a las ß-lactamasas y más caras que los compuestos clásicos. No se ha demostrado mayor eficacia clínica con los nuevos preparados, salvo en la comodidad de su posología. En general, las que son más activas contra los patógenos gramnegativos (p. ej., ceftibuteno y cefixima) son menos activos contra los estreptococos75. Otros abogan por una conducta más agresiva, combinando cefotaxima o ceftriaxona con la vancomicina73. La rifampicina podría también utilizarse en combinación con uno de los anteriores57.
Profilaxis
La alta incidencia de la infección por neumococos y la elevada mortalidad a pesar de un tratamiento antibiótico adecuado han obligado a una nueva estrategia en la lucha contra esta bacteria: la vacuna de polisacáridos capsulares de 23 serotipos diferentes de neumococos. La administración de los polisacáridos capsulares de aquellos grupos que con más frecuencia producen infección humana reduce significativamente la incidencia de infección neumocócica entre los grupos de población vacunada5,50,76. De esta forma se frenarían las resistencias de los neumococos31,76. La vacuna actual posee los antígenos de 23 grupos responsables del 85-90% de los episodios de bacteriemia de EE.UU. Un estudio publicado recientemente ha demostrado que un 95% de los neumococos aislados en España corresponden a cepas de Streptococcus pneumoniae incluidas en la vacuna40,77. De todas formas, conviene destacar que las cepas 9 y 15, dos de las más frecuentes en nuestro medio, no se incluyen en la nueva vacuna39.
La eficacia de la vacuna depende del grupo de respuesta de anticuerpos que induzca en el receptor. La protección en individuos inmunocompetentes con un riesgo medio o alto de padecer infección neumocócica varía entre un 60 y un 90%. La vacuna tiene escasa eficacia en pacientes inmunodeprimidos y en niños menores de 2 años. Conviene recordar que está contraindicada en embarazadas en el primer trimestre y que no se puede revacunar antes de los 5 años de la administración77.
Aunque la prevención con la vacuna antineumocócica parecía la solución más razonable, han limitado su éxito en nuestro país su infrautilización y el aumento en el número de pacientes inmunodeprimidos8. En la tabla 1 se describen las indicaciones de la vacunación.
Discusión
Aunque es cierto que los niveles séricos alcanzados con un tratamiento ß-lactámico (de 50 a 60 µg/ml) está muy por encima de la mayoría de las cepas resistentes, la CMI media de penicilina para los neumococos resistentes se ha incrementado en España de 0,1 a 0,2 µg/ml en una sola década y la prevalencia de neumococos resistentes a los antibióticos va en aumento en todo el mundo19. Se considera de gran trascendencia el hecho de que un porcentaje elevado de neumococos resistentes a la penicilina muestran, a su vez, resistencia a otros antibióticos (cepas multirresistentes)53. En la comunidad, la resistencia continúa su lento pero inexorable aumento y hay temores de que los microorganismos hospitalarios resistentes y patógenos respiratorios, incluidos los neumococos resistentes a la penicilina, se adentren en la comunidad69. Es lógico suponer que, conforme aumente la prevalencia del estado de portador nasofaríngeo de estas cepas, un número creciente de infecciones invasoras serán causadas por neumococos resistentes a los antibióticos78.
Para atacar el desafío de la progresión de resistencias, no son suficientes las soluciones simples. Hay que hacer esfuerzos. En primer lugar se debería utilizar correctamente la vacuna antineumocócica en todas aquellas indicaciones en que fuera necesaria. Por otra parte, sería bueno que los gobiernos de algunos países, incluido el nuestro, regularan más eficientemente el uso de los agentes antimicrobianos, dado el gran número de agentes antibacterianos disponibles en la actualidad. Una revisión británica muestra que el número total de prescripciones de agentes antimicrobianos realizadas en atención primaria desde 1980 hasta 1991, aumenta de 896 a 1.453 por 1.000 habitantes en una época en que no ha aumentado la prevalencia global de infecciones79,80. Si a ello le unimos que la infección respiratoria aguda fue el motivo más frecuente de consulta médica ambulatoria en España en el año 1993, y que un 35% de los medicamentos que los farmacéuticos venden sin receta médica (los denominados over the counter) son antimicrobianos, es lógico que se deban buscar una mejor definición de políticas antibióticas adecuadas, además de programas de educación sobre cómo usar los antibióticos y controlar las infecciones y, además, controlar las estrategias usadas por parte de compañías farmacéuticas en la promoción de antibióticos81. A nivel local, habría que adaptar en cada institución guías adecuadas buscando criterios no sólo económicos sino también científicos. Habría que dar a conocer al médico información regular sobre perfiles de resistencias además de informar sobre variaciones epidémicas súbitas10,82.
De cualquier forma, los estudios realizados hasta ahora sugieren que la penicilina sigue siendo efectiva, aunque sea a altas dosis, contra las cepas resistentes de neumococo, al menos para aquellos casos en los cuales la CMI es <2 µg/ml7,19. No se conoce el total de neumonías causadas por neumococos resistentes a penicilina en nuestra población, ya que muchos pacientes son tratados en el medio extrahospitalario. Pero conocemos la prevalencia en una población que, dado su alto porcentaje de enfermedad subyacente, con hospitalizaciones y tratamientos antibióticos previos, entraña un mayor riesgo de adquirir infecciones por cepas resistentes que la población sana. Y aún, en nuestra población seleccionada, el tratamiento con penicilina habría sido de elección para el 80% de los casos, de acuerdo con los resultados microbiológicos, sin contar con este restante 15% de infecciones causadas por cepas parcialmente sensibles, donde su uso, aunque sea a dosis altas, está totalmente justificado35. Por lo tanto, las penicilinas deben seguir siendo la terapéutica electiva en las infecciones respiratorias altas y bajas en atención primaria7.
