Introduction. The utilization of radiotherapy as an adjuvant therapy in rectal cancer is currently the subject of controversy. The objective of this study is to analyze the results obtained with preoperative radiotherapy in patients with resectable rectal neoplasm, comparing them with a group of patients treated surgically for rectal neoplasm without receiving preoperative adjuvant treatment.
Patients and methods. The results of a prospective series of 63 patients with rectal cancer who underwent preoperative radiotherapy were compared with those of a retrospective series of 61 patients diagnosed as having the same disease and subjected to surgical treatment without previous radiotherapy.
Results. There were no significant differences between the two groups with respect to the rate of postoperative complications. The rate of local recurrence was lower in the group that received preoperative radiotherapy (3.17% versus 14.75%; p = 0.016).
Conclusions. The use of preoperative radiotherapy as adjuvant therapy in patients with rectal cancer is not associated with increased postoperative morbidity. Our results suggest that this measure is associated with a lower incidence of local recurrence.
Introducción
El cáncer de recto es uno de los tumores más comunes en el mundo occidental. En los últimos años, el tratamiento del cáncer de recto ha experimentado un continuo avance, tanto en la vía de abordaje como en aspectos técnicos, dispositivos quirúrgicos de sutura y tratamientos complementarios. Sin embargo, la supervivencia no se ha visto modificada de forma significativa en la última década. Incluso en aquellos casos en que la resección se considera curativa, la supervivencia a los 5 años es tan sólo del 50%1. Aunque la diseminación a distancia es la causa más frecuente de mortalidad, muchos pacientes fallecen debido a recidiva locorregional de la enfermedad. La recidiva pélvica ocurre en casi un 50% de pacientes, y a menudo ésta aparece en ausencia de metástasis a distancia2,3.
En un intento de reducir las tasas de recurrencia local y mejorar la supervivencia tras la cirugía en pacientes afectados de cáncer rectal, se han utilizado diferentes tratamientos complementarios: radioterapia pre y postoperatoria como únicos tratamientos o en combinación con quimioterapia4,5.
La idea de evaluar la radioterapia preoperatoria en el tratamiento de los cánceres rectales a priori resecables se basa en diferentes supuestos. En primer lugar, el cáncer de recto presenta una evolución diferente al cáncer de colon. En el cáncer de colon, tras la exéresis con intención curativa las recidivas son principalmente metastásicas, por orden de frecuencia en hígado y pulmón, siendo las recidivas locales poco habituales. Sin embargo, el cáncer rectal recidiva con igual frecuencia en pelvis, hígado y pulmón, siendo además estas recidivas de aparición más precoz que en el cáncer de colon6. Así mismo, la radioterapia preoperatoria disminuye el tamaño tumoral, lo que aumenta las posibilidades de resecabilidad7,8. Y, por último, existen numerosos trabajos publicados hasta el momento que sugieren un mejor control local del cáncer colorrectal en los pacientes que son sometidos a radioterapia preoperatoria que en aquellos en los que sólo se realiza resección con fines curativos9,10.
Uno de los temas de controversia en la utilización de la radioterapia preoperatoria en el tratamiento del cáncer rectal es el aumento en la tasa de complicaciones postoperatorias. Existen trabajos publicados en los que la tasa de complicaciones postoperatorias es significativamente mayor con la utilización de radioterapia preoperatoria11; sin embargo, existen otros en los que usando las mismas dosis de irradiación no se aprecian estas diferencias12. La razón de estas diferencias parece estar relacionada con las diferentes técnicas de irradiación utilizadas.
Aunque la radioterapia preoperatoria ha demostrado su eficacia en el control local de la enfermedad maligna de recto, mejorando los resultados obtenidos en el pasado con la terapia complementaria, su utilización de forma rutinaria no está aún aceptada13, principalmente porque no ha demostrado un aumento de la supervivencia y porque, como ya hemos comentado, existen algunos estudios en los que se asocia a una mayor morbimortalidad postoperatoria14. Por tanto, es necesaria la realización de estudios controlados que permitan responder a una serie de preguntas sobre la utilización de la radioterapia como tratamiento complementario del cáncer rectal: si aumenta la morbimortalidad postoperatoria, cuáles son sus efectos secundarios a largo plazo y su influencia sobre las recidivas locales y la supervivencia a largo plazo
El objetivo de este estudio es analizar los resultados obtenidos a corto y medio plazo con la utilización de la radioterapia preoperatoria en pacientes afectados de neoplasia de recto resecable, en una serie prospectiva, y compararlos con un grupo retrospectivo de pacientes intervenidos de neoplasia de recto sin tratamiento complementario preoperatorio.
Pacientes y métodos
Pacientes
Se analizan prospectivamente los resultados de 63 pacientes intervenidos desde julio de 1993 hasta noviembre de 1996 de cáncer de recto resecable y sometidos a radioterapia preoperatoria como tratamiento complementario (Q + RT) y se comparan con una serie retrospectiva de 61 pacientes, intervenidos de neoplasia de recto en el período inmediatamente anterior (desde enero de 1990 hasta julio de 1993) por el mismo grupo quirúrgico y sin haber realizado radioterapia preoperatoria (Q).
En ambos grupos se analizan la mortalidad postoperatoria, complicaciones, número de recidivas locales y supervivencia.
Los criterios de inclusión en el estudio prospectivo fueron pacientes afectados de neoplasia de recto localizada entre 0 y 15-18 cm del margen anal, con confirmación biópsica y ausencia de diseminación a distancia. El tumor debía estar clasificado como T2, T3, T4, Nx y M0 según la clasificación de la International Union Against Cancer Committe, 1968 TNM Clasification.
En la evaluación preoperatoria, a todos los pacientes se les realizó enema opaco, fibrocolonoscopia con biopsia y tomografía axial computarizada para confirmación del diagnóstico de neoplasia rectal y estudio de extensión que descartase la existencia de enfermedad metastásica.
Pautas de radiación preoperatoria
Los pacientes del grupo de radioterapia preoperatoria recibieron una dosis de radiación total de 34,5 Gy, administradas en 15 dosis diarias de 2,3 Gy, durante un período de 19 días. El campo de irradiación incluyó el canal anal, el tumor primario, las cadenas linfáticas del mesorrecto y presacra, el territorio ganglionar de los vasos ilíacos internos, las cadenas linfáticas lumbares hasta el borde superior del promontorio y los ganglios linfáticos del orificio obturador. Se utilizó la técnica de irradiación de tres campos previamente descrita15 con el paciente en posición de decúbito prono.
A todos los pacientes se les realizó tratamiento con quimioterapia postoperatoria, exceptuando aquellos en los que el estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica correspondió a un estadio A de Dukes.
Técnica quirúrgica
En el grupo de radioterapia preoperatoria la intervención quirúrgica se llevó a cabo entre 15 y 20 días tras la finalización de la radioterapia, no siendo el intervalo de tiempo en ningún caso superior a 30 días. En los pacientes del grupo retrospectivo en los que sólo se realizó cirugía, la intervención se llevó a cabo dentro de los primeros 15 días tras la confirmación diagnóstica.
En ambos grupos, la intervención quirúrgica se realizó siguiendo los mismos principios oncológicos de resecabilidad: resección en bloque del recto, incluyendo la disección ampliada de las cadenas linfáticas lateropelvianas y la ligadura de los vasos mesentéricos inferiores en su origen en la aorta. La decisión sobre el tipo de intervención quirúrgica a realizar (resección anterior baja, amputación abdominoperineal de Miles, resección anterior alta o intervención de Hartmann) fue tomada por el cirujano durante el acto quirúrgico, dependiendo de la localización del tumor, las características clínicas del paciente (como la edad y procesos patológicos asociados) o el tamaño tumoral. La intervención fue considerada con fines curativos cuando no había evidencia macroscópica de tumor residual, no existía enfermedad metastásica y en el estudio anatomopatológico los márgenes de resección estaban libres de enfermedad.
Estadificación
La estadificación tumoral se realizó de acuerdo con la clasificación de Dukes modificada por Astler y Coller16.
Seguimiento
El seguimiento de los pacientes se realizó en las consultas externas del servicio de cirugía general y digestiva. Se citaba a los pacientes cada mes durante los primeros 3 meses, cada 3 meses durante los primeros 2 años y posteriormente una vez al año. Los evaluación del paciente incluía exploración física, control analítico hematológico y bioquímico y determinación de las concentraciones de antígeno carcinoembrionario (CEA). Anualmente se realizaba al paciente una ecografía abdominal, un enema opaco y una fibrocolonoscopia. La sospecha de recidiva por la exploración clínica o por la elevación de las concentraciones de CEA se confirmó mediante la realización de una tomografía axial computarizada y, si era posible, se realizaba la biopsia de la lesión para confirmación histológica de la recidiva.
Método estadístico
En el análisis estadístico se utilizaron el test de la t de Student y el test de la * 2 para el cálculo de diferencias entre medias y proporciones, respectivamente. En el análisis de la probabilidad de supervivencia se ha utilizado el método de Kaplan-Meier y en la comparación de las curvas de supervivencia el método de rangos logarítmicos.
Resultados
No se hallaron diferencias en cuanto a las características clínicas de ambos grupos, como edad (62,7 ± 11 frente a 68,04 ± 10 años, en el grupo Q y RT + Q, respectivamente), sexo (28/33 frente a 30/33 mujeres/varones, en el grupo Q y RT + Q, respectivamente), síntomas, duración de los síntomas y procesos asociados.
No se encontraron diferencias respecto a la localización del tumor entre ambos grupos. En los pacientes del grupo Q, la distancia media entre el tumor y el margen anal fue de 7,64 cm, mientras que en el grupo de RT + Q, la distancia media fue de 7,78 cm (p = 0,47).
En el grupo de radioterapia preoperatoria, el intervalo de tiempo medio entre la finalización de la radioterapia y la cirugía fue de 23 días.
Los tipos de intervención quirúrgica realizada en cada grupo se detallan en la tabla 1.
El estudio histológico se realizó sistemáticamente por el mismo grupo de patólogos. En todos los casos, los márgenes de resección estaban libres de tumor, la distancia media entre el tumor y el margen de resección distal fue de 3,33 cm en el grupo de Q y de 2,83 cm en el grupo de RT + Q, sin diferencias significativas entre ambos grupos. La distribución en la clasificación del estadio de Dukes fue similar en ambos grupos y no hubo diferencias significativas en el número de ganglios obtenidos (tabla 2).
Morbimortalidad
No hubo mortalidad operatoria en ninguno de los grupos. En el grupo de RT + Q, 9 pacientes presentaron efectos secundarios relacionados con la radioterapia, 5 enfermos diarrea autolimitada, uno mucositis leve, en un caso se produjeron rectorragias escasas, otro paciente presentó un cuadro de diverticulitis no complicada coincidiendo con el final de la irradiación y, por último, un paciente presentó un herpes anal. En ninguno de los casos la aparición de efectos secundarios hizo necesaria la suspensión del tratamiento complementario.
La tasa de complicaciones postoperatorias en el grupo de RT + Q fue del 20,6% (13 pacientes), mientras que en el grupo de Q fue del 31,1% (19 pacientes). No existieron diferencias significativas entre ambos grupos. No se observó mayor número de complicaciones infecciosas en el grupo de radioterapia preoperatoria y, asimismo, la dehiscencia de sutura tuvo una incidencia similar en ambos grupos terapéuticos (tabla 3).
Recidiva local
Tras un seguimiento medio de 12 meses en el grupo de RT + Q y de 36 meses en el grupo de Q, las tasas de recidiva local fueron significativamente menores en el grupo de RT + Q que en el grupo de Q. En el grupo de RT + Q, el 3,17% (2 de los 63 pacientes) presentaron recidiva local de la enfermedad, comparado con el 14,75% (9 de los 61 pacientes) de recidivas locales en el grupo de Q (p = 0,016).
La curva de supervivencia libre de recidiva local (SLR) se calculó según el método de Kaplan-Meier. La probabilidad de SLR a los 36 meses fue del 89,9% en el grupo de RT + Q y del 84,1% en el grupo de Q (fig. 1).
Discusión
El tratamiento del cáncer colorrectal es predominantemente quirúrgico; sin embargo, la ausencia de una mejoría de los resultados a largo plazo en los últimos 30 años, a pesar de una disminución significativa de la morbilidad y mortalidad postoperatorias inmediatas, hace necesario el empleo de otros medios que, aplicados antes o después del tratamiento quirúrgico, intenten reducir el índice de recidivas y con ello mejorar la supervivencia. La utilización de la radioterapia como tratamiento complementario para el control locorregional del adenocarcinoma rectal continúa en discusión, así como si los beneficios son significativos o no y el precio que hay que pagar por ello.
La tasa de complicaciones en el presente estudio ha sido similar en ambos grupos terapéuticos. Existen series publicadas en las que se observan un aumento de la tasa de infecciones perineales postoperatorias y una prolongación en el tiempo de cicatrización del periné, en pacientes tratados con radioterapia preoperatoria17,18. Asimismo, también se ha descrito un aumento en el número de complicaciones tromboembólicas14, lo que desaconseja su utilización en pacientes afectados de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca o riesgo elevado de enfermedad tromboembólica. La incidencia de complicaciones tromboembólicas, infecciosas o relacionadas directamente con el área irradiada disminuye de forma significativa cuando la técnica de irradiación se realiza con tres o cuatro campos respecto a cuando se emplean dos campos de irradiación11. Utilizando la técnica de tres o cuatro campos se reduce el riesgo de irradiar órganos adyacentes que no contienen células tumorales y la mayor dosis de irradiación se alcanza en la zona tumoral18,8. También se ha relacionado la aparición de complicaciones con las dosis por fracción de radiación. Dosis mayores de 1,8-2 Gy por fracción implican un menor período de tratamiento y se relacionan con una menor tasa de complicaciones8,19,22.
En cuanto a la aparición de efectos secundarios a largo plazo relacionados con la radiación, en el estudio publicado en Upsala20 se analizaron las alteraciones digestivas (dolor abdominal recurrente, diarrea, incontinencia fecal, proctitis, estenosis de la anastomosis, etc.), urinarias (cistitis) y cutáneas (dolor, parestesias, fibrosis perianal, úlceras cutáneas, etc.) en pacientes sometidos a radioterapia complementaria preoperatoria (dosis total de 25,5 Gy fraccionada en 5,1 Gy/día durante 5-7 días) y postoperatoria (dosis total de 60 Gy admistradas en un intervalo de 6-8 semanas), comparándolos con pacientes en los que sólo se había realizado cirugía curativa. En este estudio no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de radioterapia preoperatoria y cirugía, pero las diferencias fueron significativas respecto al grupo de radioterapia postoperatoria. En el presente estudio no se han recogido hasta el momento efectos secundarios tardíos de la radioterapia, aunque debemos tener en cuenta el corto período de seguimiento de los pacientes.
No hemos observado diferencias en la distribución de los pacientes según el estadio de Dukes. Sin embargo, existen estudios en los que el número de pacientes en estadios precoces es significativamente mayor en el grupo de radioterapia preoperatoria, debido a lo que se denomina el down staging por efecto de la radioterapia. Este efecto también se ha observado en estudios en los que se han realizado largos períodos de tratamiento o con un intervalo prolongado entre el final de la radioterapia y la cirugía21,22. En el grupo de Upsala12 se observó un menor tamaño tumoral y del número de ganglios positivos en el grupo con radioterapia preoperatoria, con diferencias significativas.
Una crítica común al uso de radioterapia preoperatoria es la dudosa indicación en los pacientes con cáncer rectal en estadio A de Dukes. Sin embargo, un 7% de los tumores rectales Dukes A desarrollan recidiva local23. En nuestro estudio, la reducción de las tasas de recidiva local ha sido proporcional entre todos los estadios de Dukes. No obstante, el uso de la ultrasonografía endoscópica permitirá detectar con mayor precisión los tumores en estadio A24 y, por tanto, permitirá excluir a estos pacientes de la radioterapia preoperatoria.
Mediante radioterapia preoperatoria se ha obtenido una disminución significativa de las tasas de recidiva local en pacientes afectados de cáncer rectal resecable. En el estudio aleatorizado de la European Organization for Research and Treatment for Cancer (EORTC) se analizan los resultados de 437 pacientes (175 del grupo cirugía y 166 del grupo cirugía + radioterapia preoperatoria), demostrando una disminución significativa de la probabilidad de recidiva local en el grupo de radioterapia preoperatoria (59 frente a 69%; p = 0,08)9. El grupo de Estocolmo compara los resultados de 679 pacientes afectados de cáncer rectal resecable, con una media de seguimiento de 53 meses, en el que la incidencia de recidiva local fue significativamente menor en el grupo de radioterapia preoperatoria (p < 0,01)11. En el estudio Swedish Rectal Cancer Trial, en el que se compararon 1.168 pacientes, tras 5 años de seguimiento medio se obtuvo una tasa de recidiva local del 11% en el grupo de radioterapia seguida de cirugía y del 27% en el grupo de cirugía (p < 0,001)10.
En los estudios controlados publicados no se han hallado diferencias significativas en las tasas de supervivencia global entre pacientes que han recibido radioterapia previa a la cirugía y aquellos en los que sólo se ha realizado cirugía9,11,20. Tan sólo los resultados finales del estudio Swedish Rectal Cancer Trial, publicados recientemente, demuestran una mejoría en la supervivencia global del grupo de radioterapia preoperatoria del 21%10.
Conclusiones
La radioterapia preoperatoria en el tratamiento del cáncer rectal causa escasos efectos secundarios, muy bien tolerados por el paciente. No se relaciona con mayores tasas de morbimortalidad postoperatorias ni con efectos secundarios a largo plazo.
Nuestros resultados preliminares, a pesar de un seguimiento corto, sugieren que la incidencia de recidivas locales es menor en los pacientes sometidos a radioterapia preoperatoria complementaria que en aquellos en los que se realiza sólo tratamiento quirúrgico, siendo este beneficio estadísticamente significativo.
