Objetivo. Identificar la frecuencia de tuberculosis resistente a fármacos y determinar los factores de riesgo para desarrollarla en pacientes con tuberculosis pulmonar con cepas resistentes a una o más fármacos antifímicos, en 5 jurisdicciones sanitarias del estado de Chiapas, México.
Diseño. Estudio transversal.
Emplazamiento. Atención primaria.
Participantes. Pacientes con tuberculosis pulmonar, diagnosticados durante el período del 1 de septiembre al 31 de diciembre de 1995. A cada paciente se le aplicó un cuestionario para obtener información sobre variables epidemiológicas, de diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Se hicieron cultivos, pruebas de sensibilidad a fármacos y tipificación de micobacterias.
Mediciones y resultados principales. Se estudiaron 142 casos con tuberculosis pulmonar confirmada por baciloscopia. La frecuencia de M. tuberculosis resistente en 62 cultivos positivos fue del 24,2%. Un 33,3% fue resistente a un fármaco y el 66,7% a 2 o más. La resistencia a isoniazida y rifampicina juntas se presentó en el 66,7% de los casos. La resistencia más alta fue para la isoniazida, con un 86,7%. El antecedente de multitratamientos completos o incompletos resultó ser un riesgo 6,48 veces superior de resistencia antifímica, y asimismo los abandonos, con un riesgo 5,71 veces mayor.
Conclusiones. La tuberculosis resistente a fármacos es un problema grave en Chiapas, que requiere atención urgente para no limitar el control de la enfermedad en el futuro. La frecuencia de tuberculosis resistente (24,2%) es alta y los factores de riesgo indican que el problema puede ser mayor con la acumulación de pacientes que son tratados de forma inadecuada.
Objective. To identify the frequency of drug resistant tuberculosis and to determine risk factors for its development in five health districts in the State of Chiapas, Mexico.
Design. A cross-sectional study.
Emplacement. Primary care.
Participants. Patients with pulmonary tuberculosis diagnosed between September 1 and December 31, 1995. Each patient responded to a questionnaire regarding epidemiological, diagnostic and treatment variables. Sputa were cultured, drug sensitivities and typing of micobacteria were obtained.
Measurements and main results. There were 142 cases of pulmonary tuberculosis confirmed by acid fast smear. The frequency of resistant M. tuberculosis in 61 positive cultures was 24.2%. Of these, 33.3% was resistant to one drug and 66.7% at two or more drugs. Resistance to isoniazide and rifampicin together was present in 66.7% of the cases. The most frequent resistance, 86.7%, was to isoniazide. A history of multitreatments, either completed or not, resulted in a risk factor 6.48 times greater for drug resistance and patients with a history of abandoning treatment presented an increased risk factor of 5.71.
Conclusions. Drug resistant tuberculosis y a serious problem in Chiapas that requires urgent attention if future control of the disease is to be maintained. The frequency of resistant tuberculosis is high, 24.2%, and the risk factors identified indicate a worsening of the situation with the accumulationof patients inadequeately treated without follow up until cure.
Introducción
La tuberculosis continúa siendo un grave problema de salud pública. En muchos países, después de que se había logrado disminuir el número de casos de manera consistente gracias a programas enérgicos, ahora se está produciendo un incremento1-3. Este cambio epidemiológico se puede atribuir en parte al fracaso de las terapias tradicionales, que conduce a la aparición de cepas resistentes, y al surgimiento del sida, lo que provoca que tanto los tratamientos individuales como las campañas de control sean cada vez más difíciles y de alto coste humano y social4,5.
En los últimos años se ha señalado un incremento en la frecuencia de casos de M. tuberculosis resistente o uno o más medicamentos6,7. Se han detectado brotes de tuberculosis multirresistente a fármacos con letalidad muy elevada en personas inmunocomprometidas8-10.
En México las tasas de incidencia y mortalidad por tuberculosis, según cifras oficiales, han disminuido en las últimas décadas11, aunque la persistencia de medidas diagnósticas limitadas y la subnotificación de casos hacen que las cifras oficiales sean posiblemente 2 o 3 veces más bajas que las reales.
Durante 1995, en Chiapas se presentaron 1.527 casos (tasa de 42,33 por 100.000 habitantes). El 95% fueron tuberculosis pulmonar; el 1%, tuberculosis meníngea, y el 4%, otras formas. En mortalidad por tuberculosis Chiapas ocupa el primer lugar a escala nacional, con un 8,9% del total de defunciones. En 1995 se registraron 345 fallecimientos (tasa de 9,4 por 100.000 habitantes)12.
La medida de control más eficiente es la curación de los casos. El tratamiento de corta duración con 3 fármacos ha demostrado su eficacia hasta en un 98%. En México se implantó su uso desde 1979 demostrándose su eficacia13.
Las principales causas de fracaso terapéutico han sido los abandonos del tratamiento y la ingestión irregular de los medicamentos, que en la década pasada se estimó que sucedía en un 15-30% de los casos en México.
En 1974, en el Distrito Federal, se detectó una resistencia primaria a la isoniazida del 3,9% y a la estreptomicina del 14,3%14. En 1982, fue del 19% a uno o más fármacos en 12 estados de la república. La resistencia a estreptomicina fue del 15,4% y a la isoniazida del 6,6%15.
La resistencia secundaria se ha estimado indirectamente a través de informes del Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos (INDRE), con tendencia hacia el incremento, con un 50,4% en el período 1980-1985, llegando al 72% en 1993. El Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) señaló en 1993 una resistencia secundaria del 78,9%16.
El objetivo principal del estudio fue identificar la frecuencia de tuberculosis resistente a drogas y determinar cuáles son los factores de riesgo para desarrollar tuberculosis pulmonar con cepas resistentes a uno o más fármacos antifímicos. Esto permitirá conocer la magnitud del problema y orientar las actividades en la prevención y control de la tuberculosis en Chiapas, México.
Material y método
Se realizó un estudio transversal cuya población blanco fueron los pacientes con tuberculosis pulmonar, diagnosticados por baciloscopia y/o cultivo durante el período del 1 de septiembre al 31 de diciembre de 1995, en 5 jurisdicciones sanitarias en el Estado de Chiapas (fig. 1). A todos los pacientes se les aplicó un cuestionario sobre las características epidemiológicas, clínicas, antecedentes de tratamientos y factores de riesgo relacionados con la resistencia antifímica. A todos ellos se les solicitó una muestra de expectoración para cultivo y pruebas de sensibilidad antes de iniciar su tratamiento.
Los pacientes fueron tratados de acuerdo con las indicaciones de la Norma Oficial Mexicana para la Prevención y Control de la Tuberculosis17, y se efectuó seguimiento del tratamiento a través de baciloscopias mensuales durante 7 meses.
Se consideró a un paciente con tuberculosis resistente a fármacos al existir un estudio de sensibilidad con resistencia a uno o más fármacos y respuesta desfavorable al tratamiento. Se clasificó a un paciente como no resistente cuando, previo al tratamiento, se obtuvo un cultivo positivo con sensibilidad a los fármacos y/o con cultivo negativo después de tratamiento y curación al término de un tratamiento primario (isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante 6 meses). El abandono fue considerado como la no asistencia continuada a la unidad de salud durante 15 días a partir de la fecha de la última cita. El fracaso de tratamiento fue la persistencia de bacilos en la expectoración en 2 muestras sucesivas, después del tratamiento completo, supervisado.
Se consideró curación del caso de tuberculosis cuando al término del tratamiento primario desaparecieron los signos clínicos y se obtuvo baciloscopia negativa en 2 muestras tomadas en ocasiones sucesivas, así como en caso de que, al término de un tratamiento regular, desaparecieron los signos clínicos y la expectoración. No se utilizó la radiografía de tórax para evaluar curación.
Exámenes de laboratorio
Todos los individuos que se incluyeron en el estudio tuvieron, al menos, una baciloscopia positiva como diagnóstico de la tuberculosis.
Cultivos de micobacterias
Método de cultivo. Todo el proceso se llevó a cabo según las normas establecidas en el Manual de Normas y Procedimientos Técnicos para la Bacteriología de la Tuberculosis, del Comité Asesor de la OPS/OMS18.
Estudios de sensibilidad a antibióticos
Se utilizó el método de las proporciones, con el que se determinó la proporción de bacilos mutantes resistentes a cada fármaco que tenía la cepa. Se utilizó el medio de Lowenstein-Jensen solo y con la adición de fármaco; isoniazida, 0,2 µg/ml; estreptomicina, 4 µg/ml; rifampicina, 40 µg/ml; etambutol, 2 µg/ml, y tioacetazona, 2 µg/ml. El medio sin fármaco permitió conocer el número total de la población bacilar sembrada, y con el fármaco, el número de mutantes resistentes correspondiente. Se utilizaron aquellas cepas con buen crecimiento (como mínimo 10 colonias) y por lo menos con 30 días de desarrollo.
Los cuestionarios, resultados de laboratorio y seguimiento, se incluyeron en una base de datos del programa EPIINFO y para su análisis se obtuvieron medidas de frecuencia, medidas de asociación y odds ratio para tablas de 2*2, con estimación de intervalos de confianza.
Resultados
En el período estudiado, se diagnosticaron 142 casos de tuberculosis pulmonar por medio de baciloscopia, en pacientes que acudieron a las unidades médicas de la Secretaría de Salud, en las Jurisdicciones Sanitarias I (Tuxtla Gutiérrez), II (San Cristóbal de Las Casas), IV (Villaflores), V (Pichucalco) y VIII (Tonalá) del Estado de Chiapas (fig. 1). Un 21,8% de los casos que ingresó para tratamiento no lo concluyó. La eficacia porcentaje de pacientes curados en relación de los que terminaron un tratamiento fue del 89,2% y la efectividad porcentaje de pacientes que curaron en relación de los que iniciaron tratamiento fue del 69,7% (tabla 1).
Existió un predominio del grupo de edad de 21-30 años, con 43 casos (28,8%), y el grupo de 10-20 años (16%); éstos grupos representaron un 45% del total de pacientes. En cuanto al sexo, el 52% fueron varones y el 48%, mujeres (tabla 2).
Resultados del laboratorio
Se obtuvieron resultados de 62 cultivos tipificados como M. tuberculosis. Debido a la distancia del laboratorio y tiempo de traslado de muestras, se señalaron 18 muestras perdidas y 53 contaminadas, identificadas a su llegada al laboratorio o durante el procedimiento de cultivo. En 9 pacientes no fue posible obtener la muestra para cultivo. El análisis según el lugar de residencia de los pacientes mostró que las muestras estudiadas estuvieron distribuidas homogéneamente en el área de estudio.
En cultivos positivos la frecuencia de M. tuberculosis resistente fue del 24,2% (15 pacientes). De entre ellos, 5 (33,3%) fueron resistentes a un fármaco y 10 (66,7%) a 2 o más (tabla 3). La resistencia a isoniazida y rifampicina juntas se presentó en 10 pacientes (66,7%). Por fármacos separados la proporción más elevada de resistencia fue para la isoniazida en 13 pacientes (86,67%) y para rifampicina en 11 (73,33%) (tabla 4).
Según el seguimiento un año después de iniciado el tratamiento, de los 5 pacientes con resistencia a un solo fármaco, 3 curaron con un esquema de tratamiento reforzado (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante 9 meses). De los 10 pacientes con resistencia a 2 o más fármacos, 2 curaron con retratamiento de un año, con un esquema basado en clofazimina, protionamida, estreptomicina y etambutol. Cuatro fueron renuentes a reiniciar otro esquema de tratamiento y 4 no pudieron comenzarlo por no contar en Chiapas con los medicamentos adecuados para su tratamiento.
Factores de riesgo para resistencia
Se analizaron 6 factores de riesgo para resistencia al tratamiento: monoterapia, abandono, interrupción, antecedente de tratamientos, antecedente de resistencia y antecedente de fracaso de tratamiento. Según las definiciones en la metodología, se incluyó para el análisis a 15 pacientes resistentes y 89 no resistentes; los 38 restantes fueron pacientes con información incompleta por abandonos, defunciones o traslados y/o sin cultivo postratamiento. De los 15 pacientes resistentes, 10 tuvieron antecedentes de tratamientos previos y 5 negaron este antecedente. De estos últimos, 4 fueron resistentes a un solo fármaco y uno a 2. Los pacientes con antecedentes de tratamientos previos resultaron tener un riesgo 6,48 veces superior de presentar resistencia antifímica que aquellos que fueron casos nuevos o sin este antecedente. Ocho de los 10 pacientes con tratamientos previos tenían antecedente de uno o más abandonos, con un riesgo 5,71 veces mayor que aquellos que nunca habían abandonado (tabla 5).
El análisis de los otros factores estudiados no mostró diferencias estadísticamente significativas entre pacientes resistentes y no resistentes. La monoterapia se tuvo como antecedente sólo en un caso resistente y en 3 no resistentes, los fracasos en 2 y 3 pacientes, respectivamente. Solamente un caso tuvo antecedente de realizar interrupciones en la ingesta de medicamentos menor a 15 días, y otro paciente el de haber sido clasificado como farmacorresistente previamente, ambos pertenecientes al grupo de los resistentes.
La presencia de otras enfermedades no fue frecuente ni significativa estadísticamente para la resistencia. Se detectaron 11 pacientes alcohólicos (uno resistente), 9 con diabetes mellitus (dos de ellos resistentes) y 51 con desnutrición (5 resistentes).
Discusión
La multirresistencia a fármacos antifímicos es un problema grave que requiere atención urgente. Al igual que otros países en vías de desarrollo, el Programa de Control de la Tuberculosis no ha funcionado de forma adecuada, por lo que se sospecha una elevada prevalencia de tuberculosis multirresistente19. El Estado de Chiapas aportó en 1995 un 7% de la incidencia y el 9,5% de la mortalidad por tuberculosis registrada en México. La tuberculosis multirresistente puede ser una causa importante que limite el control de la enfermedad en el futuro, si se toma en cuenta que cada persona con tuberculosis produce 10-15 nuevas infecciones o reinfecciones con menores posibilidades de curación.
A pesar de que el tratamiento acortado de 6 meses tiene una eficacia del 98% en enfermos con tuberculosis con M. tuberculosis sensible a isoniazida, rifampicina y pirazinamida12,13, la proporción de abandonos que se presenta desde hace años crea un atraso de pacientes con factores de riesgo para resistencia a fármacos antifímicos. La importancia de abordar urgentemente el problema radica en este antecedente, que ha permitido una acumulación de casos difíciles de curar y que perpetúan la transmisión de cepas multirresistentes.
No se conoce la prevalencia de tuberculosis multirresistente en México. Las cifras de resistencia secundaria en este país provienen de informes del INDRE e INER basados en cultivos de pacientes remitidos de estados de la república y que ya presentan problemas con la eficacia del tratamiento16. En Chiapas, nuestros hallazgos en 1992 y el de este estudio hacen sospechar una elevada prevalencia. Los factores de riesgo para la multirresistencia están relacionados principalmente con los abandonos del tratamiento. La monoterapia resultó ser en el pasado el principal factor de riesgo antes de la presentación combinada de los fármacos20. Otros factores importantes asociados son el tiempo prolongado de evolución de la enfermedad por retraso en el diagnóstico; en este estudio un 30% de los casos que ingresaron para tratamiento eran ya casos tratados previamente de manera inadecuada. Los principales factores que influyen en el abandono del tratamiento han sido la falta de información del enfermo, la no identificación con el equipo médico, la inaccesibilidad a los servicios de salud, factores socioeconómicos y culturales y efectos secundarios de los fármacos. Otros factores han sido, en algún momento, la escasez de medicamentos y la disminución de las actividades de supervisión del Programa21,22.
La principal limitación del presente estudio fue no contar con los cultivos de los 142 pacientes antes de iniciar el tratamiento, debido a la inaccesibilidad a un laboratorio especializado. A pesar de esto, en un período de 4 meses, encontrar un 24,2% de tuberculosis resistente en cultivos positivos es elevada y similar a un estudio realizado en Santa Clara County, California, con el 27%23. Sin embargo, por referirse a población general, es muy alta, ya que en 1991 Estados Unidos señaló un 14,2%24. Los resultados del tratamiento al año de seguimiento indican que éstos podrían magnificarse, ya que se encontró una frecuencia alta de fracasos y abandonos de tratamiento con probabilidad de haber desarrollado una tuberculosis resistente. Se alcanzarían frecuencias como las detectadas en África, con el 35%25, e incluso en población con riesgo, caso de los emigrantes, con un 40,5%26.
Un problema detectado fue la renuencia de los pacientes a reiniciar otros esquemas de tratamiento, ya que permanecen como fuentes de infección. Además existe dificultad de adquirir medicamentos de segunda línea, porque no se cuenta con un presupuesto para éstos en el Programa de Prevención y Control de la Tuberculosis.
La resistencia a isoniazida y rifampicina juntas fue elevada, y siendo los fármacos más efectivos disponibles contra la tuberculosis repercute aún más en la eficacia del tratamiento. Por este hecho el tratamiento debe prolongarse hasta más de un año y la tasa de curación disminuye del 98 al 60%.
Los resultados de este estudio demuestran que el problema de la tuberculosis multirresistente en Chiapas es grave y puede incrementarse si no se toman las medidas para implantar estrategias de prevención y control. Una medida preventiva eficaz, recomendada por la OMS, es asegurar la curación de los casos nuevos. Actualmente en el Estado de Chiapas, existen áreas en donde se administra el «tratamiento acortado estrictamente supervisado (TAES)», por medio del cual se ha alcanzado una eficacia y efectividad de hasta un 98% en casos nuevos27.
Es importante incrementar la detección de los contactos de casos de tuberculosis multirresistente y proporcionar tratamiento preventivo con isoniazida a aquellas personas con una infección latente, ya que éstos pueden desarrollar tuberculosis activa. Por lo tanto, es necesario un laboratorio estatal, para la realización de cultivos y pruebas de sensibilidad, que apoye en la búsqueda de resistencia de forma rápida, sensible y fiable.
Deben continuarse los esfuerzos por realizar investigaciones, cara a conocer la magnitud del problema y para la evaluación de estrategias de control aplicables y acordes a los recursos disponibles en el Estado de Chiapas.
