Introducción
Las consecuencias del incumplimiento terapéutico pueden consistir en ineficacia terapéutica (con uso añadido o alternativo de fármacos de segunda línea) y en ajuste de la dosis sobre premisas falsas (con toxicidad cuando el paciente ingresa en un hospital o comienza a seguir bien el tratamiento por cualquier otra razón). Consecuencias tan graves obligan a intentar evitarlo. Sin embargo, la detección del incumplimiento es difícil, no siendo fiables las afirmaciones de los pacientes sobre el mismo ni la opinión del médico, por experimentado que sea1.
La concentración plasmática de un fármaco se relaciona con la cantidad tomada en un período previo de unas 5 vidas medias. En ancianos y para la digoxina, este intervalo es de 10-20 días, de forma que el paciente no puede corregir totalmente las huellas de su incumplimiento en los días previos a su visita al médico2. Además, en el caso de este fármaco el momento de extracción de la muestra tampoco es crítico, porque tras 7 horas de una dosis oral o 4 de una intravenosa las fluctuaciones del nivel dentro del intervalo posológico son mínimas.
El objetivo de este trabajo es cuantificar el incumplimiento terapéutico en ancianos tratados crónicamente con digoxina mediante la comparación de la relación entre la concentración plasmática y la dosis de cada paciente cuando está hospitalizado (RCpDIH) con la que tiene cuando toma el fármaco en régimen ambulatorio (RCpDEH). Secundariamente se estudia si la edad, el sexo y la complejidad de la pauta posológica son determinantes del incumplimiento.
Material y método
Se incluyen en el estudio pacientes en tratamiento oral con digoxina de las consultas externas o ingresados en el Hospital Geriátrico Virgen del Valle, perteneciente al Complejo Hospitalario de Toledo, cuya última determinación de digoxinemia (Cp) es anterior al 1-VI-1997 y en los que se cumplen las siguientes condiciones: a) tienen una Cp previa en situación ambulatoria o de ingreso hospitalario, la contraria a aquella en que se hizo la última, en un intervalo menor o igual a 18 meses y mayor que un mes; b) ambas Cp se han medido a partir de la séptima hora de una dosis y tras haber alcanzado el efecto máximo, lo que se produce tras 7-23 días con dosis y situación (ambulatorio o ingresado) constante, dependiendo del aclaramiento de creatinina3 calculado con el método de Cockroft y Gault4; c) la variación en la concentración plasmática de creatinina entre los momentos de ambas Cp es menor de 0,2 mg/dl, y d) se conocen las características del tratamiento, la talla, el peso, la edad, el sexo y la creatinina.
Para la selección de la muestra se han revisado las hojas de petición e informe farmacocinético de los pacientes, comenzando por aquellos cuyas últimas determinaciones han sido llevadas a cabo el 31-V-1997 y retrocediendo en el tiempo, seleccionando consecutivamente a todos los elegibles hasta reunir la muestra prevista, lo que se ha conseguido reclutando pacientes cuya última determinación ha sido realizada entre la fecha anterior y el 13-III-1996.
El cumplimiento terapéutico se cuantifica de la siguiente forma: se calcula la dosis de digoxina por kg de peso ideal. El peso ideal en kg se halla según la fórmula5: mujeres, 45,5+0,91*(talla en cm-152,4); varones, 50,0+0,91*(talla en cm-152,4). Se obtiene la relación entre RCpDEH y RCpDIH. Se calcula la media de las diferencias entre RCpDIH y RCpDEH y se compara su valor frente a 0. Se supone que el cumplimiento intrahospitalario es del 100%. El porcentaje de dosis no ingerida en situación ambulatoria se calcula con la fórmula: (RCpDIH-RCpDEH)*100/RCpDIH. El porcentaje de dosis ingerida en situación ambulatoria es: RCpDEH*100/RCpDIH. De forma arbitraria, pero teniendo en cuenta los límites habitualmente empleados en los ensayos clínicos y que la técnica analítica no está exenta de error aleatorio, se consideran buenos cumplidores los pacientes que ingieren ambulatoriamente 80-110% de la dosis prescrita. También se mide la frecuencia con que los médicos sospechan incumplimiento, según lo que expresan en la hoja de petición de Cp.
Para el estudio de los determinantes del incumplimiento terapéutico se evalúa si existen diferencias en el porcentaje de dosis no ingerida ambulatoriamente respecto al medio hospitalario en función de sexo y edad, y en el porcentaje de dosis ingerida intrahospitalariamente respecto a la tomada ambulatoriamente en función de que el régimen posológico sea regular (administración diaria) o no (descanso algún día a la semana).
Antes de la realización del estudio, se calculó el tamaño muestral teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: aunque estaba previsto hacer un análisis apareado de los datos, no se podía descartar la existencia de efectos residuales diferenciales que obligasen a hacer un análisis de 2 muestras independientes, empleando exclusivamente la primera determinación de cada paciente. Por ello, y como la disponibilidad de pacientes no era un problema, se decidió calcular el tamaño muestral necesario para un análisis no apareado. Se pensó que a la dosis prescrita constante sería interesante detectar una diferencia en Cp del 30% (equivalente a una variación en la dosis ingerida del 30%). La media de la Cp en nuestros pacientes ingresados era 1,25 ng/ml y su desviación estándar (DE) 0,5 ng/ml. Por tanto, la diferencia mínima a detectar era 0,38 ng/ml. El tamaño muestral apropiado con estas condiciones, para un alfa de 0,05 (contraste bilateral) y una beta de 0,2, utilizando la prueba t de Student para datos independientes, es de unos 65-70 pacientes, siempre que la razón entre hospitalarias y ambulatorias en la primera determinación oscilase en 0,5-2. Si finalmente fuese posible hacer un análisis apareado, las diferencias detectables serían mucho mayores. Para hacer una aproximación a las mismas se emplearon los siguientes valores: en cuanto a la variancia de las diferencias (Vd) se partió de los siguientes supuestos: coeficiente de correlación entre las mediciones sucesivas de los pacientes (r) de 0,5; coeficiente de variación de una sola determinación de 0,15; lo que para unos valores medios de Cp en pacientes ingresados de 1,25 ng/ml ocasiona una variancia de una sola determinación (V1) de 0,016 (ng/ml)2. Por tanto, Vd es 0,016 (ng/ml)2, calculada con la fórmula6: Vd=2*(1-r)*V1. Con estos datos, mediante la prueba t de Student para datos apareados, con 67 pacientes se podía detectar una diferencia de 0,1 ng/ml (8% aproximadamente) con un alfa de 0,01 (contraste bilateral) y una beta inferior a 0,0005.
El efecto período, los efectos residuales diferenciales y los efectos directos se estudian de la siguiente forma7: el efecto período, que se puede producir si simplemente con el paso del tiempo (y, por tanto, con la prolongación del tratamiento) el cumplimiento mejora o empeora, se evalúa comparando la diferencia entre RCpDIH y RCpDEH en el grupo en que la primera Cp es intrahospitalaria y la segunda ambulatoria con la del grupo en que se da la secuencia inversa. La existencia de efectos residuales diferenciales, que se producirían si, por ejemplo, el cumplimiento extrahospitalario dependiese de que hubiera o no una determinación previa de digoxinemia con el paciente ingresado, mientras que, como cabe suponer, el cumplimiento hospitalario no dependiese de que hubiera digoxinemias previas, se estudia comparando la suma de RCpDIH y RCpDEH entre aquellos en que la primera Cp es intrahospitalaria y la segunda ambulatoria con la del grupo en que se da la secuencia inversa. Se calcula la diferencia entre la relación digoxinemia/dosis de la primera Cp y la de la segunda Cp (sin tener en cuenta el ámbito) en los pacientes en que la primera Cp es intrahospitalaria y la segunda ambulatoria y la misma cantidad en el grupo en que se da la secuencia inversa; se compara la diferencia entre las cantidades de ambos grupos frente a 0; la mitad de esta diferencia es el efecto directo (es decir, el efecto real tras descontar el efecto período debido al paso del tiempo, si existe) si no hay efectos residuales diferenciales. Se coteja el efecto directo así calculado con el obtenido mediante la media de las diferencias entre RCpDIH y RCpDEH sin tener en cuenta el orden.
El tratamiento estadístico se hizo mediante el programa SAS. Para la descripción de los datos se usan porcentajes, medias±DE e intervalos de confianza al 95% (IC 95%). La comparación entre grupos de variables continuas se ha hecho mediante la prueba t de Student para datos apareados o muestras independientes, según procediese. La asociación entre el porcentaje de reducción en la RCpDEH sobre la RCpDIH y la edad en años se estudia mediante regresión lineal. La asociación entre la pauta posológica (diaria frente a discontinua) y el porcentaje categorizado (>110% frente al resto) que la RCpDEH supone con respecto a la RCpDIH se evalúa mediante la prueba de la ji-cuadrado. Todos los contrastes son bilaterales y el nivel de significación predeterminado es del 5%.
Resultados
Se han incluido 67 pacientes, 28 varones y 39 mujeres, con una edad de 79,0±6,0 años, un peso ideal de 55,7±7,1 kg y una concentración de creatinina plasmática de 1,3±0,9 mg/dl.
La dosis de digoxina y la Cp figuran en la tabla 1. No hay diferencias significativas entre la dosis intra y extrahospitalaria. La Cp intrahospitalaria es mayor que la ambulatoria (1,2±0,4 ng/ml frente a 1,0±0,6 ng/ml, respectivamente; p<0,01). Un 11,9% de los pacientes tienen digoxinemias inferiores a 0,8 ng/ml mientras están ingresados, mientras que la cifra correspondiente en el medio extrahospitalario es del 34,3% (p<0,005). Veinte de los 57 pacientes que ingresados tienen valores de 0,8-2,0 ng/ml pasan a tener valores inferiores a 0,8 ng/ml fuera del hospital, y sólo en tres de ellos hay una reducción de la dosis que pueda explicar el cambio.
En el hospital cada ng/kg de dosis provoca un incremento en la digoxinemia de 0,43±0,24 ng/l; el valor correspondiente cuando el paciente no está ingresado es 0,34±0,23 ng/l, con una diferencia, por tanto, de 0,089±0,14 kg/l (p<0,0001). La reducción en RCpDEH respecto a RCpDIH es el 19,5± 30,8%, es decir, ambulatoriamente los pacientes sólo ingieren en promedio un 80,5% de la dosis prescrita (IC 95%: 73,2-87,8%). La distribución de los valores del porcentaje que la RCpDEH supone sobre la RcpDIH, equivalente al porcentaje de dosis ambulatoria ingerida, se recoge en la tabla 2, siendo buenos cumplidores un 37,3% de los pacientes (IC 95%: 26,7-49,3%). Sólo en un caso la indicación de la petición era la sospecha de mal cumplimiento terapéutico y en el 88,1% de las hojas de petición extrahospitalarias el médico indicaba que el cumplimiento del paciente era bueno (en un 10,4% no figuraba información al respecto).
En la tabla 3 figura el estudio de la significación estadística del efecto período, los posibles efectos residuales diferenciales y el efecto directo. El efecto período no es distinto de 0 de manera estadísticamente significativa, como tampoco lo es la diferencia entre los efectos residuales de cada uno de los períodos y, por tanto, no es necesario hacer un análisis de 2 muestras independientes empleando exclusivamente la primera determinación de cada paciente. El efecto directo (descontando un posible efecto período) es estadísticamente distinto de 0 y tiene un valor de 0,087 ng/l por cada ng/kg, muy similar al medido sin tener en cuenta el efecto período (0,089 ng/l por cada ng/kg).
La reducción en RCpDEH respecto a RCpDIH es del 23,34±34,7% en varones y del 16,7±27,9% en mujeres (p>0,05).
En los pacientes con una RCpDEH de menos de un 80% de la RCpDIH la edad es 79,4±5,6 años; en el grupo complementario la edad es 78,7±6,4 años (p>0,05). El modelo de regresión lineal entre el porcentaje de reducción en RCpDEH sobre RCpDIH y la edad en años arroja un coeficiente de regresión para esta última variable de 0,286; que no es distinto de 0 de manera estadísticamente significativa.
En la tabla 4 figura el cumplimiento de los pacientes globalmente y en función de que la pauta posológica sea o no diaria. En los 36 pacientes con administración diaria del fármaco RCpDEH es un 74,3%±34,1% de RCpDIH. En los 31 pacientes que descansan algún día a la semana, el valor correspondiente es 87,7%±25,3% (p<0,07). En el 13,9% de los pacientes del primer grupo RCpDEH es superior al 110% de RCpDIH; esto sucede en un 22,6% de los pacientes del segundo grupo (p=0,26).
Se han evaluado también las premisas empleadas en el cálculo del tamaño muestral y se ha visto que el coeficiente de correlación entre las Cp intrahospitalarias y las ambulatorias corregidas por la dosis es 0,8, mayor del supuesto. La Vd es 0,021 (ng/ml)2, lo que parece indicar una V1 de 0,052 (ng/ml)2, mayor de la prevista.
Discusión
El incumplimiento terapéutico es especialmente frecuente en las enfermedades crónicas, cuando el paciente se encuentra bien controlado (y puede creerse curado), en los ancianos y en caso de polifarmacia8, tres circunstancias que suelen concurrir en los pacientes tratados ambulatoriamente con digoxina. Muy probablemente esta es la razón de que el porcentaje de malos cumplidores en nuestro estudio se halle en la parte superior del rango descrito en la literatura para la población general, que oscila entre el 40-80%9-12.
En este estudio los pacientes en régimen ambulatorio sólo toman un 80% en promedio de la dosis prescrita, a pesar de que un 17,9% de pacientes parecen tomar una cantidad superior. Sólo un 37,3% de los pacientes parecen ingerir una cantidad semejante a la prescrita. Las consecuencias son claramente un peor control desde el punto de vista de las concentraciones plasmáticas, ya que en régimen ambulatorio un 34,3% de los pacientes tienen valores inferiores a 0,8 ng/ml (infraterapéuticos), frente a sólo el 11,9% de los pacientes ingresados. No se encuentran determinantes claros del incumplimiento. Sin embargo, una pauta de dosificación irregular parece asociarse a un mejor cumplimiento en promedio, estando el efecto en el límite de la significación estadística (p<0,07). Pero cuando se estudia el problema con más detalle, se observa que con esta pauta son más frecuentes los pacientes que parecen tomar más digoxina que la prescrita, aunque la diferencia está lejos de alcanzar la significación estadística (p=0,26). Por tanto, probablemente estos pacientes tienden a regularizar la pauta posológica tomando la digoxina también los días en que les toca descansar, y esa es la razón de que, en promedio, parezca que su cumplimiento es mejor. Todo ello dicho con la mayor de las reservas, ya que hay que insistir en que ni en lo referente a un aparente mejor cumplimiento de los pacientes con pauta posológica no diaria ni en los indicios de un mal cumplimiento por exceso en ellos el efecto observado alcanza la significación estadística. El que no se encuentre efecto de la edad, cuando se sabe que en los ancianos el cumplimiento es peor, se debe probablemente a que en este estudio todos son ancianos.
Cabe preguntarse si la cifra global de incumplimiento calculada (80% de la dosis prescrita o, alternativamente, buen cumplimiento en un 37,3% de los pacientes) es la verdadera en los propios pacientes del estudio. Lo razonable es pensar que los pacientes tiendan a mejorar su cumplimiento cuando se aproxima el día previsto para medir su digoxinemia y, aunque no elimine totalmente las huellas del incumplimiento por las razones expuestas en la introducción, esto aumente la cantidad aparente de fármaco ingerido. Por ello la cantidad que realmente los pacientes toman puede ser menor.
Otra pregunta pertinente es si los criterios de selección empleados no determinan una muestra en que el incumplimiento es especialmente frecuente o infrecuente. Al respecto, hay que decir que el hecho de que haya digoxinemias repetidas en períodos cortos significa que el paciente al menos sigue acudiendo a las visitas de revisión, por lo que los pacientes con la forma más importante de incumplimiento (los perdidos para el seguimiento) están excluidos de este estudio y ello ocasiona una estimación por exceso del porcentaje de dosis tomada. Pero, por otra parte, el propio incumplimiento ocasiona mal control clínico y/o toxicidad, lo que favorece la repetición de consultas médicas, determinaciones de digoxinemia e ingresos hospitalarios, y estos hechos hacen más probable que un paciente haya sido incluido en este trabajo.
Sólo un estudio en que las digoxinemias se realicen sin previo aviso, en una muestra aleatoria, no dependiente de sucesivas citaciones y/o empeoramientos del paciente, podría responder a ambas preguntas.
Mientras tanto, hay que reconocer que una proporción importante de pacientes no toma bien la digoxina y, si realmente les es necesaria, sería necesario tratar de reducirla. Para ello se ha mostrado útil el proporcionar al paciente información escrita que incluya nombre de la medicina, objetivo del tratamiento, cómo y cuándo tomar la medicina, qué pasa si se olvida una dosis y qué hacer en ese caso, durante cuánto tiempo será necesario el tratamiento, cómo reconocer los efectos adversos y qué hacer en su caso y las interacciones importantes con alcohol u otras medicinas1,13,14. Esta información debería proporcionarse a todos los pacientes, con independencia de la opinión subjetiva del médico sobre cada uno de ellos, ya que se puede decir que los clínicos parecen muy optimistas sobre el grado de cumplimiento de sus pacientes. También puede ser importante tratar de utilizar regímenes posológicos regulares, sin días de descanso a lo largo de la semana, si bien este aspecto debería ser evaluado prospectivamente pues, además de que este estudio sólo proporciona indicios de que la posología regular puede asociarse a un mejor cumplimiento, para evitar los días de descanso con los preparados comerciales de digoxina existentes podrían ser necesarias dosificaciones diarias tan complejas que anulasen cualquier eventual beneficio de una pauta regular. Otro aspecto a tener en cuenta en estudios encaminados a evaluar la posibilidad de mejorar el cumplimiento terapéutico en ancianos tratados ambulatoriamente con digoxina es que en ellos los fallos de memoria pueden ser notables, por lo que es razonable pensar que podría ser útil algún tipo de calendario en que el paciente pudiese señalar cuándo ha tomado la medicación.
