Objetivo. Valoración de un protocolo en 3 etapas para el diagnóstico de disfunción tiroidea.
Diseño. Descriptivo. Retrospectivo.
Emplazamiento. Centros de atención primaria de la isla de Mallorca.
Pacientes. 8.818 pacientes ambulatorios y sin tratamiento previo.
Mediciones y resultados principales. En primera etapa se determina únicamente TSH, y en función de su resultado, si procede, FT4, que consideramos parámetro de confirmación. La determinación de T3 se reserva para los pocos casos de discrepancia entre FT4 y TSH si ésta se halla baja o suprimida. Estudiamos los costes, el rendimiento diagnóstico y la posibilidad de mejorar la relación entre ellos, variando el cutoff empleado en la TSH (<0,5 o >4,5 µU/ml) a los valores de referencia (0,35-5,5 µU/ml) Se estudian los resultados en estos dos supuestos y en un tercero, en el que se considera la «diferencia significativa» de los límites de referencia de FT4. La sensibilidad y especificidad analíticas fueron aceptables en todos los supuestos. Las determinaciones no realizadas por improcedentes (FT4 y T3) supusieron un 45,7% de las determinaciones solicitadas o «teóricas» que habríamos realizado sin aplicación del protocolo, y un ahorro de 3.637.075 pts. en un año, que aumentaría en 181.753 (2,30%) cambiando el cutoff (límite de decisión) de la TSH a los valores de referencia.
Conclusiones. Este protocolo es adecuado para el diagnóstico, si bien podría optimizarse cambiando los cutoffs de TSH por los valores de referencia.
Introducción
Las limitaciones presupuestarias y el incremento de demanda a los laboratorios clínicos1,2 obligan a establecer estrategias encaminadas a reducir costes, sin deterioro de la calidad analítica y asistencial. Los profesionales de laboratorio hemos de aumentar su rendimiento, y los clínicos racionalizar la demanda evitando peticiones inútiles, innecesarias o con excesiva frecuencia. En este sentido, es importante el establecimiento y aplicación de protocolos para la realización de las pruebas diagnósticas en forma secuencial y la valoración periódica de estos protocolos.
En cuanto al diagnóstico de disfunción tiroidea, existen varias alternativas3-5. La sensibilidad de los métodos de determinación de tirotropina (TSH), de segunda y tercera generación, permiten aplicar algoritmos diagnósticos a partir del resultado de esta determinación, que consideramos idónea para el cribado6-8. Los valores de TSH en los rangos de referencia se asocian a pacientes eutiroideos9,10, cuando no concurran medicaciones asociadas, otras patologías11,12 u hospitalización13. La determinación de tiroxina no unida a proteína (FT4), en las muestras con TSH fuera del intervalo de referencia, confirmará el diagnóstico de hipotiroidismo14 y en la mayor parte de los casos de hipertiroidismo15.
Desde 1990, en nuestro servicio aplicamos un protocolo (fig. 1) en 3 etapas16 a pacientes ambulatorios y sin tratamiento previo, remitidos la mayoría por médicos de atención primaria. Su valoración es el objetivo de este estudio, en el que evaluamos la actividad realizada en relación a la solicitada, el rendimiento diagnóstico del algoritmo, el coste17 y las posibilidades de optimización, variando los cutoffs establecidos hasta el nivel de los valores de referencia de la TSH. Además estudiamos el grado de aceptación del protocolo entre los facultativos solicitantes.
Para una mejor comprensión de este trabajo por facultativos no especialistas en análisis clínicos, hay que recordar que cualquier resultado analítico (mi) está influido por la variabilidad analítica (ea) inherente a todo método, y la variabilidad biológica (eb) del individuo, de modo que mi=m+ea+eb.
Material y métodos
La base de estudio fue la valoración de la función tiroidea en el período de un año (1995) de 8.818 pacientes ambulatorios, sin tratamiento tiroideo previo y procedentes de atención primaria, de la isla de Mallorca. Las determinaciones de TSH, FT4 y T3 se realizaron en el Laboratorio de Hormonas del Hospital Son Dureta, por inmunoquimioluminiscencia18-20, en un ACS 180 (Ciba-Chiron)21,22, conectado bidireccionalmente al sistema informático LMX (Bayer), y con reactivos y calibradores específicos de Ciba para ACS. Como control de calidad interno se utilizó Ligand (de la misma casa) a 3 niveles, y como control externo Murex (Biotech).
Asumimos que las muestras con TSH>0,45 y <4,5 µU/ml pertenecen a pacientes eutiroideos. No obstante, y como comprobación, valoramos 112 de estas muestras seleccionadas al azar.
Para la aplicación informática del protocolo, las solicitudes de este estudio se introducen en el ordenador con un código (TO) que genera petición únicamente de TSH y que las diferencia de las de pacientes hospitalizados, en tratamiento o remitidos por especialistas (TET). Este último genera inicialmente los 2 parámetros (TSH y FT4). La TSH es el parámetro de cribado y la FT4 el de confirmación diagnóstica, reservándose la tercera etapa o determinación de triyodotironina (T3) para los pocos casos, que con TSH<0,35, tienen la FT4 dentro de los límites de referencia.
El valor de TSH que tomamos como cutoff no coincide con los valores de referencia del método (0,35-5,5 µU/ml,), como hacen otros autores23-25, sino que dejamos un margen «de seguridad» en función de la variación analítica26. Tomamos los valores de TSH, <0,50 o >4,50 µU/ml como cutoff. Esto ha supuesto la determinación de 451 FT4, que no se habrían realizado ajustando exactamente el protocolo a los valores de referencia. Del tubo primario se hace la TSH, y en función de su resultado, cuando el protocolo lo indica el propio sistema genera informáticamente la petición de FT4. Las determinaciones de T3 las genera, cuando son necesarias, el facultativo del laboratorio.
Estudiamos los costes directos, incluyendo todos los gastos de reactivos, calibraciones, controles, tecnología y fungible en los precios de reactivos. Se ha calculado el coste real dividiendo el total de gasto por este concepto (11.221.784) entre el número total de determinaciones (27.839), con lo que se asume el importe de calibraciones, controles y repeticiones. El precio obtenido por determinación es de 403 pts.
El grado de aceptación del protocolo por los clínicos se evaluó mediante revisión de las solicitudes.
Resultados
Actividad
En 1995 se realizaron 27.839 determinaciones de perfil tiroideo, correspondientes a 17.143 muestras. El 51,4% de las muestras con el 37,8% de las determinaciones pertenecían al grupo en estudio (TO).
Las determinaciones que no se realizaron en función del protocolo fueron 9.025 (7.229 FT4 y 1.796 T3) (tabla 1). Estas determinaciones no procedentes supusieron un 45,7% de las determinaciones solicitadas o «teóricas» que habríamos realizado a estos pacientes sin aplicación del protocolo y el 32,42% del total de actividad (TO más TET). La figura 2 se refiere exclusivamente a determinaciones realizadas a las muestras de pacientes de atención primaria (grupo TO), que son los que interesan en este estudio.
Grado de aceptación
La concienciación de los facultativos de atención primaria de la conveniencia del protocolo ha sido un esfuerzo común del laboratorio, de los endocrinólogos y de los mismos médicos solicitantes. En el último año se ha insistido aún más mediante un comentario en el resultado de los casos en que no procede hacer otros parámetros en función del resultado de TSH.
El grado de aceptación, valorando las solicitudes correctas en relación al total, tras los 4 primeros años de aplicación del protocolo, llegaba al 48,7% y pasó al 53,9% desde que insistimos con el comentario en los informes de resultados.
No hemos cuantificado el grado de cumplimiento correcto de las solicitudes, en cuanto a datos de información diagnóstico-terapéutica, edad, etc., pero este aspecto es bastante deficiente a pesar de ser importante para la correcta clasificación de las peticiones en uno de los 2 grupos. Esto supuso que 141 peticiones (8,15%) fueran mal clasificadas y se incluyeran en protocolo (TO) cuando deberían haberse tratado como TET, valorando la FT4 con independencia del resultado de TSH.
Estudio de costes
A pesar de la habitual dificultad en calcular el coste por test28, dado el grado de automatización e informatización del laboratorio y que las determinaciones correspondientes al protocolo fueron un 37,8% de los estudios tiroideos realizados, su aplicación no afecta la necesidad de personal. El coste (tabla 2) de las 9.025 determinaciones no procedentes habría sido de 3.637.075 pts. (45,7% del coste del grupo y 32,4% del coste total) y el de las determinaciones de FT4 correspondientes a las 451 muestras con TSH borderline fue de 181.753 pts. (1,6% del gasto total y 2,3% del gasto de los TO).
Rendimiento diagnóstico
Obtuvimos 1.138 TSH (12,9%) fuera del intervalo de referencia. De ellas, se confirmaron (con FT4 y/o T3), 182 hipertiroidismos (2,1% del total) y 158 hipotiroidismos (1,79%), frente a 7.727 pacientes eutiroideos o con alteraciones subclínicas (fig. 3). Según el valor de TSH, agrupamos los resultados en 5 grupos (fig. 4), uno de ellos que consideramos de eutiroideos, al que no se realizan más determinaciones, y 4 grupos (dos de ellos borderline), que pasan a la segunda etapa del estudio (valoración de FT4).
En la evaluación de resultados valoramos el valor semiológico o «diferencia significativa»", definida como la diferencia máxima que debe existir entre el resultado obtenido y el límite de referencia, para poder asumir, con una probabilidad del 95%, que dicho resultado es patológico. Se calculó según la fórmula X=1,65*DE27, con lo cual serían positivos los que tuvieran la FT4<0,71 o >1,74 ng/dl.
Contemplamos tres posibles criterios interpretativos: a) aplicación de nuestros cutoffs para TSH y de los valores de referencia para FT4 (nuestro protocolo); b) poniendo los cutoffs de TSH en los valores de referencia, y c) interpretando los resultados de FT4 en función de la diferencia significativa respecto a los valores de referencia (FT4>0,71 o >1,74 ng/dl).
La sensibilidad y especificidad diagnósticas según dichos criterios interpretativos se muestra en la tabla 2.
Asumimos la certeza de los 7.229 verdaderos positivos en función del resultado de las FT4 realizadas al azar en 112 pacientes con TSH en el rango de referencia. En éstos obtuvimos 2 FT4 altas, una de 1,69 ng/dl, que pertenecía a un paciente obeso, con insuficiencia cardíaca y antecedentes de cardiopatía isquémica y con medicación asociada, y otra de 1,71 ng/dl, de la que no pudimos aclarar ningún dato por asociarse a una solicitud analítica en la que no constaba ningún dato relacionado con terapia o sospecha diagnóstica. Las dos entrarían dentro de la «normalidad» bajo el criterio c.
Discusión
La incidencia de disfunción tiroidea, confirmada con la FT4, en este año fue del 3,89% (nuevos casos), sin incluir los posibles estadios subclínicos, que con alteración de la TSH presentan la FT4 dentro de los límites.
La aplicación del protocolo supone una disminución del coste del estudio de perfil tiroideo del 45,7%. Con el protocolo de otros autores29, que ante TSH patológicas determinan en segunda etapa además de FT4, T3 (o FT3) se habrían procesado 1.289 T3 sin valor diagnóstico, ya que éste se habría hecho con la FT4 y que muchos hipotiroidismos presentan concentraciones de T3 en los intervalos de referencia. Se asume por consenso que esta determinación de la que se abusa30 debe reservarse exclusivamente para casos con TSH suprimida y FT4 en el rango de referencia.
Como se observa en la tabla 2, al cambiar en la determinación de TSH los cutoffs de nuestro protocolo por los valores de referencia (supuesto b), habrían pasado desapercibidos 33 pacientes (0,37%) que con TSH normal (en nuestro protocolo, borderline) presentaban FT4 fuera del intervalo de referencia. De ellos, 16 serían posibles hiper y 17 posibles hipotiroidismos. Sin embargo, en el supuesto c, con una valoración más completa de los resultados analíticos, que amplía el criterio diagnóstico, los 33 casos se reducirían a 3 (0,045%) probables hipotiroidismos. De ellos, que, insistimos, tenían TSH normales, en 2 (0,67 y 0,70 ng/dl) se normalizó la FT4 en sucesivas visitas. El tercer caso, con TSH de 4,88 µU/ml y FT4 de 0,60 ng/dl se trataba de una gestante de 31 semanas, y se sabe que la FT4 disminuye habitualmente a lo largo de la gestación. Resaltamos el hecho de que la gestación de esta paciente no constaba en la petición, siendo un ejemplo de repetición analítica para comprobación, ante discordancia entre resultados, que se podría haber evitado.
Por tanto, y a pesar que el número de determinaciones de los grupos borderline no es porcentualmente importante (2,3%), tras esta experiencia creemos que, como otros autores, podemos unificar el cutoff de la TSH en el protocolo y sus valores de referencia. Esto es lógico dada la capacidad de respuesta de la hipófisis a las variaciones de hormonas tiroideas, que hace que pequeñas variaciones de éstas generen amplias variaciones de TSH, con lo que los resultados borderline, en estos casos sin tratamiento previo, son escasos.
Los errores de clasificación por incumplimiento de los datos de la solicitud resaltan la importancia de insistir a los clínicos sobre este aspecto, por los procedimientos más adecuados a cada situación.
Concluimos que es importante aplicar un protocolo para el estudio de la disfunción tiroidea, y que el nuestro es adecuado, si bien podemos optimizarlo asumiendo como cutoff los valores de referencia de TSH. Se confirma, una vez más, que la determinación de TSH es el parámetro de elección en el estudio de la disfunción tiroidea.
