El cáncer de mama (CM) es el cáncer más frecuente en la mujer, y la principal causa de muerte por esta motivo1. El cáncer de ovario (CO) es el cáncer ginecológico con mayor mortalidad2. El cáncer hereditario supone entre un 8-10% del total de los tumores diagnosticados. Aproximadamente el 5-10% de los CM y el 10-15% de los CO son hereditarios, y el 25% se han relacionado con mutaciones en línea germinal en BRCA1/21.
El objetivo de nuestro estudio es analizar la utilidad de paneles multigénicos (PM) en pacientes afectas de CM en tratamiento con quimioterapia neoadyuvante (QTN) con criterios clínicos para estudio genético de cáncer hereditario (tabla 1).
Criterios clínicos de selección de estudio genético
| Un solo caso. Independientemente de la familia: |
| Mujer afecta de CM y CO (meta/sincrónico) |
| CM≤40 años |
| CM bilateral (el primer tumor ≤40) o CM triple negativo ≤60 años |
| CO epitelial no mucinoso alto grado ó tumor de trompa o peritoneal primario |
| CM en varón |
| Dos o más casos. Familiar de primer grado (padres, hijos y hermanos) y segundo grado (abuelos, nietos, tíos, sobrinos): |
| CM bilateral cualquier edad+CM<50 años |
| CM y CO |
| 2 CM<50 años |
| Tres o más casos. Familiares directos con CM y/o CO: |
| ≥3CM±CO |
CM: cáncer de mama; CO: cáncer de ovario.
Llort Pursals y Ramón y Cajal3.
Realizamos en el Hospital Juan Ramón Jiménez, Huelva, un estudio prospectivo y observacional durante los años 2019-2020. De un total de 98 mujeres con CM localmente avanzado candidatas a tratamiento con QTN, se incluyeron 19 pacientes (19,4%) (tabla 2).
Características de los pacientes
| Individuo | Edad | Inmunohistoquímica | Criterios | Tipo de mutación | MRR | SORR |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 38 | Her 2 | >1 caso | BRCA1 | Sí | Sí |
| 2 | 42 | Triple negativo | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 3 | 41 | Triple negativo | Caso único | BRCA no informativo | No | No |
| 4 | 48 | Triple negativo | >1 caso | BRCA1 | Sí | Sí |
| 5 | 53 | Luminal B1 | >1 caso | BRCA1 | Sí | Sí |
| 6 | 46 | Luminal B1 | >1 caso | BRCA1 | Sí | No |
| 7 | 50 | Triple negativo | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 8 | 48 | Luminal B2 | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 9 | 28 | Triple negativo | Caso único | MUTHY | No | No |
| 10 | 45 | Luminal B2 | Caso único | CHEK2 | No | No |
| 11 | 42 | Triple negativo | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 12 | 45 | Luminal B2 | Caso único | BRCA no informativo | No | No |
| 13 | 51 | Luminal A | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 14 | 37 | Luminal B1 | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 15 | 50 | Triple negativo | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 16 | 32 | Triple negativo | Caso único | BRCA no informativo | No | No |
| 17 | 40 | Luminal A | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
| 18 | 48 | Triple negativo | Caso único | BRCA no informativo | No | No |
| 19 | 50 | Luminal A | >1 caso | BRCA no informativo | No | No |
MRR: mastectomía reductora de riesgo; SORR: salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo.
Se realizó mediante estudio de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) paneles multigénicos por extracción de ADN a través de sangre periférica. Las variantes patogénicas (VP) o variantes probablemente patogénicas (VPP) encontradas fueron confirmadas mediante amplificación de sondas tras ligación múltiple o Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). Se analizaron los genes BRCA1, BRCA2, CDH1, PTEN, STK11, TP53, ATM, BRIP1, CHEK2, PALB2, MSH6, RAD51C, RAD51D, MSH2, MLH1, MUTYH y PMS2. Las participantes firmaron el consentimiento informado, se han seguido los protocolos de los centros de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes, y se ha respetado la privacidad de los sujetos. El análisis de los datos se llevó a cabo mediante el programa estadístico SPSS® versión 22.
La mediana de edad fue de 45 años (RIQ: 40-50). En el 31,6% de los casos se identificó una VP: 4 en BRCA1 (21,05%), una en MUTYH (5,26%) y una en CHEK2 (5,26%). Trece pacientes presentaron BRCA no informativo (negativo). Todas las pacientes con VP en BRCA1 optaron por cirugía de su cáncer de mama y mastectomía reductora de riesgo (MRR) de la mama contralateral, y un 75% además salpingooforectomía reductora de riesgo (SORR) en un mismo acto quirúrgico. No se realizó en las pacientes con VP en los genes CHEK2 y MUTYH cirugías reductoras de riesgo (CRR) por no estar indicado tras revisar los antecedentes familiares.
El desarrollo de la NGS ha mejorado la capacidad de estudiar numerosos genes al mismo tiempo disminuyendo los costes. El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (SCMyOH) está vinculado a VP/VPP en genes de penetrancia alta (BRCA1/2, TP53, PALB2, PTEN) y moderada (CHEK2, CDH1, entre otros)4,5.
En nuestro caso, se obtuvo el resultado previo a la intervención quirúrgica, por lo que el estudio genético fue de utilidad en aquellas portadoras de VP en genes de alto riesgo para SCMyOH. Se planificó la intervención del tumor y la CRR de la mama contralateral y SORR en aquellas que lo desearon. Todas las intervenciones se realizaron en pacientes portadoras de BRCA1, ya que no se encontraron VP en otros genes de alto riesgo (BRCA2, PALB2, TP53, entre otros). Se debe a la baja prevalencia de estos en la población, que se sitúa en torno al 6% de las familias con síndrome de cáncer hereditario5. En los casos de resultado negativo (no informativo), no estaba indicada la MRR. El beneficio de CRR en genes de riesgo moderado (ATM, CHEK2, etc.) es controvertido y se consensuará en base a historia familiar y preferencias de la paciente tras explicar detalladamente los riesgos y beneficios. No está demostrado que en estos casos se aumente la supervivencia global de las pacientes intervenidas. En las pacientes portadoras de VP en el gen CHEK2, se podría ofrecer en aquellos casos con alta carga familiar o valorar en portadoras de una variante de deleción (del1100C) a pesar de baja carga familiar. La del1100C parece contribuir a incrementar el riesgo de CM respecto a otras VP en este gen. En un estudio de casos y controles se describió una OR: 2,55 (IC 95%: 2,10-3,10; p<0,001)6. Por otro lado, MUTYH es un gen asociado a la poliposis adenomatosa familiar atenuada cuando se detectan VP en homocigosis, caracterizada por un alto riesgo de cáncer colorrectal (CCR)7. El incremento de riesgo de CM y CCR en su forma heterocigótica no se ha podido demostrar tras varios estudios. En estos casos se recomendará seguimiento mediante colonoscopia en función de antecedentes familiares de CCR de primer/segundo grado8.
Los genes BRCA1/2 con VP/VPP suponen el 20-25% aproximadamente del total de SCMyOH9, lo cual coincide con nuestros hallazgos. Es por ello, que en los lugares donde sea difícil acceder a un estudio genético mediante NGS donde se prevé que el tiempo de estudio va a ser prolongado, se podría solicitar inicialmente el estudio únicamente de los genes BRCA1/2, mediante MLPA y en caso de obtener un estudio no informativo valorar ampliar el resto de genes en función de los antecedentes familiares. De esta forma se acortaría el tiempo del resultado, disminuyen los costes y mejora el rendimiento del estudio.
Para concluir, el uso de PM mediante NGS es una herramienta útil en el diagnóstico de SCMyOH, dado que encontramos una alta prevalencia de VP que justifica la necesidad de estudiar a estas pacientes, beneficiándose de la intervención del tumor y CRR en un mismo acto quirúrgico.
