PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
Introducción
La diabetes gestacional (DG) afecta a un 6-8% de las mujeres embarazadas. Su presencia se ha relacionado con un incremento de la morbimortalidad fetal, fundamentalmente en relación con la macrosomía. En varios estudios se ha descrito la DG como un factor predictivo de diabetes mellitus (DM) y presencia de factores de riesgo vascular a corto, medio y largo plazo para la mujer tras el parto1,2. Se han publicado cifras de evolución a diabetes desde el 6 al 70%, en función del tiempo transcurrido y los factores de riesgo existentes3,4.
También hay estudios que observan que los hijos de madre con DM y/o DG tienen una mayor prevalencia de sobrepeso, obesidad, intolerancia a la glucosa y DM tipo 2 en la adolescencia y vida adulta5,6. Este mayor riesgo en los hijos de mujeres con diabetes se ha asociado tanto con la macrosomía7-9 como con el bajo peso al nacimiento10,11.
Posiblemente sobre una base genética, la exposición a un medio metabólico anómalo durante el desarrollo intrauterino esté originando disfunción de la célula beta y/o alteraciones en el desarrollo de hepatocitos y adipocitos, que se puede hacer evidente en la infancia, la adolescencia o la vida adulta12,13.
Al igual que encontramos una serie de alteraciones asociadas a la DM (obesidad, dislipidemia, hipertensión, resistencia insulínica, etc.) definidas como síndrome metabólico, podemos encontrar síndrome metabólico gestacional (SMG)14, cuya presencia proporciona un medio metabólico intrauterino que también puede estar condicionando el desarrollo fetal.
Objetivos
En mujeres diagnosticadas de SMG, evaluar la presencia de DM o alteraciones del metabolismo de la glucosa a corto plazo tras el parto, así como la presencia de obesidad y factores de riesgo vascular; en sus hijos evaluar la incidencia de sobrepeso/obesidad, dislipidemia, alteraciones en las cifras de presión arterial o glucemia a corto plazo.
Método
Diseño del estudio
Estudio de cohortes. Cohorte de estudio: mujeres con SMG y sus hijos. Cohorte control: mujeres que no cumplan los criterios primarios de SMG y sus hijos. En la tabla 1 se define el SMG.
Emplazamiento
Atención primaria; 42 centros que colaboran con la redIAPP que incluye médicos de familia y/o obstetras, enfermeras, matrones y pediatras (v. anexo 1, disponible en Internet).
Criterios de selección
Los criterios de inclusión y exclusión se reflejan en la tabla 2.
Cálculo del tamaño de la muestra
Considerando datos previos del grupo, en los primeros 2 años del parto es previsible que al menos un 20% de las mujeres con DG presenten un metabolismo a la glucosa alterado, y que un porcentaje similar de sus hijos presenten sobrepeso.
Utilizando la peor situación previsible, con una proporción de casos menor de lo previsible en la cohorte de estudio (0,05), y mayor de lo previsible en la cohorte control (0,02), se obtiene el mayor tamaño muestral que nos permitiría la estimación de riesgos.
Considerando un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, para un muestreo 1:1, el tamaño muestral es de 653/653. Considerando las posibles pérdidas en el seguimiento (hasta un 50%) se incrementa hastas 980 sujetos con SMG y 980 sujetos control. Muestreo consecutivo.
Mediciones y seguimiento de los sujetos
Se recogerán los datos en el cuaderno de recogida y en base de datos on line compartida por todos los nodos de investigación (fig. 1).
FIGURA 1. Procedimientos y mediciones en las visitas de seguimiento.
Los procedimientos analíticos serán realizados en los laboratorios de referencia de los centros investigadores. La determinación de marcadores de genes relacionados con la insulinorresistencia se centraliza en la Unidad Clínica de Genética y Reproducción del Hospital Virgen del Rocío (Sevilla), dada la vinculación del gestaMET con el proyecto de la red INERGEN financiado por el FIS del Instituto Carlos III (PIO 40336) para la evaluación de los genes de susceptibilidad relacionados con el SMG y el desarrollo a corto plazo tras el parto de DM y factores de riesgo vascular.
Variables de respuesta
Variables principales: en la madre, incidencia de DM, trastornos de las homeostasis de la glucosa y SMG. En el hijo, la presencia de sobrepeso/obesidad, valores de glucemia, presión arterial y lípidos.
Variables secundarias: valor predictivo de la glucemia basal, valor de triglicéridos, edad, momento del diagnóstico.
Variables de control: se hará una medición de posibles variables de confusión o de interacción: edad materna, estatus socioeconómico, factores nutricionales (lactancia materna, encuesta nutricional), y factores genéticos.
Analisis estadístico
Comparación de proporciones mediante el test de la *2. Comparación de medias mediante ANOVA. Cálculo de incidencias acumuladas. Para el control del efecto de posibles factores de confusión y de interacción, se usará análisis de modelos de regresión logística y de riesgos proporcionales de Cox.
Aspectos éticos
Consentimiento informado: se proporcionará información verbal y escrita. Se siguen las normas contenidas en la declaración de Helsinki, así como lo estipulado en el título I, artículo 12, del Real Decreto 561/1993 de 16 de abril. Confidencialidad de los datos: sólo los investigadores, becarios y monitores tendrán acceso a los datos de los sujetos participantes.
Discusión
Hasta ahora los resultados disponibles proceden de estudios realizados en experimentación animal, o en mujeres provenientes de poblaciones de elevado riesgo, bien por el origen étnico (indios Pima, etc.), bien por el ámbito de estudio, habitualmente el medio hospitalario, donde se concentran las mujeres con mayores factores de riesgo. En estudios previos se observa que en una población de mujeres con DG seguidas en el ámbito hospitalario15, en el año siguiente al posparto hay una incidencia elevada de trastornos del metabolismo de la glucosa (25% DM y 33% tolerancia alterada a la glucosa), superior a las cifras encontradas en población procedentes del ámbito de la atención primaria (también observamos una tasa elevada de incidencia 11% DM y 18% tolerancia alterada a la glucosa a los 5 años, pero inferior a la de las mujeres detectadas en el ámbito hospitalario)16. Asimismo, los tamaños muestrales han sido por lo general pequeños en la mayor parte de los estudios y no han sobrepasado el centenar de mujeres.
Limitaciones
Puede haber dificultades para el seguimiento de las mujeres y sus hijos; para ello se plantea ofrecer la información suficiente sobre el estudio y la facilitación del contacto con los profesionales incluso en caso de desplazamientos de domicilio. La sobrecarga oral de glucosa no es una prueba bien aceptada por la población, por lo que en las mujeres del grupo control puede ser más dificultosa su realización. En los casos que la rechacen se les ofertará la posibilidad de determinar únicamente la glucemia basal.
Se utilizan los criterios del NDDG-Tercera Conferencia Internacional de diabetes gestacional , siguiendo las recomendaciones del Grupo Español de Diabetes y Embarazo, ya que existen controversias sobre los cambios propuestos en la Cuarta Conferencia Internacional, asumidos por la Asociación Americana de Diabetes.
Aplicabilidad práctica
Se propone iniciar una línea de investigación, con la valoración del efecto de la exposición a un medio metabólico alterado durante el desarrollo intraútero, en el que se controlen los potenciales factores confusores y de interacción, como la lactancia materna, factores nutricionales posteriores en la infancia o los factores genéticos.
La tasa de incidencia de diabetes en las madres orientará sobre la periodicidad óptima del cribado de diabetes tras el parto, en función del mayor o menor riego existente, y sobre la importancia de complementar este cribado con la valoración de factores de riesgo vascular y, en su caso, sobre el momento óptimo de proceder a ello.
Una vez constituidas las cohortes, y tras la evaluación a corto plazo, se pretende continuar el seguimiento a medio (3-5 años) y largo plazo (> 5 años) con el desarrollo de nuevos proyectos.
En el supuesto de que se aprecien diferencias significativas en alguna de las variables de respuesta estudiadas, se dará paso al diseño de estrategias de intervención, bien en el embarazo o tras el parto.
La realización de este estudio en el marco de la red de investigación redIAPP en atención primaria posibilita la mayor accesibilidad a la población general; mejor seguimiento de las cohortes a corto plazo que facilita la menor pérdida de muestra y/o la recaptación. Su carácter multicéntrico y multidisciplinario garantiza la obtención del tamaño muestral. Por otro lado, incluir a población de diferentes zonas geográficas contribuirá a la validez externa dadas las diferentes tasas de mortalidad cardiovascular en las diferentes zonas geográficas españolas.
