Introducción
La agresión provoca una fase aguda multifactorial de estimulación neuroendocrina, neuropeptídica y de mediadores lipídicos. Si el individuo supera espontáneamente esta fase, el proceso progresa hacia su normal regulación y no precisa soporte externo, pero si la fase de agresión se perpetúa, ésta debe ser modificada, para evitar que el paciente evolucione hacia una situación de fallo o disfunción multiorgánicos.
Por ello, el conocimiento del metabolismo (y el soporte) del paciente bajo agresión requiere una especial consideración dada su especificidad, y la existencia de diferencias fisiopatológicas con el mejor conocido del paciente no crítico, o en situación de ayuno.
A lo largo de esta revisión vamos a hacer especial hincapié en las áreas de conocimiento que se centran tanto en el patrón hormonometabólico de la agresión y en sus mediadores, como en las necesidades energeticoproteicas (soporte nutrometabólico), para finalizar con una somera puesta al día sobre los avances y expectativas terapéuticas (nutricionales, farmacológicas y hormonales) en este campo. Finalmente, no olvidaremos que el futuro del soporte nutrometabólico de nuestros pacientes se basa tanto en los nutrientes específicos de la enfermedad, del sistema o del órgano, como en los fármacos con efecto metabólico.
Metabolismo y fases de la respuesta a la agresión
El estrés metabólico puede tener diferentes etiologías: trauma, sepsis, cirugía, etc., pero la reacción orgánica es casi constante y se acompaña de un número de respuestas metabólicas comunes.
Clásicamente se ha dividido la situación de estrés en tres fases consecutivas y bien diferenciadas: ebb, flow y anabólica, si bien actualmente consideramos que el proceso de la agresión es dinámico, no obligadamente consecutivo, y que no siempre finaliza con la recuperación del paciente, por lo que dividimos la respuesta hipermetabólica en cuatro fases: la fase I o aguda, que se inicia con la agresión, tiene expresión máxima hacia el segundo-tercer día, y que si la evolución es favorable, conduce hacia la fase II o de recuperación. Si la agresión persiste o el manejo del paciente es inadecuado, aparece la fase III o de reactivación, y finalmente, si ésta se mantiene, pasamos a la fase IV o de fallo orgánico multisistémico, que con frecuencia evoluciona desfavorablemente3.
La situación de agresión se caracteriza por una respuesta hipermetabólica en la que destaca una acelerada y deficiente utilización de sustratos (esta situación se verá agravada si el paciente evoluciona hacia el fracaso orgánico), lo que consecuentemente provoca una serie de efectos: el aumento en el gasto energético, que se manifiesta por incrementos en el consumo de oxígeno, producción de carbónico y acidosis metabólica. La fuente carbonada de la producción energética es diferente de la del metabolismo aerobio normal, y ello se caracteriza por una disminución en la oxidación del piruvato y por un aumento en la utilización de otros sustratos energéticos (grasas de dos carbonos y los aminoácidos [AA] de cadena ramificada), que evitan la glucólisis (tabla 1).
Otro efecto es una redistribución de la masa magra corporal. La masa muscular esquelética se moviliza rápidamente y libera AA: algunos de éstos se oxidan en el músculo esquelético para producir energía, otros son captados para la síntesis proteica o transportados al hígado para neoglucogénesis y, finalmente, otros son utilizados en las áreas lesionadas para la síntesis proteica. Todo ello explica que la masa muscular esquelética desaparezca rápidamente y se redistribuya por las áreas viscerales y de lesión (órgano extra). El catabolismo excede a la síntesis, y se presenta un balance nitrogenado neto negativo.
Respecto a la inmunidad, los estudios actuales coinciden en que las perturbaciones inmunológicas en este paciente son extremadamente complejas y pueden afectar a todos los componentes de la respuesta inmune4. El estrés fisiológico y la isquemia provocan un incremento en la liberación de hormonas y péptidos neuroendocrinos, capaces de afectar al normal funcionamiento del equilibrio neuroendocrinoinmunológico y producir inmunosupresión. La isquemia tisular conduce a la producción incrementada de una serie de proteínas procedentes de las células hipoperfundidas que son capaces de alterar la función de los linfocitos T. Igualmente, tras la agresión se produce la liberación de factores inmunosupresores séricos responsables de la inhibición linfocitaria5.
Cálculo del aporte energético
Aunque los pacientes en situación de estrés presentan una respuesta hipermetabólica, sin embargo, el incremento del gasto energético (GE) no presenta una correlación directa con la gravedad de la agresión, por lo que se piensa que el incremento teórico en los requerimientos energéticos puede ser contrabalanceado por una reducción del consumo de energía. Diferentes factores, entre los que destacarían el reposo, la sedación-relajación y la frecuente situación de ayuno-semiayuno que presentan los pacientes críticos, estarían implicados en ello. El resultado sería una demanda energética real menor que la que se considera clásicamente (GEB [Harris-Benedict]) multiplicado por un factor de agresión estimado entre 1,6-1,8, o lo que es lo mismo un incremento del GEB, en un 10% en el postoperatorio simple, entre el 10-30% en el traumatológico, un 30-50% en la sepsis, y hasta un 100-120% en el paciente gran quemado6 ). Nosotros7opinamos que el cálculo teórico de los requerimientos diarios sobrestima las necesidades reales y puede añadir un factor de estrés secundario ligado a la hipernutrición y a la sobrecarga de sustratos. Basándonos en determinaciones de calorimetría indirecta (GE medido [GEm]), observamos que en situaciones de sepsis grave (definida con un índice de consumo de oxígeno [IVO2] superior a 160 ml/mn.m2), el GEm supera solamente entre un 30-40% al GEB (Harris-Benedict), lo que nos hace pensar que, habitualmente, el aporte calórico total en estos pacientes es igual al producto (en kcal) de la ecuación de Harris-Benedict por 1,3-1,48. En la tabla 2 presentamos nuestra propuesta, según unas relaciones definidas, del aporte nitrogenado o proteico, así como de las calorías no proteicas, basándonos en el grado de agresión.
Utilización de sustratos en la agresión
La mayor parte de la investigación realizada actualmente sobre el soporte nutricional está dirigida tanto hacia el conocimiento de las alteraciones metabólicas, como hacia el impacto clínico que supone la manipulación artificial sobre los diversos órganos y sistemas, pero si bien es cierto que mediante la nutrición artificial podemos administrar nutrientes, también lo es que no podemos modular la utilización de aquéllos9quedando en la actualidad un gran número deáreas ignotas que deben ser investigadas en todas sus facetas (distintas situaciones de estrés y con diferentes grados de agresión).
En un sentido teleológico, la respuesta a la agresión debe ser valorada como la movilización de las proteínas corporales, de los depósitos grasos y de los de hidratos de carbono, para asegurar unos valores circulantes de sustratos en ausencia de ingesta. En esa situación la persistencia de neoglucogénesis, a pesar de la hiperglucemia, refleja la urgente necesidad orgánica de glucosa. La movilización de los lípidos pretendería cubrir las necesidades energéticas cardíacas y musculares, en un intento de ahorro de glucosa para los tejidos que la requieren específicamente: el SNC y el tejido celular inmune. El significado del catabolismo muscular producido durante el estrés metabólico se explicaría mediante la teoría de que los AA liberados (especialmente AA de cadena ramificada o AAR), servirían como donadores de grupos amino para la síntesis de glutamina.
Consideramos que el soporte nutricional debe ser instaurado precozmente, ya que resulta menos eficaz a medida que aumenta la gravedad de la respuesta al estrés, y su constitución estará gobernada tanto por la respuesta conseguida como por la condición clínica del paciente. Una aproximación simple consistiría en un primer escalón en un adecuado aporte de hidratos de carbono (glucosa o no glucosa), lípidos, aminoácidos y otros nutrientes esenciales (vitaminas, micronutrientes y elementos traza)10, pero no debemos olvidar las nuevas posibilidades de aporte: nucleótidos, péptidos, arginina, glutamina, ácido oleico (w-9) y aceites de pescado (w-3), con los nuevos conceptos sobre los requerimientos nutricionales "órgano o sistema-específicos".
La vía de administración de los nutrientes influye también en la eficacia del soporte. La nutrición enteral y los sustratos aportados (glutamina, fibra, SCFA)11 incrementan la masa intestinal e influyen favorablemente en la inmunocompetencia del intestino, potenciando los mecanismos defensivos (inmunoglobulinas) y evitando su fracaso (translocación). Este punto conocido como gut hypothesis12, presenta cada día mas relevancia en el contexto de las peritonitis y cuadros sépticos secundarios a traslocación bacteriana y endotoxemia, por atrofia y aumento de la permeabilidad intestinal. Todo ello sin olvidar la etiología de la neumonía nosocomial por bacterias intestinales que pasan al árbol traqueobronquial13.
Efectos específicos de las proteínas y de la energía
Aminoácidos o proteínas
Podemos considerar que el patrón estándar del aminograma plasmático, en la sepsis, se caracterizaría por un aumento significativo de los AA aromáticos (fenilalanina y tirosina) y de los sulfurados (metionina, taurina y cisteína), un aumento leve de la alanina, aspártico, glutámico y prolina, valores normales o bajos de los AA ramificados (AAR: valina, leucina, isoleucina), y valores normales de glicina, serina, treonina, lisina, histidina y triptófano. Empleando el aminograma como indicador de gravedad (fallecimientos y supervivencia), se ha indicado que en el primer caso se observa elevación de los AA aromáticos y sulfurados, mientras que en el segundo caso se aprecian mayores valores de AA ramificados, de alanina y de arginina.
Si nos centramos en la calidad de AA a infundir en el paciente crítico, debemos recordar que todavía está por determinar cuál debe ser el aporte cualitativo y cuantitativo de AA en la situación de estrés. Nuestros resultados han demostrado menor mortalidad14 si se emplean formulaciones de AA enriquecidas con AAR en los pacientes sépticos. Esta mejoría parece estar basada tanto en la posibilidad de que los AAR (eminentemente la leucina) se conviertan en generadores de glutamina, como de que ésta genere, a su vez, arginina y de que ambas sean fuentes energéticas efectivas. No hay que olvidar que la glutamina es un nutriente esencial en las situaciones de agresión15 y que presenta dificultades en cuanto a su aporte parenteral.
Otra forma de aporte parenteral de glutamina, y que actualmente presenta buenas expectativas, se basa en la utilización de *-cetoglutarato (precursor de la glutamina vía el glutamato) tanto en forma aislada como en combinación con la ornitina.
Finalmente, en el campo de los AA parenterales se está incorporando recientemente la utilización de dipéptidos de glutamina16 (Ala-Gln o Gly-Gln) como sustratos incorporados al soporte nutricional. Los dipéptidos se pueden convertir en una fuente efectiva de AA que mejora la retención nitrogenada, ya que son metabolizados en todos los órganos, con altas velocidades de síntesis proteica. La glutamina es uno de los sustratos preferentes que se requieren en la situación crítica tanto en cuanto a energía para el intestino delgado como en cuanto a nutriente específico para el sistema inmune intestinal.
También relacionado con la calidad del aporte proteico, se debe tener en cuenta la importancia clínica de los AA dispensables (relacionados con la economía de nitrógeno), pues algunos de ellos (cisteína, tirosina y taurina, etc.) pueden ser considerados AA condicionalmente indispensables debido a que son especialmente requeridos en situaciones patológicas específicas.
Por último, en nutrición enteral17 se está trabajando con fuentes proteicas reguladoras de los procesos inflamatorios, habiendo apreciado la acción favorable sobre la respuesta inmune de dos sustratos: el ARN y la arginina18. Este último, AA condicionalmente indispensable (requerido durante el crecimiento y la agresión), ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre el timo y sobre la respuesta de los linfocitos periféricos19.
Respecto a las purinas y pirimidinas, aunque no han sido consideradas hasta el momento como nutrientes esenciales, sabemos que son precursoras del ADN y del ARN. Su restricción dietética, o al menos la restricción del uracilo, parece ser que condiciona la supresión de las respuestas celulares in munes.
Lípidos
El metabolismo lipídico en el paciente hipermetabólico se caracteriza tanto por el aumento en la oxidación de los ácidos grasos de todas las cadenas (*), como por la presencia de un acidograma específico con valores plasmáticos bajos de ácido linoleico y araquidónico, y altos valores de ácido oleico. Este perfil de ácidos grasos es similar al que se presenta en la situación de déficit de ácidos grasos esenciales20.
Los lípidos representan la alternativa lógica a los hidratos de carbono en los pacientes con altos requerimientos energéticos y/o con capacidad disminuida para oxidar la glucosa exógena, y también proporcionan sustratos para la fosforilización oxidativa, mejoran la utilización de los AA administrados, y previenen del déficit de ácidos grasos esenciales21.
En el paciente en situación de estrés, la movilización de la grasa endógena continúa a pesar de la disponibilidad de glucosa exógena. Frente a la controversia glucosa-lípidos, pensamos que en el paciente crítico existen muchas y muy diferentes situaciones: hipercatabolismo, disfunción pulmonar, alteración de la función inmune, disfunción hepática, déficit de ácidos grasos esenciales, entre otras. En lo que respecta al estrés, parece ser que la eficacia del aporte de emulsiones lipídicas depende más de la situación metabólica específica que de la enfermedad que presenta el paciente.
Los sustratos de muchos mediadores inflamatorios (también llamados mediadores lipídicos) son los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de la serie *-6 (ácido linoleico y su metabolito el ácido araquidónico), y los PUFA de la serie *-3 (linoleico y eicosapentanoico). Estudios in vitro e in vivo han sugerido que los ácidos grasos *-3, presentes en los aceites vegetales (soja, etc.), y en mayores concentraciones en el aceite de pescado, pueden tener propiedades antiinflamatorias22.
Las citocinas influyen en el metabolismo lipídico del paciente agredido: unas (FNT) aumentan la síntesis hepática de triglicéridos (TG), mientras que, posiblemente, inhiben la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) en el tejido adiposo; por contra, las monocinas (IL-1ß e IL-2) inhiben la acción de la LPL condicionando alteraciones en la captación lipídica en el tejido no adiposo. Además, la IL-2 parece activar la lipólisis. Por todo ello, la incrementada lipogénesis hepática y secreción de TG no está igualada por el aumento de su aclaramiento del plasma, lo que conduce a una elevación plasmática de las partículas ricas en TG23. Se ha sugerido que estas partículas ricas en TG pueden tener efectos beneficiosos en la sepsis atrapando e inactivando endotoxinas24.
Las concentraciones plasmáticas de colesterol, particularmente en las HDL, están reducidas de forma importante. En realidad, las HDL poseen propiedades antiinflamatorias y son "consumidas" en algunos procesos inmunes. Se reconoce que las HDL disminuyen la degranulación de los leucocitos (neutrófilos) y que inhiben la actividad citolítica de los complejos C5b-9 del complemento25.
Un tema actualmente de moda es el que relaciona la inmunidad y la producción de eicosanoides en función de la calidad de la emulsión lipídica aportada. Diversas líneas de investigación sugieren que los TG de cadena larga (especialmente el ácido linoleico), aportados en exceso sobre los requerimientos, o durante largo tiempo, disminuyen las funciones inmunológicas y aumentan la susceptibilidad del paciente a las complicaciones sépticas26.
Otro concepto reciente, el de los TG estructurados, no sólo es interesante desde el punto de vista nutricional27. Las nuevas técnicas enzimáticas permiten hidrolizar específicamente a un TG natural, en una posición dada, e introducir un nuevo ácido graso, un cetoácido, un AA o un fármaco, para aportarla tanto por vía enteral como parenteral. Así mismo, se ha sugerido que en las futuras emulsiones lipídicas parenterales podría modificarse la relación fosfolípidos/TG, a partir de incrementar la concentración de estos últimos. Nuestra experiencia con Intralipid al 30% (muy baja ratio fosfolípidos/TG) ha sido sumamente favorable en pacientes agredidos y máxime en el subgrupo séptico28.
Otra opción sería la de incorporar aceites de pescado al soporte nutricional, que al tener elevadas concentraciones de ácidos grasos *-3 mejorarían las respuestas inmunoproliferativas, y el ácido *-linoleico.
Finalmente, en el campo de la investigación de los sustratos lipídicos se está trabajando en la utilización deácidos grasos de cadena corta (SCFA) y de cuerpos cetónicos, considerados nutrientes enteroespecíficos, habiéndose objetivado que tienen efectos sistémicos beneficiosos al evitar la atrofia de la mucosa intestinal que se presenta durante la nutrición parenteral convencional29.
Hidratos de carbono
La hiperglucemia forma parte de la respuesta al estrés debido a una alteración en el metabolismo hidrocarbonado en los pacientes críticos. El término "resistencia a la insulina" se utiliza para describir el metabolismo de la glucosa en el contexto de la agresión, e indica una situación en la cual la insulina no interacciona normalmente con la glucosa (producción endógena y captación tisular) produciéndose una hiperglucemia, que a su vez condiciona mayores elevaciones en los valores de insulina.
Actualmente consideramos que el término "resistencia a la insulina" puede ser inapropiado para describir la situación metabólica que caracteriza al paciente agredido, ya que ello implicaría una "inefectividad" de la insulina, y sin embargo, la resistencia a la insulina estaría más relacionada con un bloqueo celular del metabolismo de la glucosa que con un déficit real en la acción de la insulina sobre el transporte, todo ello secundario, tanto a disfunción del receptor (retrorregulación, tirosincinasa), como a una alterada actividad de la piruvato deshidrogenasa.
Recientes estudios indican que la magnitud de la resistencia a la acción antilipolítica de la insulina es habitualmente menor que la de la resistencia sobre el metabolismo de la glucosa en prácticamente todas las situaciones de estrés, exceptuando la agresión séptica (en este caso la resistencia a la acción de la insulina sobre la lipólisis puede ser de mayor magnitud).
De lo anteriormente expuesto se infiere que en las situaciones de agresión con resistencia a la insulina debemos ser cautos con el aporte de glucosa pensando en los efectos deletéreos: incremento del gasto energético y de la producción de carbónico, producción de hiperosmolaridad, inhibición de la función leucocitaria, y condicionamiento de esteatosis hepática. El paciente estresado puede requerir un importante aporte energético en un contexto metabólico en el que existen claras alteraciones en la utilización de la glucosa, y si bien este sustrato es el más fisiológico y con el que se tiene más experiencia clínica, no debemos olvidar que el aporte no está exento de complicaciones metabólicas, por lo que se ha intentado utilizar como sustratos energéticos otras fuentes hidrocarbonadas alternativas (hidratos de carbono no glucosa), destacando entre ellas los tetrahexadioles o polioles (sorbitol y xilitol), el triol (glicerol) y la fructosa30.
Tratamiento hormonal y farmacológico
En el enfermo crítico, utilizando únicamente el soporte nutricional (correcto y adecuado), sólo podemos conseguir aumentar discretamente la síntesis proteica, pero no influir de manera significativa sobre el catabolismo. La manipulación del alterado ambiente hormonal31 ha demostrado su utilidad al reducir las respuestas catabólicas en estos pacientes32. En este campo se han utilizado las hormonas: insulina, hormona de crecimiento, IGF-1 e IGF-2; los esteroides anabólicos, como el decanoato de nandroleno, solo o asociado al naftridrofurilo; el bloqueo farmacológico de las hormonas catabólicas, la analgesia, la fentolamina, la timoxamina, la somatostatina, la somatomedina, el pentobarbital y, más recientemente los sueros anti-TNF y anti-IL1, así como las interleucinas tipo 1 * y ß recombinantes, el clembuterol, fármaco anabólico agonista ß-2 y la asociación de arginina-glucosa-insulina33.
Éste es un campo prácticamente experimental del que es dificultoso extrapolar conclusiones. En lo que respecta a la manipulación hormonal, los trabajos publicados en humanos parecen indicar que el aporte de GHr, asociado o no a NPT hipocalórica-hiponitrogenada, es beneficioso en el contexto del catabolismo proteico postagresión. Asimismo, el aporte de formulaciones parenterales de AA, con alto contenido en AAR o suplementadas con *-cetoglutarato, pueden ser fuentes efectivas de glutamina.
La terapia farmacológica queda, hoy por hoy, como una alternativa por estudiar. El futuro parece estar en la biotecnología molecular y celular (ADN recombinante e ingeniería proteica) destacando los recientes avances en el campo de la modulación de las citocinas.
Conclusión
La utilización última de los nutrientes, parenterales o enterales, administrados en la situación de estrés, depende del contexto neuroendocrino, de la acción de los mediadores y del mantenimiento de variables fisiológicas críticas como son: gasto cardíaco, flujo sanguíneo regional e intercambio gaseoso (pulmonar y periférico).
La modulación de las respuestas neurohumorales y de los mediadores por medio del ayuno o de la realimentación, aunque existen, no han sido claramente definidas.
El aporte de un sustrato considerado adecuado, al paciente agredido, no garantiza necesariamente una eficaz utilización metabólica, aunque si seguimos unas premisas lógicas (tabla 3) podremos evitar efectos deletéreos y aproximarnos a un soporte metabólico adecuado.
Parece posible que con un mejor conocimiento de las interacciones entre el hipotálamo, hormonas convencionales, mediadores celulares (interleucinas, TNF, factor estimulante de colonias, interferón gamma, etc.), moléculas de adhesión y óxido nítrico en la fisiopatología de la enfermedad, pueda ser factible desarrollar alternativas terapéuticas basadas tanto en un adecuado soporte nutricional (patrón de AA, cantidad de nitrógeno, cantidad y calidad de calorías no proteicas: lipídicas e hidrocarbonadas, idónea relación hidratos de carbono/lípidos, nutrientes específicos del enterocito y de los sistemas inmunes, y otros sustratos), como en hormonas (GH, IGF-1, insulina, esteroides anabólicos), sueros anticitocinas y anti-TNF), y fármacos que actúen como moduladores del metabolismo de los sustratos nutrientes durante la compleja fase metabólica de la enfermedad crítica34.
Correspondencia: Dr. A. García de Lorenzo. Nuria, 80-A, 3.º-4.ª. 28034 Madrid.
