Introducción. Se evaluaron la eficacia clínica por intención de tratar y la seguridad de piperacilina/tazobactám (monoterapia) en las infecciones de piel y partes blandas, así como los efectos secundarios ocasionados por dicho fármaco.
Pacientes y métodos. Se realizó un estudio multicéntrico, prospectivo, observacional, en el que se incluyeron 160 pacientes con infección de piel y partes blandas, procedentes de los 15 centros participantes. Tras estandarizar los criterios diagnósticos, los pacientes fueron sometidos al protocolo de inclusión y se administró el fármaco indicado, por vía intravenosa, a dosis de 4/0,5 g cada 8 h. Se realizó control bacteriológico al inicio y al final del tratamiento.
Resultados. La edad media de los pacientes fue de 57,3 años, con un porcentaje de varones afectados del 60,7%. La mayor parte de las infecciones fueron extrahospitalarias, y la diabetes fue el factor predisponente en más de la mitad de casos. El 43,8% de los procesos fue catalogado como grave. Se aisló el microorganismo responsable de la infección en el 59,3% de los casos, siendo la mayor parte monomicrobianas. Se suspendió el protocolo en 18 casos (11,2%) y aparecieron 8 casos de reacciones adversas relacionadas con el fármaco.
La evaluación clínica indicó una respuesta favorable del 88,8% a la monoterapia con piperacilina/tazobactám, y la erradicación o presunta erradicación bacteriana alcanzó el 63,8% de pacientes.
Conclusiones. En nuestra experiencia, la eficacia de piperacilina/tazobactám permite utilizar este antibiótico de forma empírica en monoterapia en infecciones graves de piel y partes blandas.
Introduction. Intent-to-treat analysis was employed to evaluate the clinical effectiveness of monotherapy with piperacillin/tazobactam in skin and soft tissue infections, and the secondary effects of this antibiotic were examined.
Patients and methods. A prospective, observational multicenter study was carried out in 160 patients with skin and soft tissue infections recruited from the 15 participating centers. Once the diagnostic criteria had been standardized, the patients enrolled in the study began receiving intravenous piperacillin/tazobactam at a dose of 4 g/0.5 g every 8 hours. Bacteriological studies were carried out prior to and at the end of treatment.
Results. The mean patient age was 57.3 years; men comprised 60.% of the series. Most of the infections were community-acquired, and diabetes was the predisposing factor in over half. In all, 43.8% of the infections were considered severe. The responsible pathogens were isolated in 59.3% of the cases, most of which were attributed to a single microorganism. Treatment was discontinued in 18 patients (11.2%) and 8 (5%) presented adverse reactions to the drug.
The clinical evaluation showed that 88.8% of the patients had responded favorably to monotherapy with piperacillin/tazobactam, and bacterial eradication or presumed eradication was achieved in 63.8% of cases.
Conclusions. In our experience, piperacillin/tazobactam is so effective that it can be employed empirically as monotherapy in the treatment of severe skin and soft tissue infections.
Introducción
Las infecciones de piel y partes blandas constituyen un motivo habitual de consulta para todos los especialistas quirúrgicos. Incluyen una amplia gama de procesos, que van desde los más simples como el furúnculo, pasando por la infección de la herida quirúrgica y la celulitis, hasta llegar a entidades de gran morbimortalidad, como la fascitis necrosante. Muchas de ellas son reconocidas y tratadas con facilidad, pero otras pueden quedar enmascaradas y evolucionar rápidamente a cuadros de extrema gravedad que si no se reconocen en seguida pueden conducir a grandes catástrofes. Los cirujanos debemos tener siempre presentes estos procesos, en ocasiones escondidos bajo síntomas y signos en apariencia banales1.
Cualquier rotura de la integridad física de la piel, por pequeña que sea, anula todos sus mecanismos defensivos (la queratina, el pH bajo, los ácidos grasos de cadena larga presentes en las glándulas sebáceas, etc.). En cualquier caso, se ha podido confirmar que la adhesión bacteriana al tejido sano o traumatizado, mediado por interacción hidrofóbica entre la superficie celular epitelial y los gérmenes es el acontecimiento primario para la aparición de la infección2.
Asimismo, diversos factores del huésped determinan una predisposición a padecer infecciones de piel y tejidos blandos3,4: la reducción del aporte sanguíneo, los estados de inmunodeficiencia, la alteración del drenaje venolinfático, la concomitancia de traumatismos, la presencia de cuerpos extraños, la diabetes mellitus y, por último, la varicela (descrita como factor predisponente para la fascitis necrosante ocasionada por Streptococcus pyogenes).
Los gérmenes habituales de las infecciones leves de la piel son Staphylococcus aureus y S. pyogenes y pueden tratarse con antibióticos orales5. En las infecciones más profundas o extensas suele intervenir una flora mixta, y se precisa un tratamiento más agresivo: cirugía, antibioterapia sistémica, oxigenoterapia hiperbárica y medidas complementarias de soporte vital.
Se aceptan diversas pautas empíricas de tratamiento antibiótico, casi siempre combinando dos o tres grupos terapéuticos diferentes; sin embargo, la reciente aparición de antibióticos de amplio espectro ha posibilitado el empleo de monoterapia6,7 para tratar infecciones graves en distintos órganos de nuestra economía. La piperacilina/tazobactám es una ureidopenicilina asociada a un inhibidor de betalactamasas de los tipos II, III, IV y V en la clasificación de Richman y Sykes, de la penicilinasa estafilocócica. Es muy activo frente a bacterias grampositivas, incluyendo cepas que producen betalactamasas (entre otras, S. aureus sensibles a meticilina, S. epidermidis, estreptococos y enterococos)8. Es activo frente a bacilos gramnegativos, incluido Pseudomonas aeruginosa9. El espectro se completa con la actividad frente a gérmenes anaerobios.
Hasta la actualidad se han efectuado tres estudios no comparativos y uno comparativo para tratar de evaluar la eficacia clínica de piperacilina/tazobactám en las infecciones de piel y partes blandas y se ha encontrado que el porcentaje de casos con evolución clínica favorable osciló entre un 76 y un 95%10. Sin embargo, estos estudios presentan sesgos en cuanto al número de pacientes evaluados y respecto al porcentaje de patógenos identificados, especialmente en los casos de celulitis.
Planteamos, pues, aportar nuestra experiencia intentando soslayar estos sesgos y estudiar la eficacia y seguridad de piperacilina/tazobactám en pacientes con infecciones de piel y partes blandas.
Pacientes y métodos
Definiciones
Las definiciones y los criterios diagnósticos han sido tomados de la clasificación descrita en el año 1995 por File y Tan, de la Universidad de Ohio11, que dividen las infecciones de piel y partes blandas en tres categorías: infecciones primarias (pioderma), infecciones secundarias a lesión preexistente e infecciones necrosantes.
Se consideró como infección hospitalaria aquella adquirida por el paciente tras una estancia de al menos 3 días en el hospital o reingresado en los 10 días siguientes a una hospitalización, y se consideró extrahospitalaria cuando se adquirió en la comunidad sin que el enfermo estuviese ingresado en los 10 días previos.
Pacientes y tratamiento
Han sido incluidos aquellos pacientes mayores de 14 años, con infecciones de piel y partes blandas moderada (fiebre hasta 38 °C, leucocitosis mayor de 10.000/µl con más de 5% de formas inmaduras, y signos inflamatorios locales) o grave (pre dominio de los signos infecciosos sistémicos fiebre mayor de 38 °C, hipotensión, fallo de órganos a distancia junto con signos inflamatorios locales y factores predisponentes asociados diabetes, isquemia, traumatismo previo, inmunodepresión), con o sin supuración, que requieran o no drenaje o desbridamiento quirúrgico, y siempre que el tratamiento con piperacilina/tazobactám se administre durante un mínimo de 5 días. Se consideraron criterios de exclusión la hipersensibilidad a betalactámicos, alteración renal moderada o grave, alteración hepática, granulocitopenia menor de 1.000/µl, trombocitopenia menor de 50.000/µl y úlcera de decúbito de más de 2 semanas de evolución.
Las muestras para el procesamiento microbiológico fueron recogidas por punción y aspiración sobre la zona afectada, previa aplicación de povidona yodada sobre la misma, e introducidas en un medio de transporte adecuado para gérmenes aerobios y anaerobios (Portagerm®, bioMérieux).
Los pacientes fueron excluidos del estudio ante toxicidad grave general según el criterio del médico responsable del paciente, pérdida de seguimiento o abandono voluntario, y aquellos en los que a las 72 h de iniciado el tratamiento no se objetive una respuesta favorable o no se obtuviera respuesta.
Se elaboró un cuaderno de recogida de datos, donde se incluyó información demográfica, factores predisponentes, datos clínicos y analíticos, microbiología de la lesión, tratamientos no antibióticos asociados y evaluación de la respuesta clínica (favorable, desfavorable, no evaluable) y microbiológica (erradicación, presunta erradicación, persistencia, recaída, reinfección y no valorable por suspensión del tratamiento) al tercer día y al final del tratamiento. Con relación a la aparición de reacciones adversas, se evaluó su relación causal con el fármaco del estudio (definitiva, probable, posible, remota), su graduación en cuanto a gravedad (leve, moderada, severa, amenazante para la vida), y el tipo de actuación empleado para eliminarla.
Descripción del tratamiento
Piperacilina/tazobactám se presenta en viales de 4/0,5 g como polvo apirógeno liofilizado. La dilución se realiza con suero salino fisiológico y se administra por vía intravenosa en administración continua de por lo menos 30 min. La dosis aplicada fue de un vial cada 8 h y las modificaciones de ésta, adecuándose a la función renal, no se consideraban un criterio de exclusión.
No se podía administrar otro antibiótico de manera simultánea al estudio. En el caso de que los datos microbiológicos fuesen positivos y el germen no fuese sensible a piperacilina/tazobactám, se ajustó el tratamiento según antibiograma y el enfermo fue excluido.
Diseño del estudio
Se trata de un estudio multicéntrico, prospectivo, que sigue los criterios de la metodología observacional. El análisis se efectuó según intención de tratar, es decir, la duración del período de seguimiento de cada paciente se entenderá como el tiempo que medie hasta la aparición de uno de los sucesos clínicos que corroboran la eficacia del tratamiento o hasta el final del estudio. En el caso de aparición de reacciones adversas, la duración del período de seguimiento de cada paciente se entendió como el tiempo transcurrido hasta la aparición de algún efecto secundario o hasta el final del estudio. El análisis matemático aplicado al tiempo hasta la desaparición de la fiebre y el resto de síntomas y signos de infección, tiempo hasta la negativización de los cultivos, supervivencia, estancia hospitalaria, efectos adversos y cambios de antibioterapia fue: el método de Kaplan-Meier para el estudio de la aparición de los sucesos, la prueba de rangos logarítmicos para el estudio comparativo de los tiempos de la aparición de sucesos en los grupos, y el modelo de los riesgos proporcionales (modelo de Cox) para el ajuste de la comparación de grupos en los factores pronósticos del suceso estudiado.
Resultados
El período de recogida de datos se estableció entre marzo de 1998 y febrero de 1999. Entre los 15 centros hospitalarios fueron incluidos 160 pacientes, con una edad media de 57,3 años (rango, 14-98 años); la distribución por sexos fue de un 60,7% de varones y un 39,3% de mujeres, y la diabetes mellitus estaba presente en el 53,7% de los pacientes. La mayor parte de las infecciones fueron extrahospitalarias (81,9%). Los diagnósticos incluían (tabla 1): pie diabético en 63 casos, celulitis en 57, infección de herida en 24, fascitis necrosante en dos y otros 14 en gangrena de Fournier, erisipela, mordedura animal. La fiebre fue igual o mayor de 38 °C en un 61,3%, y se hallaron más de 10.000 leucocitos/µl en el 74,4% de pacientes. Se evaluó la infección como grave en el 43,8% de casos, quedando el resto como moderadas.
Se consiguió aislar el microorganismo causante de la infección en 95 casos (59,3%), de los que 61 eran monomicrobianos (tabla 2), y 34 mixtos, siendo en el primer caso los gérmenes más prevalentes S. aureus en 14 (14,7%), E. coli en 13 (13,7%), enterococo en siete (7,4%), Morganella spp. en cinco (5,3%) y Staphylococcus coagulasa negativo en cuatro (4,2%).
Todos los pacientes (n = 160) fueron incluidos en el protocolo, destacando que 89 (55,6%) no habían recibido antibioterapia previa a su inclusión en el mismo. El tiempo medio de desaparición de la fiebre (n = 70) fue de 1,8 días. La respuesta favorable se obtuvo en 142 pacientes (88,8%) y sólo en 18 (11,2%) del total (n = 160) se optó por el cambio de piperacilina/tazobactám, al evaluar la respuesta clínica como desfavorable (14 recaídas y cuatro fracasos). La cirugía fue asociada en el 54,4% de pacientes y sólo en dos de ellos se utilizó la aplicación de oxigenoterapia hiperbárica (tabla 3). Las reacciones adversas relacionadas con el empleo de piperacilina/tazobactám se presentaron en 8 enfermos (graves en 3 casos, moderadas en cuatro y leves en uno), apareciendo como efecto indeseable diarrea en 3 casos, y alteraciones dérmicas en 5 enfermos. Sólo un caso precisó la discontinuación permanente del fármaco y en el resto se procedió al tratamiento de la anomalía.
La eficacia microbiológica que se obtuvo al final del tratamiento fue del 63,8%, distribuida en un 31,9% de casos de erradicación (eliminación de los microorganismos originales) y un 31,9% de casos de presunta erradicación (con mejoría clínica pero sin que se puedan aislar los microorganismos).
La evaluación clínica final de todos los pacientes (n = 160) indicó que la respuesta fue favorable en 142 pacientes (88,8%) y desfavorable en 18 (11,2%), consiguiendo una estancia media de 8,2 días. No se produjo ningún fallecimiento.
Discusión
A pesar de la elevada frecuencia con que el cirujano se enfrenta diariamente a las infecciones de piel y partes blandas, las dificultades para establecer diagnósticos concretos y definidos viene marcada, fundamentalmente, por la diversidad de clasificaciones que tratan de identificar las distintas entidades nosológicas. En nuestro caso, las distintas revisiones del tema efectuadas en su momento, nos hicieron elegir la clasificación publicada por File y Tan, dos autores clásicos en esta materia. Sin embargo, desde nuestro punto de vista, la importancia de adoptar ésta o cualquier otra clasificación es puramente metodológica; en realidad, lo trascendente es poder responder de manera rápida a la pregunta "¿el proceso reviste gravedad en este instante o en un futuro inmediato?", evitando así el retraso diagnóstico y, por tanto, aplicando el tratamiento más adecuado que conlleve la curación del enfermo. Éste quizá sea el sesgo más común que pueden tener este tipo de estudios. En nuestro trabajo, esta circunstancia pudo contribuir a conseguir el excelente resultado obtenido, en que más del 80% de los pacientes quedaron eficazmente sanados.
Recientemente, y posterior al inicio de nuestro estudio, Lewis, de la Universidad McGill en Canadá, ha elaborado una clasificación1 que destaca por su simplicidad y que a buen seguro facilitará aún más la realización de trabajos multicéntricos con criterios básicos de estandarización. Se basa en la presencia de síntomas tóxicos, estructuras afectadas y los organismos causales:
Focal no necrosante (pioderma y síndrome de shock tóxico).
Difusa no necrosante (celulitis).
Focal necrosante (gangrena bacteriana progresiva y gangrena de Fournier).
Difusa necrosante (mionecrosis clostridial y fascitis necrosante no clostridial).
Aun así, nosotros no pudimos clasificar retrospectivamente las enfermedades.
Las infecciones de piel y partes blandas relacionadas con la diabetes ocupan un lugar preferente, y más concretamente el pie diabético, con 63 casos, lo que es un hecho habitual en nuestro medio y la causa del 20% de los ingresos hospitalarios, con un curso clínico prolongado y costoso12. Se ha podido observar en estudios experimentales13 con ratas diabéticas, que el retraso en los procesos de cicatrización de las heridas, tan habitual en estos enfermos, es el resultado del déficit en el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y de citocinas, ambos productos esenciales para dicho proceso de cicatrización.
La elevada frecuencia con que este grupo de pacientes presenta problemas en sus pies hace que no se valore en su justa medida este tema, y con demasiada frecuencia asistimos a dos hechos de gran trascendencia:
1. El retraso en la evaluación diagnóstica correcta, posiblemente por tratarse de infecciones polimicrobianas, lo que dificulta el tratamiento correcto.
2. El retraso en el inicio del tratamiento médico y quirúrgico, condicionando un incremento de osteomielitis.
Respecto a la segunda enfermedad más frecuente, la celulitis, se corresponde con la frecuencia observada en los trabajos realizados hasta la actualidad14-17. Uno de los hechos más significativos es el elevado porcentaje de casos en que se han aislado gérmenes (57,5%); a pesar de la dificultad para conseguir cultivos positivos en este tipo de infecciones, y muy especialmente en los casos de celulitis18, es probable que la excelente motivación de los cirujanos participantes tenga mucho que ver con esta circunstancia. Es destacable la mayor proporción de infecciones monomicrobianas (64,2%) frente a las mixtas (35,8%), correspondiendo el mayor número de aislamientos a S. aureus, hecho bastante usual en la mayor parte de este tipo de infecciones. La erradicación bacteriológica sin seleccionar un germen concreto se pudo determinar en un 31,9% de casos, dato que no podemos comparar con el 27% obtenido en el único estudio comparativo hasta la actualidad14, ya que éste sólo controló los aislamientos de S. aureus.
La antibioterapia desempeña un importante papel en el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas, ocupando un papel secundario frente a la cirugía precoz y agresiva únicamente en las infecciones necrosantes, donde ésta constituye la piedra angular del tratamiento. Mientras que en los casos de infecciones leves y moderadas se administran antibióticos orales (cloxacilina, cefuroxima o clindamicina), en el caso de infecciones graves se requiere el ingreso hospitalario, con medidas de soporte vital, y la administración de antibióticos parenterales, proponiéndose diversas combinaciones: penicilinas más aminoglucósido más anaerobicidas. Sin embargo, en estos últimos años se han desarrollado estudios que recomiendan el uso de monoterapia con piperacilina-tazobactám11, imipenem-cilastatina frente a meropenem19 y cefprozil20.
Nuestro estudio comunica resultados que alcanzan el 88,8% de evolución clínica favorable con el empleo en monoterapia de piperacilina-tazobactám, datos similares a los referidos por otros autores (tabla 4), con una escasa incidencia de efectos adversos, ya que sólo un caso de diarrea profusa obligó a la retirada de fármaco. Todo ello pone una vez más de manifiesto la efectividad de regímenes monoterápicos en este tipo de afección, al igual que ha quedado demostrado en infecciones en otras localizaciones de nuestro organismo. No debemos olvidar, además, el ahorro económico que supone este tipo de antibioterapia, como evidencian otros autores21.
Es posible que en el futuro se pueda recomendar la administración conjunta de antibióticos junto a vasodilatadores con el fin de incrementar sus concentraciones tisulares, como ha tratado de demostrar un estudio experimental, si bien esta hipótesis está aún pendiente de confirmación22.
Conviene insistir en que la piedra angular del tratamiento de las infecciones necrosantes es la cirugía precoz, agresiva, realizando desbridamientos amplios, necrosectomías y fasciotomías, ya sea con el bisturí convencional, con el ultrasónico o, como han propuesto algunos autores rusos, mediante criocirugía23 (consiguiendo una reducción de un 23,4% del tiempo de tratamiento). En cualquier caso, lo que sí resulta especialmente importante es que estas intervenciones deben ser realizadas o bien supervisadas por cirujanos experimentados, ya que una técnica adecuada condiciona la evolución favorable de la enfermedad. No es de extrañar, pues, que en nuestro estudio más del 50% de los pacientes precisaran de técnicas quirúrgicas mayores bajo anestesia general.
Aún sigue siendo controvertido el empleo de oxigenoterapia hiperbárica. En nuestro estudio, la existencia en una de las ciudades donde se ubica uno de los centros participantes probablemente promovió el empleo del oxígeno hiperbárico en los 2 pacientes diagnosticados de fascitis necrosante, por lo que no podemos sacar conclusiones, si bien ambos sobrevivieron.
Algunos autores24 lo consideran una pieza clave en el tratamiento de las infecciones necrosantes, según se desprende de los trabajos presentados al XXI Congreso de Medicina hiperbárica celebrado el año 1995, en Helsinki. Otros autores25 consideran insuficientes los datos existentes acerca de la eficacia de la oxigenoterapia hiperbárica, indicando la necesidad de proseguir nuevas investigaciones en este sentido. No obstante, creemos que, en las infecciones necrosantes, la aplicación coadyuvante de esta terapia puede contribuir a mejorar la evolución de las amplias heridas que acaban teniendo estos pacientes tras los desbridamientos masivos, y algunos autores26 indican que puede reducir el número de sesiones quirúrgicas que van a necesitar hasta llegar a las simples curas en las salas de hospitalización.
En conclusión, los resultados de este trabajo multicéntrico en esta enfermedad con piperacilina/tazobactám, en España, demuestran la eficacia terapéutica de este antibiótico utilizado en monoterapia.
Participantes: (GAVIQ / Grupo Andaluz-Valenciano de Infecciones Quirúrgicas)
L. Salmerón Fabres. Servicio de Cirugía Vascular. Hospital Universitario San Cecilio. Granada. J.M. Rodríguez Rodríguez. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Regional Carlos Haya. Málaga. S. Morales Conde, J. Cantillana Martínez, F. Sánches Ganfornina y J.M. Ortega Bevia. Cirugía General y Digestiva I. Hospital Virgen Macarena. Sevilla. A. Cano Matías, A. Pérez Sánchez, R. Pérez Huertas, F. Cuaresma Soriano y J. Galán Álvarez. Cirugía General y Digestiva II. Hospital Virgen Macarena. Sevilla. Y. López López. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital San Juan de Dios. Sevilla. S. Alegre Herrera, M. Quirós Valera, J.E. Núñez Pérez y J.J. Pichardo Carballo. Servicio de Medicina Interna. Hospital San Juan de Dios. Sevilla. J.L. Fernández Serrano y F. Mateo Vallejo. Servicio de Cirugía General y Digestiva Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz. J.D. Franco Osorio, M. González Ruiz, B. Ortegón Castellano. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital del SAS de Jerez. Sevilla. J.L. Ferrari Márquez. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. J.M. Varela Aguilar. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. F. Oliva Monpean. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Nuestra Señora de la Merced de Osuna. Sevilla. J.C. Bohorquez Sierra. Servicio de Cirugía Vascular. Hospital Puerta del Mar. Cádiz. A. García Poley. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Puerta del Mar. Cádiz. E. León. Servicio de Medicina Interna. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Nuestra Señora De Valme. Sevilla. F. Ibáñez Delgado. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Infanta Elena. Huelva. F. De la Portilla. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. E. Navarrete Decarcer. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital de Riotinto. Huelva. P. Poves Gil. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. G.A. Carranque, V. Scholz, J.M. Verdugo, J.A. Toval, A. Caffarena, J.F. Rivas Marín y J. Villalobos Talero. Servicio de Cirugía General y Digestiva. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
